BR112014000857B1 - métodos para produção de compostos de 177lu de alta pureza isentos de veículos, e uso de cromatografia de troca catiônica para a produção dos referidos compostos - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS PARA PRODUÇÃO DE COMPOSTOS DE 177Lu DE ALTA PUREZA ISENTOS DE VEÍCULOS, COMPOSTOS DE 177Lu ISENTOS DE VEÍCULOS ASSIM OBTIDOS E USO DE CROMATOGRAFIA DE TROCA CATIÔNICA PARA A PRODUÇÃO DOS REFERIDOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a um método cromatográfico de coluna de produção de compostos de 177Lu de alta pureza isentos de veículos para propostas medicinais. No método de acordo com a invenção, um trocador catiônico e um agente quelatante adequado são usados. Com o método de acordo com a invenção, é possível pela primeira vez proporcionar compostos de 177Lu de alta pureza isentos de veículos em quantidades em miligramas para proposta farmacêutico-medicinal de compostos 176Yb irradiados com nêutrons térmicos, os radionuclídeos de 177Lu e 176Yb estando presentes em uma razão de massa apropriada de 1:102 a 1:1010 para purificação.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método de produção essencialmente de compostos de 177Lu de alta pureza isentos de veículos, para propostas medicinais e/ou propostas diagnósticas, de acordo com a reivindicação 1 e reivindicação 10, bem como a um composto de 177Lu isento de veículos, de acordo com a reivindicação 12.
[002] Devido a abordagens básicas clínicas promissoras na terapia de radionuclídeo e diagnósticos radionuclídeos, existe uma demanda aumentada ao redor do mundo para o nuclídeo reator de 177Lu. À medida que um emissor β baixo energético com uma meia vida comparativamente curta de T1/2 = 6,71 dias, 177Lu constitui um veículo excelente para a deposição específica de grandes quantidades de energia em pequenos volumes. Estas propriedades físicas na maior parte são usadas na forma de terapia de radionuclídeo-radioimuno e terapia de radionuclídeo receptor de peptídeo em oncologia, particularmente para o tratamento e diagnose de tumores.
[003] Conforme é geralmente conhecido, o 177Lu pode ser produzido por meio das subsequentes reações nucleares: Método direto: 176Lu(n,y) 177Lu (1) Método indireto: 176Yb(n,y) 177Yb ^ 177Lu (2)
[004] A reação nuclear (1) constitui uma reação de captura de nêutron de 176Lu, que como uma última consequência conduz a 177Lu com veículo adicionado (177Lu com veículo adicionado [177Lu c.a.]) e, desse modo, para qualidade limitada de produto na forma de uma atividade específica significantemente mais baixa. Como um resultado, na marcação de biomoléculas com 177Lu, a atividade ligada por quantidade de biomolécula é significantemente mais baixa. Em um número limitado de receptores na superfície do tumor, isto conduz a resultados de terapia inferiores ou efeitos colaterais. Através de uma irradiação de 176Lu, o radionuclídeo metaestável de 177mLu de longa duração (T1/2 = 160,1 d) é produzido adicionalmente, que é indesejado em relativos a medicinal, e com relação a proteção de radiação. Dependendo dos parâmetros de irradiação, a porção de 177mLu pode ser até 0,1 % da atividade de 177Lu. Com relação a aplicação em humanos e em vista das atividades totais altas a serem produzidas, tal contaminação é para estar relacionada criticamente. Dentro do escopo dos tratamentos, existe um risco aumentado persistente de liberação de 177mLu no ambiente, que é devido a uma meia vida longa do nuclídeo, e excreção renal de pacientes tratados com isótopos de Lu. Desse modo, o consumidor no hospital enfrenta o problema de manuseio seguro e disposição de quantidades residuais de um nuclídeo de longa duração, que duramente é para ser solucionado pela armazenagem de perda radioativa costumeira em hospitais.
[005] Conforme foi inicialmente mencionado, 177Lu com veículo adicionado, que atualmente é disponível no mercado, tem várias desvantagens conforme oposto ao 177Lu isento de veículo. Devido a este ser mais prontamente disponível, o 177Lu c.a., não obstante, é preferido por muitos hospitais, apesar de suas desvantagens.
[006] O 177Lu que atualmente está disponível no mercado é essencialmente comercializado por três fornecedores. Todos os fornecedores produzem 177Lu, via a mesma rota, isto é, diretamente de 176Lu, via a reação nuclear (1) acima indicada.
[007] Isto conduz aos problemas antes mencionados.
[008] Uma mais atrativa e medicinalmente e comercialmente mais útil, mas tecnicamente demandando mais opção, desse modo, é a produção de 177Lu isento de veículo, via a reação nuclear indireta (2). Tal reação nuclear pode ser usada, por exemplo, nas fontes de nêutrons de alto fluxo de modo a produzir 177Lu isento de veículo. Através da irradiação com 176Yb, o radioisótopo de vida curta 177Yb (T1/2 = 1,9 h) é produzido, que se desintegra em 177Lu.
[009] Neste caso, o nuclídeo desejado de 177Lu é o nuclídeo de um elemento diferente do que o elemento do nuclídeo alvo de 176Yb e, portanto, pode ser isolado quimicamente em uma forma isenta de veículo (177Lu isento de veículo [177Lu n.c.a.]), provido que uma separação quantitativa de nuclídeos Yb é possível. Desde que por desintegração do nuclídeo de 177Yb, nenhum 177mLu ocorre, 177Lu de pureza radioisomérica e radionuclídica muito alta pode ser produzido.
[0010] Uma desvantagem na escolha de tal estratégia, contudo, é o método radioquímico necessário para separação do sistema Yb(macro)/177Lu(micro). Como o nuclídeo objeto e o nuclídeo alvo são dois elementos vizinhos no grupo de lantanídeo, a separação permanece muito demandada devido a sua similaridade química.
