CN108409595A - 18f-(2s,4r)-4-氟-l-谷氨酰胺的自动化生产设备及生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种18F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷氨酰胺的自动化生产设备，包括氟化反应液体组、阴离子交换柱，氟化反应瓶、固相萃取柱、废液瓶、O18水回收瓶、脱保护反应瓶，加载三氟乙酸溶液的西林瓶；加载脱保护反应用水的西林瓶、纯化单元和产品瓶。本发明还提出一种18F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷氨酰胺的生产方法。本发明的18F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷氨酰胺的自动化制备方法及其装置，使得自动化制备18F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷氨酰胺在临床使用设备上得以实现，有利于提高制备的效率和稳定性，同时可以保护操作人员避免辐射损伤，为临床大量应用新型代谢显像剂18F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷氨酰胺奠定基础。

Description

18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备及生产方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种靶向药物的生产设备和生产方法。
背景技术
目前临床应用最广泛的放射性药物是2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)，主要用于肿瘤的诊断、分型和疗效评鉴。在临床应用中发现，一些肿瘤的18F-FDG PET显像呈阴性结果，这表明这些肿瘤的代谢和能量来源可能是葡萄糖以外的其他物质。近期研究表明，18F-FDG显像阴性的肿瘤代谢底物可能是谷氨酰胺。谷氨酰胺是人体血液中浓度最高的氨基酸(最高约为1mM)，能够在线粒体内参与三羧酸循环而产生能量，或合成细胞构成物质，用于肿瘤细胞的增殖和存活。在肿瘤细胞中可能同时存在葡萄糖和谷氨酰胺两种代谢途径，使得肿瘤细胞可以选择能量来源，因此以肿瘤谷氨酰胺代谢为靶的PET显像正电子药物可能能够检测18F-FDG显像阴性的肿瘤，弥补18F-FDG的不足，从而提高对肿瘤的检测准确度。在反映谷氨酰胺代谢的放射性药物中，初步评价研究表明18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺[18F-(2S,4R)-2,5-二氨基-4-氟-5-氧代戊酸，18F-(2S,4R)-4-FGln]具有良好的生物活性，可能弥补18F-FDG在肿瘤诊断上的不足，具有重大的应用价值。
近期研究[Qu Wenchao,Zha Zhihao,Ploessl Karl,Lieberman Brian P.,ZhuLin,Wise David R.,B.Thompson Craig,Kung Hank F.；Synthesis of Optically Pure4-Fluoro-Glutamines as Potential Metabolic Imaging Agents for Tumors；Journalof the American Chemical Society,2011,133(4),1122-1133]中报道了18F-(2S,4R)-4-FGln制备的化学反应方法，该方法需要精确控制标记反应和脱保护反应的碱性和温度，且均通过手动操作完成。然而在临床应用时，投入的初始F-18放射性活度可达到数居里，为保护操作人员免受辐射损伤，制备过程需要通过放射性药物自动化合成装置实施完成，同时利于药物制备过程的标准化，保障放射性药物制剂的安全性和有效性。因此18F-(2S,4R)-4-FGln的自动化制备装置是实现临床应用的必要条件。现有靶向药物的合成方法尚未能实现全面的自动化，还需要手动加入三氟乙酸脱保护，合成过程中产生挥发有机酸会造成装置的腐蚀。
