CN113372399A - 一种氟[18f]脱氧葡糖注射液的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟[18F]脱氧葡糖注射液的合成方法，本发明通过阴离子交换柱捕获加速器传来的18F‑离子；使用K222/K2CO3溶液洗脱并收集18F‑离子，并加热蒸干溶剂；向18F‑离子中加入含有前体三氟甘露糖的溶液，进行亲核取代反应，得到中间体；将中间体转移吸附到固相萃取柱上，加入碱溶液，经碱水解得到氟[18F]脱氧葡糖；将氟[18F]脱氧葡糖从固相萃取柱洗脱下来，加入缓冲溶液后，经过滤得到氟[18F]脱氧葡糖注射液。本发明使用固相碱水解的生产工艺，可有效克服酸水解工艺会产生副产物CLDG、反应时间长及液相碱水解工艺会产生副产物FDM的缺点，且能够避免产生三甲基硅醇杂质。省时高效，合成产率高，且可有效保障FDG的用药安全。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种氟[18F]脱氧葡糖注射液的合成方法。
背景技术
氟[18F]脱氧葡糖注射液(简称18F-FDG注射液或FDG)是用于正电子发射断层显像(PET)诊断的放射性药物，也是目前最重要的正电子发射断层显像药物。
FDG用于正电子发射断层显像(PET)，利用病灶的异常糖代谢的特点进行定位诊断与评估。它可于肿瘤PET显像，评估疑似或确诊病例肿瘤的恶性程度；也可用于冠状动脉疾病和左心室功能不全PET显像，与其他心肌灌注显像联用，用于评估左室功能不全病例左心室的心肌活性与心肌收缩功能的可恢复性；以及用于确定与不正常葡萄糖代谢相关的癫痫病人的癫痫病灶，具有重要的临床诊断意义。
现有的FDG合成方法中，目前多采用固相碱水解的合成工艺，且固相萃取柱均采用Waters公司生产的C18柱，但目前研究发现这种方法生产的FDG注射液，不论是市售样品还是医院制剂均存在一未知杂质，目前中国食品药品检定研究院也尚未对该杂质进行定性和规定限度。
因此很有必要开发一种改良的的FDG的自动化合成方法，保障FDG生产的安全性，更合理和安全的指导FDG临床用药。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种FDG的合成方法，即能满足FDG的高效、稳定的自动化生产，又能去除未知杂质，保障FDG的用药安全性，更合理和安全的指导FDG临床用药。
本发明的第一个目的是提供一种氟[18F]脱氧葡糖注射液的合成方法，包括如下步骤：
S1、通过阴离子交换柱捕获加速器传来的18F-离子；
S2、使用K222/K2CO3溶液洗脱并收集18F-离子，并加热蒸干溶剂；
S3、向S2步骤的18F-离子中加入含有前体三氟甘露糖的溶液，进行亲核取代反应，得到中间体；
S4、将S3步骤产生的中间体转移吸附到固相萃取柱上，加入碱溶液，经碱水解得到氟[18F]脱氧葡糖；
S5、将氟[18F]脱氧葡糖从固相萃取柱洗脱下来，加入缓冲溶液后，经过滤得到氟[18F]脱氧葡糖注射液。
进一步地，所述的固相萃取柱为HLB柱。
进一步地，所述的亲核取代反应的时间为1-5min。
进一步地，所述的亲核取代反应的温度为75-100℃。
进一步地，所述的含有前体三氟甘露糖的溶液是将三氟甘露糖溶解在有机溶剂中获得。
进一步地，所述的有机溶剂为乙腈、异戊醇、2-甲基-2-丁醇中的一种。
进一步地，所述的碱水解的时间为1-15min。
进一步地，所述的碱水解的温度为20～30℃。
进一步地，所述的碱水解用的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液的一种。
进一步地，所述的碱性溶液的浓度为0.5-3.0M。
进一步地，所述的缓冲溶液为醋酸缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液的一种或几种的混合溶液。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明使用固相碱水解的生产工艺，可有效克服酸水解工艺会产生副产物CLDG、反应时间长及液相碱水解工艺会产生副产物FDM的缺点，且能够避免产生三甲基硅醇杂质。省时高效，合成产率高，且可有效保障FDG的用药安全。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
附图说明
图1是FDG生产工艺流程图；
图2是使用C18柱时FDG的气相图谱；
图3是使用HLB柱时FDG的气相图谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优势和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
自动化合成FDG的方法，包括如下步骤：
(1)通过阴离子交换柱捕获加速器传来的18F-离子约1000mci；
(2)使用0.6mL K222/K2CO3溶液将18F-离子洗脱至反应瓶；
(3)将反应瓶加热蒸干溶剂；
(4)加入30mg前体三氟甘露糖溶于2mL乙腈的溶液，在85℃进行亲核取代反应，反应5min。
(5)上述产生的中间体转移吸附到固相萃取柱HLB柱上，加入1.3ml 2M氢氧化钠溶液，室温下经碱水解10min，得到氟[18F]脱氧葡糖。
(6)用约10ml灭菌注射用水将氟[18F]脱氧葡糖从固相萃取柱洗脱下来，加入柠檬酸缓冲溶液后，经过滤得到氟[18F]脱氧葡糖注射液，即FDG。
对比例1：
(1)通过阴离子交换柱捕获加速器传来的18F-离子约1000mci；
(2)使用0.6mL K222/K2CO3溶液将18F-离子洗脱至反应瓶；
(3)将反应瓶加热蒸干溶剂；
(4)加入30mg前体三氟甘露糖溶于2mL乙腈的溶液，在85℃进行亲核取代反应，反应5min。
(5)上述产生的中间体转移吸附到C18柱上，加入1.3ml 2M氢氧化钠溶液，室温下经碱水解10min，得到氟[18F]脱氧葡糖。
(6)用约10ml灭菌注射用水将氟[18F]脱氧葡糖从C18柱洗脱下来，加入柠檬酸缓冲溶液后，经过滤得到氟[18F]脱氧葡糖注射液。
将对比例1和实施例1得到的注射液进行气相测试，结果如图2和图3所示，对比例1中采用C18柱进行碱水解时，产生杂质三甲基硅醇，而本发明采用HLB柱时，不会产生三甲基硅醇杂质。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氟[18F]脱氧葡糖注射液的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、通过阴离子交换柱捕获加速器传来的18F-离子；
S2、使用K222/K2CO3溶液洗脱并收集18F-离子，并加热蒸干溶剂；
S3、向S2步骤的18F-离子中加入含有前体三氟甘露糖的溶液，进行亲核取代反应，得到中间体；
S4、将S3步骤产生的中间体转移吸附到固相萃取柱上，加入碱溶液，经碱水解得到氟[18F]脱氧葡糖；
S5、将氟[18F]脱氧葡糖从固相萃取柱洗脱下来，加入缓冲溶液后，经过滤得到氟[18F]脱氧葡糖注射液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固相萃取柱为HLB柱。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲核取代反应的时间为1-5min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲核取代反应的温度为75-100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的含有前体三氟甘露糖的溶液是将三氟甘露糖溶解在有机溶剂中获得。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈、异戊醇、2-甲基-2-丁醇中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱水解的时间为1-15min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱水解的温度为20～30℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱水解用的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液的一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缓冲溶液为醋酸缓冲溶液、柠檬酸缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液的一种或几种的混合溶液。
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Non-Patent Citations (1)
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