[0011] Uma abordagem à solução do problema de separação determinado acima é para ser verificado na patente dos Estados Unidos 6.716.353 B1 que descreve a separação de 177Lu n.c.a. de itérbio usando o modo indireto de acordo com a equação acima indicada (2) de modo a, desse modo, produzir 177Lu com uma alta atividade específica. Em assim se fazendo, itérbio, através do uso de ácidos minerais moderadamente concentrados, inicialmente é adsorvido por uma resina LN que inclui Di-(2-etilhexil) ácido ortofosfórico (HDEHP) como extrator (Resina Ln de Eichrom). De acordo com o método do US 6.716.353 B1, primeiro o itérbio é eluído de uma coluna cromatográfica contendo resina LN usando ácido hidroclórico moderadamente concentrado, e, subsequentemente, 177Lu é obtido pelo uso de ácido hidroclórico concentrado mais alto.
[0012] Devido ao fato de quantidades microscópicas de 177Lu serem separadas de quantidades macroscópicas de itérbio, uma desvantagem deste método da técnica anterior é para ser vista, em que de acordo com US 6.716.353 B1, primeiro o componente macroscópico é eluído, do qual um excedente extremo está presente. Desde que a difusão do itérbio por rejeito na extremidade de um pico é uma consequência do sistema cromatográfico de extração, o processo é para ser repetido várias vezes de modo a obter uma qualidade correspondente de 177Lu n.c.a., uma quantidade residual de 176Yb não será negligenciada por conta do sistema permanecer inevitavelmente no eluído Lu. Além disso, de acordo com a técnica anterior de US 6.716.353 B1, meramente quantidades de atividade em uma faixa de MBq são obtidas. O método revelado em US 6.716.353 B1 é um método cromatográfico de extração, que significa que um extrator é adsorvido na superfície do material da coluna que naturamente em parte é eluído com o 177Lu desejado, desse modo, adicionalmente quimicamente contaminando o produto. Além disso, para a eluição de 177Lu, uma grande quantidade de ácido hidroclórico concentrado é requerida, em que o produto subsequentemente está presente. Além disso, o método descrito no US 6.716.353 B1 consome muito tempo, e requer um tempo de processo de mais do que 16 horas em uma coluna simples. Com as etapas de repetição requeridas, a produção, desse modo, dura vários dias.
[0013] Demandas medicinais muito altas na qualidade do nuclídeo 177Lu tornam-se, desse modo, o processo de produção e, consequentemente, a viabilidade do mesmo mais difícil.
[0014] Contudo, uma aplicação bem sucedida do radionuclídeo 177Lu é determinada pela atividade específica do nuclídeo [Bq/mg] a ser obtido através da produção, bem como pela pureza deste. A atividade específica alta do radionuclídeo é requerida de modo a alcançar uma atividade específica que é mais alta possível e, desse modo, quantidades otimamente aplicadas do radiofarmacêutico correspondente. No caso de nenhuma atividade específica alta e pureza serem alcançados, isto pode conduzir, entre outros, a um efeito adverso na produção do radiofarmacêutico ou à qualidade do próprio radiofarmacêutico.
[0015] Baseado na técnica anterior mais próxima do US 6.716.353 B1, portanto, é um objetivo objetivamente técnico da presente invenção proporcionar um método para produção de 177Lu de alta pureza isento de veículo (177Lu isento de veículo [n.c.a.]) disponível em uma escala industrial para propostas medicinais.
[0016] Em termos do método, o objetivo é solucionado pelas características das reivindicações 1 e 10, e em vista do produto, o objetivo é solucionado pelas características da reivindicação 12.
[0017] Em particular, a invenção se refere a um método de produção essencialmente de compostos de 177Lu de alta pureza isentos de veículos para propostas terapêuticas e/ou diagnósticas de compostos de 176Yb irradiados com nêutrons térmicos, no qual os produtos finais de irradiação de nêutron, que contêm essencialmente uma mistura dos nuclídeos de 177Lu e 176Yb em uma razão de massa apropriada de 1:102 a 1:1010, são usados como materiais de base, no qual os materiais de base que são insolúveis em água, são convertidos em uma forma solúvel possivelmente por meio de ácidos minerais e/ou temperatura aumentada, e no qual o método compreende as seguintes etapas: a) carregar uma primeira coluna acondicionada com material de troca catiônica, com os materiais de base solvidos em ácido mineral, e contendo 177Lu e 176Yb em uma razão de massa apropriada de 1:102 a 1:1010; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da primeira coluna com água; b) ligar a saída da primeira coluna com a entrada de uma segunda coluna que, do mesmo modo, é acondicionada com um material de troca catiônica; c) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA, e íons de amônia, começando em 100% de H20 a 0,2 M do agente quelatante na entrada da primeira coluna, de modo a eluir compostos 177Lu a partir da primeira e segunda coluna; d) determinar a dose de radioatividade na saída da segunda coluna de modo a reconhecer a eluição de compostos 177Lu; e coletar o primeiro eluído de 177Lu a partir da saída da segunda coluna em um vaso; e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu; e) carregar uma coluna final acondicionada com um material de troca catiônica por conversão continuamente do eluído acídico de 177Lu da etapa d) para a entrada da coluna final; lavar o agente quelatante com ácido mineral diluído de uma concentração mais baixa do que aproximadamente 0,1 M; remover traços de outros íons de metal a partir da solução de 177Lu por lavagem do material de troca catiônica da coluna final com ácido mineral de várias concentrações em uma faixa de aproximadamente 0,01 a 2,5 M; f) eluir os íons de 177Lu a partir da coluna final por meio de um ácido mineral altamente concentrado de aproximadamente 1M a 12M; coletar o eluído de alta pureza de 177Lu em uma unidade vaporizadora, e remover o ácido mineral por vaporização.