发明内容
针对本领域存在的不足之处，本发明的目的是提出一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备。
本发明的第二个目的是提出一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的生产方法。
实现本发明上述目的的技术方案为：
一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，包括氟化反应液体组、阴离子交换柱，氟化反应瓶、固相萃取柱、废液瓶、O18水回收瓶、脱保护反应瓶，加载三氟乙酸溶液的西林瓶；加载脱保护反应用水的西林瓶、纯化单元和产品瓶；
所述氟化反应液体组包括加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶，加载乙腈(此乙腈用于蒸发除水)的西林瓶，加载洗脱液的西林瓶，加载前体化合物溶液的西林瓶；加载氟化反应用水的西林瓶；加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶连接所述阴离子交换柱，加载乙腈、洗脱液、前体化合物、氟化反应用水的各西林瓶的出液支路汇合至氟化反应液体总管，所述氟化反应液体总管顺次连接氟化反应瓶、固相萃取柱、废液瓶；
所述阴离子交换柱通过六通阀连接所述O18水回收瓶和所述氟化反应瓶；
所述氟化反应瓶连接所述固相萃取柱，固相萃取柱连接脱保护反应瓶，
加载三氟乙酸溶液的西林瓶和加载脱保护反应用水的西林瓶的出液管路均连接所述脱保护反应瓶，
脱保护反应瓶出液管路顺次连接纯化单元和产品瓶。
本发明的一种优选技术方案为，所述氟化反应液体组包括一个加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶，二个加载乙腈的西林瓶、一个加载洗脱液的西林瓶，一个加载前体化合物溶液的西林瓶；一个加载氟化反应用水的西林瓶。
其中，所述氟化反应液体组的各瓶的出液支路上均设置有电磁阀，加载三氟乙酸溶液的西林瓶和加载脱保护反应用水的西林瓶的出液管路上均设置有电磁阀；
其中，所述氟化反应瓶连接有惰性气体管路，在惰性气体管路上设置电磁阀，
其中，所述氟化反应液体组的各瓶均连接有用于推出液体的惰性气体支路，各惰性气体支路上设置有电磁阀，所述惰性气体支路均连接有惰性气体管路。
其中，加载三氟乙酸溶液的西林瓶7和加载脱保护反应用水的西林瓶均连接有用于推出液体的惰性气体支路，各惰性气体支路上设置有电磁阀，所述惰性气体支路均连接有惰性气体管路。
更优选地，加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶通过所述六通阀连接所述阴离子交换柱，所述阴离子交换柱为QMA柱。
进一步地，所述废液瓶内盛装用于吸收挥发性酸蒸汽的氢氧化钠溶液，所述废液瓶顶部通过管路连接有气囊。
进一步优选地，所述纯化单元由串联的去离子等级分析树脂柱和C18基质固相萃取柱、无菌滤膜组成。
一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的生产方法，采用所述的自动化生产设备，包括步骤：
1)含有H18F的靶水溶液通过阴离子交换柱，18F-被捕获在阴离子交换柱上，
2)18-冠-6/KHCO3溶液通过阴离子交换柱将18F离子淋洗带入氟化反应瓶，然后顺序加入乙腈(共沸除水)、后加入前体化合物进行氟化反应，反应结束将水加入到氟化反应瓶中，得到中间体的反应混合物溶液
3)反应混合物溶液通过固相萃取柱，并用水冲洗固相萃取柱，用洗脱液从固相萃取柱上洗脱，将洗脱得到的中间体溶液转移至脱保护反应瓶，所述洗脱液为乙腈或乙醇；
4)中间体溶液在惰性气体吹扫和加热条件下蒸干，向残余物中加入三氟乙酸，在加热和密封条件下反应，反应后将三氟乙酸蒸干，向脱保护反应瓶中加入水，制得粗产品溶液；
5)粗产品溶液通过纯化单元纯化，制得18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺溶液。