[0018] A concretização descrita pode ser repetida qualquer número de vezes por repetição do método de separação com α- hidróxi-isobutirato como agente quelatante e os sistemas de coluna descritos, conforme é descrito como um exemplo na seguinte concretização:
[0019] Uma concretização alternativa do método de acordo com a invenção é um método de produção essencialmente de compostos de 177Lu de alta pureza isentos de veículos para propostas medicinais de compostos de 176Yb irradiados com nêutrons térmicos, no qual os produtos finais de irradiação de nêutron, que contêm essencialmente uma mistura dos nuclídeos de 177Lu e 176Yb em uma razão de massa apropriada de 1:102 a 1:1010, são usados como materiais de base, no qual os materiais de base que são insolúveis em água, são convertidos em uma forma solúvel por meio de ácidos minerais e/ou temperatura aumentada, e no qual o método compreende as seguintes etapas: a) carregar uma primeira coluna acondicionada com material de troca catiônica, com os materiais de base solvidos em ácido mineral, e contendo 177Lu e 176Yb em uma razão de massa apropriada de 1:102 a 1:1010; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da primeira coluna com água; b) ligar a saída da primeira coluna com a entrada de uma segunda coluna que, do mesmo modo, é acondicionada com um material de troca catiônica; c) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA, e íons de amônia, começando a 100% de H20 a 0,2 M do agente quelatante na entrada da primeira coluna; d) determinar a dose de radioatividade na saída da segunda coluna de modo a reconhecer a eluição de compostos de 177Lu; e coletar um primeiro eluído de 177Lu a partir da saída da segunda coluna em um vaso; e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu; e) transportar continuamente o eluído acídico de 177Lu da etapa d) para a entrada de uma terceira coluna acondicionada com material de troca catiônica, o material de troca catiônica estando presente na forma protonatada devido ao carregamento com eluído acídico de 177Lu; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da terceira coluna com água; f) ligar a saída da terceira coluna com a entrada de uma quarta coluna acondicionada com um material de troca catiônica; g) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA e íons de amônia, começando a 100% de H20 a 0,2 M do agente quelatante, na entrada da terceira coluna; h) determinar a dose de radioatividade na saída da quarta coluna de modo a reconhecer a eluição de compostos de 177Lu; e coletar um segundo eluído de 177Lu a partir da saída da quarta coluna em um vaso; e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu; i) carregar uma coluna final acondicionada com um material de troca catiônica por transporte continuamente do eluído acídico de 177Lu da etapa h) para a entrada da coluna final; lavar o agente quelatante com ácido mineral diluído; remover traços de outros íons de metal a partir da solução de 177Lu por lavagem do material de troca catiônica da coluna final com ácido mineral de várias concentrações em uma faixa de aproximadamente 0,01 a 2,5 M; j) eluir os íons de 177Lu a partir da coluna final por meio de um ácido mineral concentrado de aproximadamente 1 M até aproximadamente 12M; coletar o eluído de alta pureza de 177Lu em uma unidade vaporizadora, e remover o ácido mineral por vaporização.
[0020] Embora a técnica anterior, de acordo com "Lehrbuch der Anorganischen Chemie" (textbook of inorganic chemistry) of Hollemann-Wieberg, Publishers Walter de Gruyter, Berlin-New York, 102a edição, 2007, páginas 1932 a 1933, tenha, há muito, revelado o princípio básico de separar lantanídeos e, particularmente, lantanídeos trivalentes na base de troca catiônica e complexação, este meramente mantém a existência de quantidades similares de lantanídeos, e não para razões de massa em que o cátion de lantanídeo desejado de pureza mais alta tenha que ser isolado de um excesso relacionado a milhões de massa de outro lantanídeo. Além disso, mesmo a partir da técnica anterior de acordo com Hollemann-Wieberg, particularmente da fig. 393, uma seletividade meramente insuficiente entre Lu e Yb é para ser discernida, a medida que ambos os picos sobrepõem significantemente a realização de eluição dos lantanídeos a partir da resina de troca de íon Dowex-50 com a-hidróxi-isobutirato de amônia em uma mistura dos lantanídeos Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb e Lu.
[0021] Em contraste aos métodos descritos na técnica anterior, a presente invenção torna possível, à primeira vista, produzir quantidades industrialmente relevantes de 177Lu de alta pureza isento de veículos de modo que processamento adicional direto, tal como, por exemplo, acoplamento à biomoléculas para a produção de rádio- farmacêuticos, possa ser realizado. Isto é, em particular, devido ao fato que as demandas para pureza e esterilidade no produto de 177Lu obtido são dadas, e que o método é totalmente compatível com as diretrizes de EU-GMP.
[0022] Uma vantagem particular do método de produção, de acordo com a presente invenção, é que itérbio pode ser processado em quantidades em grama. Isto torna a produção de vários terabecquerel (TBq) de 177Lu n.c.a. por produção, possível. O processo de produção, desse modo, à primeira vista, capacita a produção de quantidades em miligramas do radionuclídeo 177Lu n.c.a. que, por conta de sua pureza química e radioquímica, é adequada para o uso em medicina nuclear e diagnósticos.
[0023] Uma vantagem adicional do método de acordo com a invenção reside em que ele pode ser realizado dentro de aproximadamente 10 horas até que o produto final seja obtido.
[0024] Isto é devido a vários fatores. Por outro lado, muitos processos operam simultaneamente e, desse modo, através de sistemas de pré-coluna VS1 e VS2 (cf. fig. 1) usados em uma concretização preferida, os processos das respectivas separações subsequentes podem ser iniciados mesmo quando a separação prévia está ainda operando. Além disso, os gradientes das bombas podem ser otimizados para fatores de separação altos e tempos de retenção curtos para 177Lu.
[0025] Se, por exemplo, pré-colunas são usadas, por exemplo, o carregamento de material de troca catiônica com soluções acídicas ou acidificadas que basicamente não seria otimamente adequado para separação, é, desse modo, capacitado. Desse modo, etapas de processo complexas, tais como vaporização ou neutralização, podem ser omitidas pelo menos a uma grande extensão. Além disso, a corrosão da instalação de produção é evitada, em que nenhum vapor agressivo ocorre através de etapas de vaporização adicionais. Em adição, o risco de contaminação é claramente reduzido. Por lavagem das pré-colunas, os contaminados podem ser removidos a partir do sistema e, se necessário for, adequadamente serem dispostos de ou reciclados.
[0026] O uso de pré-colunas geralmente aperfeiçoa a separação do 177Lu desejado de Yb, e através de uma etapa de purificação final com uma coluna adicional, a qualidade é adicionalmente intensificada a medida que mesmo traços de outros metais podem ser removidos desse modo a partir do produto de 177Lu. Além disso, o método, de acordo com a invenção, capacita a provisão de um produto final já estéril, que, em adição, é virtualmente livre de toxinas, e que pode ser usado diretamente para processamento adicional de rádio- farmacêuticos, por exemplo, acoplamento a proteínas.
[0027] O dimensionamento de tais pré-colunas e separação de colunas com relação a suas dimensões geométricas e as razões de dimensão entre si é bem conhecido a um técnico no assunto.
[0028] Preferivelmente, o método de acordo com a invenção é realizado de acordo com a seguinte concretização alternativa: entre as etapas d) e f), de acordo com a reivindicação 1, as seguintes etapas são realizadas adicionalmente:
[0029] d.1) transportar continuamente e ao mesmo tempo acidificação do eluído de 177Lu da etapa d) para a entrada de uma terceira coluna acondicionada com material de troca catiônica, o material de troca catiônica estando presente na forma protonatada devido ao carregamento com eluído acídico de 177Lu; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da terceira coluna com água;
[0030] d.2) ligar a saída da terceira coluna com a entrada de uma quarta coluna acondicionada com um material de troca catiônica;
[0031] d.3) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA, e íons de amônia, começando em 100% de H20 a 0,2 M do agente quelatante, na entrada da terceira coluna, de modo a eluir compostos de 177Lu a partir da terceira e quarta coluna;
[0032] d.4) determinar a dose de radioatividade na saída da quarta coluna de modo a reconhecer a eluição de compostos de 177Lu; e coletar um segundo eluído de 177Lu a partir da saída da terceira coluna em um vaso; e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu.
[0033] A vantagem de tal abordagem reside em que com dois pares de colunas respectivamente ligados consecutivamente em uma direção de processo, uma pré-coluna e uma coluna de separação cada são proporcionadas. Após operação através do segundo par de pré- coluna e coluna de separação, o eluído de 177Lu duas vezes purificado é então dado a uma coluna de separação final, e é ainda liberado de traços adicionais de metal. Além disso, o conceito de pré- colunas/colunas de separação também tem a vantagem que uma aplicação de coluna de soluções acídicas e acidificadas, respectivamente, que em e para as mesmas seria, em parte, adequado para separação, é, desse modo, tornado possível. A separação aguda atual é realizada somente na coluna de separação, isto é, por exemplo, a segunda e/ou quarta coluna. Uma vantagem adicional é um tempo de processo reduzido por conta de carregamento mais rápido possível das pré-colunas menores.
[0034] Naturalmente, é bem conhecido a um técnico no assunto que também mais do que dois pares de pré-colunas/colunas de separação, podem ser usados, se necessário for.
[0035] Com relação à reciclagem dos materiais de Yb usados e de um tempo de processo reduzido, é vantajoso se após eluição dos compostos de 177Lu nas etapas d) e d.4), a primeira e segunda coluna, e a terceira e quarta coluna sejam lavadas usando concentrações mais altas de agentes quelatantes de modo a eluir íons de Yb a partir do material de troca catiônica, e eluído de Yb obtido que essencialmente contém íons de 176Yb, são coletados separadamente para a proposta de reutilização dos mesmos como material de base para a produção de 177Lu.
[0036] Os seguintes ácidos minerais para acidificação do eluído de 177Lu foram relacionados como sendo adequados: HNO3, HCI, H2SO4, HF, bem como ácidos orgânicos, tal como, por exemplo, ácido acético.
[0037] Provido que os compostos de 177Lu são para serem ganhos de óxidos insolúveis em água de 176Yb, é possível e preferido converter aqueles óxidos em uma forma solúvel em água, por exemplo, pelo uso de 1M a 12M de HNO3 ou outros ácidos oxidantes.
[0038] Tipicamente, o carregamento do material de troca catiônicas é feito usando uma concentração de ácido de 0,01 M a 2 M de HNO3, HCI, ou outros ácidos inorgânicos e/ou ácidos orgânicos.
[0039] Um material de troca catiônica selecionado a partir do grupo consistindo em: resinas de troca catiônica macroporosas e similares à gel em uma base de poliestireno, ou na base de outros polímeros orgânicos, bem como resinas de troca catiônica em uma base de silicato, se revelaram serem particularmente adequados.
[0040] Diferente da técnica anterior, preferivelmente quantidades em gramas de materiais de base de Yb pode ser usadas e até quantidades em miligramas de 177Lu podem ser produzidas.
[0041] Tipicamente, as produções são em vários TBq de 177Lu e atividades específicas de aproximadamente 3,9 TBq de 177Lu /mg de lutécio podem ser obtidas, que estão próximos ao limite físico teórico de 4 TBq de 177Lu /mg de 177Lu.
[0042] Por razões de proteção de radiação, bem como por razões de legislação farmacêutica, o presente método é realizado em uma célula quente de pelo menos classe de ambiente limpo C de acordo com os regulamentos de EU-GMP.