优选地，所述18-冠-6/KHCO3溶液配比为：100～200mg 18-冠-6：25～30mg KHCO3：3～5mL水：20mL甲醇。
其中，步骤2)所述前体化合物的结构如下：
氟化反应的各液体比例为：5mg前体化合物：0.5～1.0mL乙腈：5～20mL水，1～2mg18-冠-6/KHCO3溶液。
本发明的有益效果在于：
采用本发明推出的装置，成功实现18F-(2S,4R)-4-FGln自动化合成生产。具体地，
1.本发明从多种淋洗溶剂中优选出甲醇，极大提高了自动标记的淋洗效率；
2.原有生产设备仅可自动化生产18F-FDG，18F-FMISO，18F-FLT，而本发明在设备原有装置基础之上，更改管线连接路径，增加尾气收集装置，重新编程出自动化合成程序，
3.全面简化自动化及尾气处理装置，同时解决尾气对装置的腐蚀问题，适用于18F-(2S,4R)-4-FGln的制备，提供了高效，稳定，安全的18F-(2S,4R)-4-FGln的自动化制备方法。
本发明提出的自动化制备方法，
第一，采用耐强酸强碱的拨片式电磁阀控制液体流动，有效提高设备使用寿命；
第二，增加废液尾气处理单元，采用氢氧化钠溶液中和挥发性酸性蒸汽，以及残余蒸汽用气囊收集，有效减少挥发性酸性蒸汽溢出，防止对设备造成腐蚀；
第三，更改原有设备管线连接，以减少合成过程使用管线和西林瓶。
本发明的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化制备方法及其装置，使得自动化制备18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺在临床使用设备上得以实现，有利于提高制备的效率和稳定性，同时可以保护操作人员避免辐射损伤，为临床大量应用新型代谢显像剂18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺奠定基础。
附图说明
图1为本发明18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺制备装置的结构示意图；
图2为本发明18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺制备装置的操作界面图；
图3为本发明制备的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺产品溶液的高效液相色谱放射性成分结果；
图4为含有稳定核素的对照化合物19F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺溶液高效液相色谱分析结果。
图5为实施例1样品的气相色谱结果
图6为实施例2样品的气相色谱结果。
附图中的主要部件名称如下：
1.加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶；2.第一西林瓶；3.第二西林瓶；4.加载前体化合物溶液的西林瓶；5.加载30mL水的西林瓶；6.第三西林瓶；7.加载1mL三氟乙酸溶液的西林瓶；8.加载5mL水的西林瓶；9.O18水回收瓶；10.产品收集瓶；11.氟化反应瓶；12.脱保护反应瓶；13.电磁阀；14.三通电磁阀；15.Sep Pak QMA柱；16.Oasis HLB柱；17.AG11A8填充柱；18.Sep Pak C18柱；19.无菌滤膜；20.二位六通电磁阀；21.控温器；22.单向阀；23.废液瓶；24.气囊；25.气流计。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。
含H18F的水溶液由SUMITOMO HM20医用回旋加速器制备，放射性活度37GBq；18-冠-6，KHCO3，甲醇，乙腈，乙醇，三氟乙酸，苯甲醚(其用于配制含有0.5％苯甲醚的三氟乙酸溶液)，五水合硫酸铜等化学试剂分别购于Sigma-Aldrich公司和北京化工厂，纯度均为试剂级；阴离子交换Sep Pak QMA柱、固相萃取Sep Pak C18柱、Oasis HLB柱、AG11A8树脂购于BIO-RAD公司；无菌滤膜购于Merck Millipore公司。
前体化合物由北京师范大学化学院提供，纯度大于95％。化学结构式为：