[0043] De modo a assegurar a qualidade farmacêutica do produto de 177Lu isento de veículos, e obter a autorização de produção, o aparelho cromatográfico para realização do método de acordo com a invenção, foi transferido ao ambiente de um ambiente limpo. Além disso, o uso de uma célula quente também torna possível realizar o método de acordo com a invenção na forma de um processo semiautomático, ou totalmente automático.
[0044] Finalmente, o método de acordo com a invenção resulta em um composto de 177Lu isento de veículos (177Lu n.c.a), o composto de 177Lu sendo obtido de acordo com pelo menos um dos métodos de acordo com as reivindicações 1 a 11.
[0045] Uma vantagem particular do composto de 177Lu isento de veículos é que ele é adequado diretamente para uso radiofarmacêutico, isto é, sem requerer purificação e/ou esterilização adicionais.
[0046] Com o composto de 177Lu, de acordo com a invenção, uma razão de marcação de mais do que 400 MBq de 177Lu por μg de peptídeo ou polipeptídeo, ou outras biomoléculas, pode ser alcançada.
[0047] Uma vantagem adicional do composto de 177Lu isento de veículos, de acordo com a invenção, é que ele pode ainda ser usado para marcação de peptídeos, polipeptídeos, anticorpos, ou outras biomoléculas mesmo várias semanas após sua produção. Isto é particularmente devido a sua alta atividade específica e a sua alta pureza radioisotópica e química.
[0048] Com o método de acordo com a invenção, produção de rotina de n.c.a. 177Lu em quantidades industriais pode ser estabelecida pela primeira vez.
[0049] Vantagens e características adicionais são para serem vistas a partir da descrição de um exemplo e dos desenhos:
[0050] a Fig. 1 mostra uma estrutura esquemática de um aparelho exemplar para realização do método de acordo com a invenção;
[0051] a Fig. 2 mostra um cromatograma de coluna da separação de 177Lu e itérbio, registrado na saída de coluna S1 da fig. 1;
[0052] a Fig. 3 mostra um cromatograma de coluna da separação de 177Lu e itérbio, registrado na saída das colunas S2 da fig. 1; e
[0053] a Fig. 4 mostra um espectro de massa SF-ICP do produto final de 177Lu isento de veículos (n.c.a. 177Lu) obtido de acordo com a invenção, as comparado a c.a. 177Lu de acordo com a técnica anterior.
[0054] Em seguida, a estrutura exemplar de um aparelho para realização do método de acordo com a invenção é descrito, desse modo, referindo-se à fig. 1:
[0055] Por razões de proteção de radiação, o processo é realizado em um ambiente blindado por chumbo e/ou chapas acrílicas. Este pode ser uma célula quente ou um sistema adequado diferente. Em vista do fato que o produto é usado como agente farmacêutico, o ambiente é para ser classificado em correspondentes classes de limpeza de acordo com as demandas de produção farmacêutica (boa prática de produção, GMP dos EU). Neste caso, a condição ambiente na célula quente tem que se conformar à classe C, ou mais alta.
[0056] A célula quente tem sistemas de porta dupla adequados ao ambiente onde sistemas auxiliares para produção, tais como bombas HPLC, bombas de seringa ou outros sistemas de transporte, e o sistema de controle, são acomodados.
[0057] O sistema tem vários componentes individuais, tais como colunas cromatográficas (VS1, S1, VS2, S2 e S3), frascos (F1 a F6) e bombas (P1 a P7) que são ligados entre si, via capilares e válvulas.
[0058] Dependendo de sua função, as bombas podem ser configuradas como bombas de vácuo, bombas de seringa, bombas de HPLC, bombas peristálticas, ou, de acordo com outros princípios de operação. No presente exemplo, as bombas (P1) e (P2) são configuradas como bombas HPLC. Elas conduzem concentrações diferentes (de 0,01 M a 10 M) e taxas de fluxo (de 0,05 ml/min a 100 ml/min) de H2O, HIBA e NH4Cl. As bombas (P3), (P4), (P5), (P6) conduzem concentrações diferentes (de 0,01 M a 10 M) e taxas de fluxo (de 0,05 ml/min a 100 ml/min) de reagentes adicionais, tais como HCI, HNO3, H2O e ar. Na configuração preferida, as bombas P3 a P6 são bombas de seringa ou bombas de êmbolo. Contudo, elas podem ser implementadas por válvulas adicionais para formarem um sistema de bomba na configuração de uma bomba de seringa. A bomba 7 (P7) é uma bomba de vácuo configurada para ser capaz de aplicar uma pressão negativa variável (de 1 mbar a 1000 mbar) ao sistema.
[0059] Os componentes marcados por (N2) (sem números) são fontes de gás inerte, preferivelmente nitrogênio e argônio, através dos quais pressão de entre 10KPa a 500KPa (0,1 bar a 5 bar), ou ainda mais alta, dependendo da configuração do sistema, pode ser aplicada ao sistema.
[0060] O componente (1) é configurado para quebra de ampolas e, em adição, para a conversão de um óxido de itérbio em nitrato de itérbio. Neste exemplo, as duas funções separadas são configuradas como integração de funções.
[0061] O componente (2) é uma unidade vaporizadora para secagem da solução de lutécio. O componente (3) é um sistema para acomodação do produto final, tal como, por exemplo, um frasco de vidro. Dentro do escopo de uma integração de função, os componentes (2) e (3) podem ser configurados como um componente estrutural.
[0062] Todas as válvulas no exemplo são representadas de modo a serem comutáveis em cada direção. A posição das válvulas é selecionada de modo que o número destas é minimizado. Conforme é óbvio a um técnico no assunto a partir da fig. 1, outras configurações de válvula, particularmente para funções de junção ou de separação, são facilmente concebíveis.
[0063] Os frascos (F1), (F2), (F3), (F4), (F5), (F6) são recipientes para recebimento de soluções. Preferidos são frascos de vidro tendo um volume adaptado aos requerimentos do método de acordo com a invenção. Particularmente para grandes volumes, a concretização preferida é um recipiente plástico.
[0064] O sistema de coluna exemplarmente mostrado na concretização preferida compreende as assim denominadas pré- colunas (VS 1) e (VS 2) através das quais carregamento é efetuado. As colunas principais (S1) e (S2) que no exemplo formam as colunas de separação atuais, são fixadas às pré-colunas, de modo que as respectivas colunas coparticipantes (VS1) e (S1) ou (VS2) e (S2), podem ser ligadas a um sistema de coluna.
[0065] O esquema de fluido total do aparelho exemplar para realização da invenção é representado na fig. 1, indiferente da configuração atual, também a configuração no interior de células quentes. Uma concretização preferida é o posicionamento de componentes (2) e (3) em um dispositivo de blindagem separado de modo a capacitar o processo de acompanhamento, isto é, enchimento das quantidades de 177Lu pretendidas para o usuário, todos em um dispositivo. Por razões lógicas, os componentes (2) e (3) são integrados em um sistema. Uma concretização preferida adicional é a localização do componente (3) em uma unidade blindada separada, de modo que o processo total ocorre em uma unidade, e meramente o frasco (3) para recebimento do produto é posicionado em um ambiente farmaceuticamente mais sofisticado.
[0066] Para controle do processo, sensores de atividade são usados no exemplo que cada um é posicionado no final das colunas (S1), (S2) e (S3) de modo a monitorar o processo de separação. Exemplo
[0067] A presente invenção é um processo de produção em que 177Lu n.c.a. é extraído de 176Yb de reator irradiado. Para esta proposta, a ampola irradiada é aberta em um corpo de ampola e transferida para o interior de um vaso de conversão (F1). O 176Yb pode estar presente como um óxido insolúvel. Para a extração do 177Lu que ocorreu durante irradiação, o material de base tem que ser convertido em uma forma solúvel. No presente exemplo, isto pode ser alcançado pelo uso de 1 M a 12 M de HNO3, se necessário for, por aquecimento.
[0068] Através da diluição a uma concentração de ácido mais baixa de entre 0,01 M e 1,5 M de HNO3, a solução pode ser carregada em um sistema de pré-coluna (VS1) como primeira coluna. Pelo carregamento, o material da coluna, um trocador catiônico macroporoso em uma base de poliestireno, do sistema de pré-coluna, é convertido em uma forma negativa H+ (forma protonatada) para separação. Através do uso de NH4Cl, o material da coluna do sistema de pré-coluna é convertido em sua forma de NH4+. Subsequentemente, o sistema de pré-coluna VS1 é lavado com água e ligado com a coluna de separação S1 como segunda coluna.
[0069] A separação é conduzida por meio da bomba P1 em altas taxas de fluxo (10-50 ml/min). Para esta proposta, um gradiente de água e de α-hidroxi-isobutirato (HIBA) usado como agente quelatante no exemplo, que é otimizado para a separação em um sistema de VS1/S1, é ajustado, baseado em 100% de H2O a 0,2 M de HIBA, e separação é efetuada através do sistema de pré-coluna VS1 e a coluna de separação S1. A separação é monitorada por meio de sensores de taxa de dose. Logo que o 177Lu é eluído a partir da coluna S1, o eluído é coletado no frasco de coleta F2.
[0070] A separação de 177Lu e itérbio é representada como um cromatograma na fig. 2. A ordenada indica a quantidade % de eluído do 177Lu e itérbio, respectivamente, aplicada na coluna, enquanto que a abscissa indica o tempo de retenção em minutos. A elevação do pico massivo do itérbio é devido ao fato que mais curto após um máximo do pico de lutécio, uma alteração foi feita a uma alta concentração de HIBA, de modo que itérbio pode ser obtido dentro de um tempo razoável, e em um volume aceitável.
[0071] O agente quelatante ainda contido no eluído da coluna S1, HIBA no presente exemplo, é protonatado através da adição de ácido e, desse modo, é tornado inativo. Após o 177Lu ter sido coletado, o itérbio é eluído a partir da primeira e segunda coluna através do uso de HIBA concentrado mais alto, e coletado separadamente para a proposta de reciclagem.
[0072] Através da adição de um ácido em F2, o eluído de S1 pode ser operado em um segundo sistema de pré-coluna VS2. No exemplo, o eluído é aplicado através de pressão de nitrogênio ao sistema de pré-coluna VS2 como terceira coluna ainda, enquanto que eluído adicional está sendo coletado. Em assim se fazendo, a adição de um ácido no frasco F2 é requerida, ou em intervalos regulares, ou continuamente. No carregamento, o material da coluna do sistema VS2, do mesmo modo, é convertido em sua forma H+. Para conversão da forma indesejada H+ na forma preferida NH4+ para a separação, o sistema VS2 é lavado com NH4Cl e, subsequentemente, com água. O sistema de pré-coluna VS2 é então ligado com a coluna de separação S2 como quarta coluna.
[0073] A separação adicional é conduzida por meio de uma bomba HPLC P2 em taxas de fluxo médias (1-10 ml/min). Para esta proposta, um gradiente de água e HIBA otimizado para separação em um sistema VS2/S2, conforme mencionado acima, é ajustado, e separação é operada através do sistema de pré-coluna VS2 e a coluna de separação S2.
[0074] A separação é monitorada por meio de sensores de taxa de dose. Logo que o 177Lu é eluído a partir da coluna S2, o eluído é coletado no frasco de coleta 3. O agente quelatante HIBA ainda contido no eluído, é protonatado através da adição de ácido e, desse modo, é tornado inativo. Após o 177Lu ter sido coletado, o itérbio é eluído das colunas VS2 e S2 através do uso de HIBA concentrado mais alto, e coletado separadamente para a proposta de reciclagem.