电磁阀控制设备：派特(北京)科技的氟多功能合成模块，型号PET-MF-2V-IT-I。控制界面见图2。
对照化合物由北京师范大学化学院提供，制备方法参考中国发明专利CN102595888A(公开号)和美国专利US8747809B2(授权号)，配制成浓度为0.1mg/mL的水溶液用于HPLC分析。
实施例1
参见图1，一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，包括氟化反应液体组、阴离子交换柱，氟化反应瓶11、固相萃取柱、废液瓶23、O18水回收瓶9、固相萃取柱、脱保护反应瓶12，加载三氟乙酸溶液的西林瓶7；加载脱保护反应用水的西林瓶8、脱保护反应瓶12，纯化单元；无菌滤膜19和产品瓶10；
所述氟化反应液体组包括一个加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶1，加载乙腈的第一西林瓶2、第二西林瓶3和加载2mL乙腈的第三西林瓶6，一个加载前体化合物溶液的西林瓶4；一个加载30mL氟化反应用水的西林瓶。加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶1连接于二位六通阀和阴离子交换柱，阴离子交换柱连接氟化反应瓶11；其他瓶的出液支路汇合至氟化反应液体总管，所述氟化反应液体总管顺次连接阴离子交换柱，氟化反应瓶11、固相萃取柱、废液瓶23；所述阴离子交换柱通过六通阀连接所述O18水回收瓶9和所述氟化反应瓶11；所述氟化反应瓶11连接所述固相萃取柱，固相萃取柱连接脱保护反应瓶。加载三氟乙酸溶液的西林瓶7和加载脱保护反应用水的西林瓶8的出液管路均连接所述脱保护反应瓶12，脱保护反应瓶12出液管路顺次连接纯化单元和产品瓶10。
所述氟化反应液体组的各瓶的出液支路上均设置有电磁阀13，加载三氟乙酸溶液的西林瓶7和加载脱保护反应用水的西林瓶8的出液管路上均设置有电磁阀13，所述电磁阀为拨片式电磁阀。
所述氟化反应瓶11连接有惰性气体管路(氮气管路)，在惰性气体管路上设置电磁阀，所述电磁阀为拨片式电磁阀。
所述氟化反应液体组的各瓶均连接有用于推出液体的惰性气体支路，各惰性气体支路上设置有电磁阀，所述惰性气体支路均连接有惰性气体管路，所述电磁阀为拨片式电磁阀。
加载三氟乙酸溶液的西林瓶7和加载脱保护反应用水的西林瓶均连接有用于推出液体的惰性气体支路，各惰性气体支路上设置有电磁阀，所述惰性气体支路均连接有惰性气体管路
所述废液瓶23内盛装用于吸收挥发性酸蒸汽的氢氧化钠溶液，所述废液瓶顶部通过管路连接有气囊24。
纯化单元由串联的AG11A8填充柱17和Sep Pak C18柱18、无菌滤膜19组成。
以上部件构成储液单元，管路阀门单元、氟化反应单元、脱保护反应单元、废液废气回收处理单元、离子交换单元、固相萃取单元、纯化制剂单元。储液单元用于储存18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺制备所需要的试剂，包括7个容积为10mL的压盖西林瓶，以及1个容积为30mL的压盖西林瓶(氟化反应用的加载30mL水的西林瓶5)。管路阀门单元由拨片式电磁阀和管路组成，用于控制装置内流体的流动，包含27个电磁阀；氟化反应单元为反应瓶11和脱保护反应单元为反应瓶18，分别用于18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的氟化反应和脱保护反应；废液尾气回收处理单元为废液瓶23和气囊24，用于收集制备过程中产生的废液和废气，中和酸性试剂；阴离子交换柱为购于Waters公司的阴离子交换Sep Pak QMA柱15；固相萃取单元为购于Waters公司的Oasis HLB柱16；纯化单元依次为购于BIO-RAD公司的AG11A8填充柱17、购于Waters公司的固相萃取Sep Pak C18柱18，购于Merck Millipore公司的无菌滤膜19，购于派特(北京)生物有限公司的产品瓶10。气流计25用于计量氮气流量，单向阀22控制氮气只能单向(图中箭头所示)吹出。