[0075] A Fig. 3 mostra uma seção de um cromatograma de coluna na coluna S2 em que novamente a taxa de dose é plotada contra o tempo de retenção em minutos. Similar à fig. 2, o pico de itérbio (agora meramente sendo muito pequeno) na fig. 3 somente parece ser mais curto (com um tempo de retenção de aproximadamente 135 min) após o pico de lutécio conforme mais curto após o máximo do pico de lutécio (aproximadamente 115 min), uma alteração a uma alta concentração de HIBA foi feita. De outro modo, o itérbio durante a separação apareceria somente após várias horas, o que retardaria indevidamente o processo, visto que ele é, naturalmente, útil para reciclar o itérbio, em particular, 176Yb.
[0076] O eluído da coluna S2 é carregado a partir do frasco de coleta F3 a uma coluna final S3 como quinta coluna. Para esta proposta, enquanto que ainda sendo coletado, o eluído é aplicado através de pressão de nitrogênio a partir do frasco de coleta F3 à coluna S3. Em assim se fazendo, a adição de um ácido no frasco F3 é requerida em intervalos regulares. Após término do carregamento da coluna de separação final S3, a coluna é liberada de HIBA por lavagem com ácido diluído. Através de inundação seletivamente da coluna S3 com ácido de várias concentrações, uma separação adicional de traços e impurezas, respectivamente, de outros metais, é tornada possível.
[0077] Após purificação final da coluna S3, o 177Lu é eluído em uma unidade vaporizadora 2 por meio de ácido altamente concentrado. O ácido é removido através de vaporização. A etapa também serve para esterilização do produto final ao mesmo tempo.
[0078] O 177Lu n.c.a. pode agora ser absorvido no solvente desejado e na concentração desejada. Após uma determinação final da atividade obtida e verificação da qualidade, o 177Lu produzido é enchido em um frasco 3, de acordo com os requerimentos do usuário.
[0079] Tipicamente, o composto de 177Lu isento de veículos obtido por meio do presente método é caracterizado em que em um espectro de massa SF-ICP meramente exibe um pico em uma massa atômica de 177, pelo que c.a. 177Lu essencialmente exibe três picos principais em unidades de massa atômica de 175, 176 e 177. Tal diferença é mostrada no espectro de massa da fig. 4. A ordenada indica a distribuição de isótopo em uma escala de frequência reativa de 0 a 12. Com a abscissa da fig. 4, a massa atômica é indicada. O método espectroscópico de massa usado foi a espectrometria de massa de campo de setor com plasma indutivamente acoplado [Sector Field Inductively Coupled Plasma - Mass Spectrometry, SF-ICP-MS].
Claims (12)
1. Método de produção essencialmente de compostos de 177Lu de alta pureza isentos de veículos para propostas medicinais a partir de compostos 176Yb irradiados com nêutrons térmicos, no qual os produtos finais de irradiação de nêutron, que contêm essencialmente uma mistura de 177Lu e 176Yb em uma razão de massa aproximada de 1:102 a 1:1010, são usados como materiais de base, no qual os materiais de base que são insolúveis em água, são convertidos de uma forma solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) carregar uma primeira coluna (VS1) acondicionada com material de troca catiônica, com os materiais de base solvidos em ácido mineral, e contendo 177Lu e 176Yb em uma razão de massa aproximada de 1:102 a 1:1010; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da primeira coluna (VS1) com água; b) ligar a saída da primeira coluna (VS1) com a entrada de uma segunda coluna (S1) que, do mesmo modo, é acondicionada com um material de troca catiônica; c) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA e íons de amônia, começando em 100% de H2O a 0,2 M do agente quelatante na entrada da primeira coluna (VS1), de modo a eluir compostos 177Lu a partir da primeira coluna (VS1) e da segunda coluna (S1); d) determinar a dose de radioatividade na saída da segunda coluna (S1) de modo a reconhecer a eluição de compostos de 177Lu; e coletar um primeiro eluído de 177Lu a partir da saída da segunda coluna (S1) em um vaso (F2); e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu; e) carregar uma coluna final (S3) acondicionada com um material de troca catiônica por transporte continuamente do eluído acídico de 177Lu da etapa d) para a entrada da coluna final (S3); lavar o agente quelatante com ácido mineral diluído de concentração mais baixa do que aproximadamente 0,1 M; remover traços dos outros íons de metal a partir da solução de 177Lu por lavagem do material de troca catiônica da coluna final (S3) com ácido mineral de várias concentrações em uma faixa de aproximadamente 0,1 a 2,5 M; f) eluir os íons de 177Lu a partir da coluna final (S3) por meio de um ácido mineral altamente concentrado de aproximadamente 3 a 12 M; coletar o eluído de 177Lu de alta pureza em uma unidade vaporizadora, e remover o ácido mineral por vaporização.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que entre as etapas d) e f), as seguintes etapas são realizadas adicionalmente: d.1) transportar continuamente o eluído acídico de 177Lu da etapa d) para a entrada de uma terceira coluna (VS2) acondicionada com material de troca catiônica, o material de troca catiônica estando presente na forma protonatada devido ao carregamento com eluído acídico de 177Lu; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da terceira coluna (VS2) com água; d.2) ligar a saída da terceira coluna (VS2) com a entrada de uma quarta coluna (S2) acondicionada com um material de troca catiônica; d.3) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA, e íons de amônia, começando a 100% de H2O a 0,2 M do agente quelatante, na entrada da terceira coluna (VS2) de modo a eluir compostos de 177Lu a partir da terceira coluna (VS2) e da quarta coluna (S2); d.4) determinar a dose de radioatividade na saída da quarta coluna (S2) de modo a reconhecer a eluição de compostos 177Lu; e coletar um segundo eluído de 177Lu a partir da saída da quarta coluna (S2) em um vaso (F3); e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que após eluição dos compostos de 177Lu nas etapas d) e d.4), a primeira (VS1) e a segunda (S1) colunas, bem como a terceira (VS2) e a quarta (S2) colunas, são lavadas usando concentrações mais altas de agentes quelatantes de modo a eluir íons Yb a partir do material de troca catiônica, e eluídos Yb obtidos que contêm essencialmente íons de 176Yb, são coletados separadamente para a proposta de reutilizá-los como material de base para a produção de 177Lu.