使用所述装备制备18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的准备工作如下：将二位六通电磁阀20置于初始位置，使医用回旋加速器导出的H18F水溶液通过二位六通电磁阀进入阴离子交换柱Sep Pak QMA柱15，在固相萃取柱为Oasis HLB柱16，在纯化单元处依次加载AG11A8填充柱17，Sep Pak C18柱18，在废液瓶23内加载适量氢氧化钠溶液。在西林瓶中分别加载1.2mL相转移催化剂18-冠-6/KHCO3溶液，第一、第二西林瓶中分别加载1mL无水乙腈；加载1mL含5mg前体化合物的乙腈溶液；加载30mL水；第三西林瓶6中加载2mL乙腈；加载1mL三氟乙酸溶液；5mL水。
制备18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的过程如下：
1)在SUMITOMO HM20医用回旋加速器传靶氮气的推动下，含有H18F的靶水溶液依次经过二位六通电磁阀20的V2和V3，SepPak QMA柱15，18F-被捕获在Sep Pak QMA柱上，废液经过二位六通电磁阀20的V6和V1，进入O18水回收瓶9；
2)旋转二位六通电磁阀20，接通V3和V4，V5和V6，打开电磁阀，在惰性气体的正压作用下，加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶1中的18-冠-6/KHCO3溶液进入Sep Pak QMA柱15，将18F-洗脱进入氟化反应瓶11，然后关闭控制出液的电磁阀，打开氮气管路上的电磁阀，惰性气体吹扫下加热反应瓶至100℃，将洗脱液蒸干，然后关闭氮气管路上的电磁阀；
3)打开控制出液的电磁阀，将加载乙腈的第一西林瓶2中的1mL无水乙腈加入到含有蒸发残余物的氟化反应瓶11中，关闭出液的电磁阀，打开氮气管路上的电磁阀在惰性气体吹扫下100℃再次蒸干，然后关闭氮气管路上的电磁阀；
4)通过打开相应电磁阀将加载乙腈的第二西林瓶3中的1mL无水乙腈加入到氟化反应瓶11中，控制电磁阀用惰性气体吹扫下90℃第三次蒸干，然后关闭电磁阀，打开风热/风冷控制的控温器21，冷却反应瓶；
5)控制电磁阀将加载前体化合物溶液的西林瓶4中的含有前体化合物的乙腈溶液加入到氟化反应瓶11中，氮气管路上的电磁阀，通气混合后关闭电磁阀，然后密闭氟化反应瓶11，在88℃加热反应15分钟，冷却反应瓶；
6)控制电磁阀加水18s后关闭电磁阀，使加载30mL水的西林瓶5中的部分水加入到反应管11中，通气混匀后，关闭氮气管路上的电磁阀。通气混匀后把废气排入废液瓶23。
7)打开相关电磁阀出液，并打开Oasis HLB柱前的三通电磁阀14的常闭端，在惰性气体的推动下将氟化反应瓶11中的用水稀释后的氟化反应溶液通过Oasis HLB柱16和柱后的三通电磁阀常开端进入废液瓶23中，完成后依次关闭三通电磁阀和相关电磁阀；
8)控制电磁阀将加载30ml水的西林瓶5中的部分水加入到反应管11中，关闭进入废液瓶的电磁阀；
9)控制三通电磁阀和相应电磁阀，将氟化反应瓶11中的水通过Oasis HLB柱16进入废液瓶23中，完成后依次关闭三通电磁阀和电磁阀，
10)重复步骤8)，9)，将加载30ml水的西林瓶5中的剩余水再次冲洗Oasis HLB柱16；
11)控制电磁阀将加载2mL乙腈的第三西林瓶6中的无水乙腈加入到氟化反应瓶11中，完成后，关闭进入废液瓶的电磁阀；
12)控制电磁阀、三通电磁阀，将氟化反应瓶11中的无水乙腈通过Oasis HLB柱进行洗脱，含有中间体的洗脱液通过三通电磁阀进入脱保护反应瓶12中，完成后关闭各相应电磁阀；
13)控制电磁阀，将加载1mL三氟乙酸溶液的西林瓶7中的三氟乙酸溶液加入到脱保护反应瓶12中，完成后关闭相应电磁阀；
14)打开三通电磁阀和相关电磁阀，通气混匀溶液，完成后关闭各阀，密闭脱保护反应瓶12，加热至70℃，中间体脱保护反应7分钟；
15)控制电磁阀在惰性气体吹扫和加热70℃的情况下蒸发除酸，蒸干后停止加热，关闭相应电磁阀；
16)打开电磁阀，将加载5mL水的西林瓶8中的水加入到脱保护反应瓶12中，然后通气混匀溶液，完成后关闭相关的三通电磁阀和通入废气瓶的电磁阀；
17)控制三通电磁阀和相关电磁阀在惰性气体的推动下，脱保护反应瓶12中溶液依次通过AG11A8填充柱17，Sep Pak C18柱18，无菌滤膜19，最终进入到产品瓶10中，获得18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺溶液。
通过以上自动化制备工艺制备18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺总耗时约70分钟，未经时间校正的放射化学产率为10％。
产品鉴别：采用高效液相色谱法鉴别18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺产品溶液，色谱条件为：固定相采用Chiral Chirex 3126(250×4.6mm)色谱柱；流动相采用1mM CuSO4，流速为1mL/min；分析结果如附图3所示，产品溶液中主要放射性成分的保留时间为16分钟，含稳定核素F-19的对照化合物19F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺在相同色谱条件下的分析结果如图4所示，比较产品分析结果和对照化合物的分析结果可知，两者在相同色谱条件下保留时间一致，说明通过以上自动化制备工艺制得的确实是18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺。
其中18-冠-6/KHCO3溶液配比为：160mg 18-冠-6：28.8mgKHCO3：3.6mL水：20mL甲醇；使用优化后的18-冠-6/KHCO3溶液配方洗脱Sep Pak QMA柱上的18F-，洗脱效率为95％；本技术显著提高了18F-洗脱效率，提高了加速器产出18F-的使用率。
本技术优化了18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺制备工艺中相转移催化剂的配方，同时优化了最终产品纯化方法，优化方法解决最终产品乙腈残留过高的问题；本纯化单元方案中去除了Al2O3柱，减少生产成本的同时保证产品符合注射标准。
乙腈残留量标准参考药典18F-FDG的乙腈残留溶剂测定方法及限度：限度为0.4mg/mL，残留量检测参见图5，采用外标法确定标准曲线：y＝3742x-80.36R2＝0.999，y为气相色谱乙腈峰面积；x为乙腈浓度mg/mL；峰面积为1464，求得x为0.369mg/mL。
实施例2
本实施例的设备同实施例1，不同之处是第三西林瓶6内加载2mL乙醇。
操作过程同实施例1。残留量检测参见图6，峰面积为1384，求得x为0.345mg/mL。
18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺制备工艺中使用的乙腈溶剂在最终产品中有一定的残留，残留量的多少直接关系到产品应用于人的安全性。本发明将第三西林瓶6加载的乙腈更换成乙醇，通过乙醇将固相萃取Oasis HLB柱上的中间体洗脱至脱保护反应管中；同时在模块使用后清洗程序的乙腈清洗步骤中，将第三西林瓶6中用于清洗的乙腈更换成乙醇。这两处优化可有效降低最终产品中乙腈残留量，使产品符合人用注射液的标准。
对比例：
采用反应溶液的配方不同于实施例1，为：160mg 18-冠-6，29mgKHCO3，18.6mL乙腈，3.4mL水；操作过程同实施例1。使用该配方的18-冠-6/KHCO3溶液洗脱Sep Pak QMA柱上的18F-，洗脱效率为82％。
以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，包括氟化反应液体组、阴离子交换柱，氟化反应瓶、固相萃取柱、废液瓶、O18水回收瓶、脱保护反应瓶、加载三氟乙酸溶液的西林瓶、加载脱保护反应用水的西林瓶、纯化单元和产品瓶；
所述氟化反应液体组包括加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶、加载乙腈的西林瓶、加载洗脱液的西林瓶、加载前体化合物溶液的西林瓶、加载氟化反应用水的西林瓶；加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶连接所述阴离子交换柱，加载乙腈、洗脱液、前体化合物、氟化反应用水的各西林瓶的出液支路汇合至氟化反应液体总管，所述氟化反应液体总管顺次连接氟化反应瓶、固相萃取柱、废液瓶；
所述阴离子交换柱通过六通阀连接所述O18水回收瓶和所述氟化反应瓶；
所述氟化反应瓶连接所述固相萃取柱，固相萃取柱连接脱保护反应瓶，
加载三氟乙酸溶液的西林瓶和加载脱保护反应用水的西林瓶的出液管路均连接所述脱保护反应瓶，
脱保护反应瓶出液管路顺次连接纯化单元和产品瓶。
2.根据权利要求1所述的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，所述氟化反应液体组包括一个加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶，二个加载乙腈的西林瓶、一个加载洗脱液的西林瓶，一个加载前体化合物溶液的西林瓶；一个加载氟化反应用水的西林瓶。
3.根据权利要求1所述的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，所述氟化反应液体组的各瓶的出液支路上均设置有电磁阀，加载三氟乙酸溶液的西林瓶和加载脱保护反应用水的西林瓶的出液管路上均设置有电磁阀。
4.根据权利要求1所述的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，所述氟化反应瓶连接有惰性气体管路，在惰性气体管路上设置电磁阀；
所述氟化反应液体组的各瓶均连接有用于推出液体的惰性气体支路，各惰性气体支路上设置有电磁阀，所述惰性气体支路均连接有惰性气体管路；
加载三氟乙酸溶液的西林瓶和加载脱保护反应用水的西林瓶均连接有用于推出液体的惰性气体支路，各惰性气体支路上设置有电磁阀，所述惰性气体支路均连接有惰性气体管路。
5.根据权利要求1所述的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，加载18-冠-6/KHCO3溶液的西林瓶通过所述六通阀连接所述阴离子交换柱，所述阴离子交换柱为QMA柱。
6.根据权利要求1所述的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，所述废液瓶内盛装用于吸收挥发性酸蒸汽的氢氧化钠溶液，所述废液瓶顶部通过管路连接有气囊。
7.根据权利要求1所述的18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自动化生产设备，其特征在于，所述纯化单元由串联的去离子等级分析树脂柱和C18基质固相萃取柱、无菌滤膜组成。
8.一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的生产方法，采用权利要求1-8任一项所述的自动化生产设备，其特征在于，包括步骤：
1)含有H18F的靶水溶液通过阴离子交换柱，18F-被捕获在阴离子交换柱上，
2)18-冠-6/KHCO3溶液通过阴离子交换柱将18F离子淋洗带入氟化反应瓶，然后顺序加入乙腈、后加入前体化合物进行氟化反应，反应结束将水加入到氟化反应瓶中，得到中间体的反应混合物溶液
3)反应混合物溶液通过固相萃取柱，并用水冲洗固相萃取柱，用洗脱液从固相萃取柱上洗脱，将洗脱得到的中间体溶液转移至脱保护反应瓶，所述洗脱液为乙腈或乙醇；
4)中间体溶液在惰性气体吹扫和加热条件下蒸干，向残余物中加入三氟乙酸，在加热和密封条件下反应，反应后将三氟乙酸蒸干，向脱保护反应瓶中加入水，制得粗产品溶液；
5)粗产品溶液通过纯化单元纯化，制得18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺溶液。
9.根据权利要求8所述的生产方法，其特征在于，所述18-冠-6/KHCO3溶液配比为：100～200mg 18-冠-6：25～30mg KHCO3：3～5mL水：20mL甲醇。
10.根据权利要求8或9所述的生产方法，其特征在于，步骤2)所述前体化合物的结构如下：
氟化反应的各液体比例为：5mg前体化合物：0.5～1.0mL乙腈：5～20mL水，1～2mg 18-冠-6/KHCO3溶液。
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