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que HNO3, HCI, HF ou H2SO4 ou ácidos orgânicos, em particular ácido acético, são usados como ácido.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os óxidos insolúveis em água de 176Yb são convertidos em uma forma solúvel em água pelo uso de 1 M a 12 M de HNO3, H2SO4 ou outros ácidos oxidantes.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o carregamento dos materiais de troca catiônicas é feito usando uma concentração de ácido de 0,01 M a 2 M de HNO3, HCI ou outros ácidos inorgânicos e/ou ácidos orgânicos.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o material de troca catiônica é selecionado a partir do grupo consistindo em: resinas de troca catiônica macroporosas e similares à gel na base de polímeros orgânicos, em particular aqueles em uma base de poliestireno; e resinas de troca catiônica em uma base de silicato.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que quantidades em gramas de materiais de base são usadas, e quantidades em miligramas de 177Lu são produzidas.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que produções de vários TBq de 177Lu e atividades específicas de aproximadamente 3,9 TBq de 177Lu por mg de lutécio são obtidas.
10. Método de produção essencialmente de compostos de 177Lu de alta pureza isentos de veículos para propostas medicinais e/ou propostas diagnósticas a partir de compostos 176Yb irradiados com nêutrons térmicos, no qual os produtos finais de irradiação de nêutron, que contêm essencialmente uma mistura de 177Lu e 176Yb em uma razão de massa apropriada de 1:102 a 1:1010, são usados como materiais de base, no qual os materiais de base que são insolúveis em água, são convertidos em uma forma solúvel, caracterizado pelo fato de que o método compreende as seguintes etapas: a) carregar uma primeira coluna (VS1) acondicionada com material de troca catiônica, com os materiais de base solvidos em ácido mineral, e contendo 177Lu e 176Yb em uma razão de massa apropriada de 1:102 a 1:1010; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da primeira coluna (VS1) com água; b) ligar a saída da primeira coluna (VS1) com a entrada de uma segunda coluna (S1) que, do mesmo modo, é acondicionada com um material de troca catiônica; c) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA e íons de amônia, começando em 100% de H2O a 0,2 M do agente quelatante na entrada da primeira coluna (VS1); d) determinar a dose de radioatividade na saída da segunda coluna (S1) de modo a reconhecer a eluição de compostos de 177Lu; e coletar um primeiro eluído de 177Lu a partir da saída da segunda coluna (S1) em um vaso (F2); e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu; e) transportar continuamente o eluído acídico de 177Lu da etapa d) para a entrada de uma terceira coluna (VS2) acondicionada com material de troca catiônica, o material de troca catiônica estando presente na forma protonatada devido ao carregamento com eluído acídico de 177Lu; trocar os prótons do material de troca catiônica por íons de amônia, usando, desse modo, uma solução de NH4Cl; e lavar o material de troca catiônica da terceira coluna (VS2) com água; f) ligar a saída da terceira coluna (VS2) com a entrada de uma quarta coluna (S2) acondicionada com um material de troca catiônica; g) aplicar um gradiente de água e um agente quelatante selecionado a partir do grupo consistindo em: a-hidróxi-isobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA e íons de amônia, começando em 100% de H2O a 0,2 M do agente quelatante, na entrada da terceira coluna (VS2); h) determinar a dose de radioatividade na saída da quarta coluna (S2) de modo a reconhecer a eluição de compostos 177Lu; e coletar um segundo eluído de 177Lu a partir da saída da quarta coluna (S2) em um vaso (F3); e protonatar o agente quelatante de modo a inativar o mesmo para a formação de complexo com íons de 177Lu; i) carregar uma quinta coluna (S3) acondicionada com um material de troca catiônica por transporte continuamente do eluído acídico de 177Lu da etapa h) para a entrada da quinta coluna (S3); lavar o agente quelatante com ácido mineral diluído; remover traços de outros íons de metal a partir da solução de 177Lu por lavagem do material de troca catiônica da quinta coluna (S3) com ácido mineral de várias concentrações em uma faixa de aproximadamente 0,01 a 2,5 M; j) eluir os íons de 177Lu a partir da quinta coluna por meio de ácido mineral concentrado de aproximadamente 3 M até aproximadamente 12 M; coletar o eluído de 177Lu de alta pureza em uma unidade vaporizadora, e remover o ácido mineral por vaporização.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que ele é realizado em uma célula quente de classe C de acordo com os regulamentos EU-GMP.
12. Uso de cromatografia de troca catiônica com uma resina de troca catiônica como fase estacionária, e um agente quelatante como fase móvel, caracterizado pelo fato de é para a fabricação de compostos 177Lu de alta pureza e sem adição de portador, em uma escala de miligramas a partir de uma matriz 176Yb em escala de grama, em que a coluna é embalada com material de troca catiônica e os prótons do material de troca catiônica foram trocados por íons amônio usando uma solução de NH4Cl; um gradiente de água e um agente quelante selecionado do grupo que consiste em: α-hidroxiisobutirato [HIBA], ácido cítrico, citrato, ácido butírico, butirato, EDTA, EGTA e íons amônio, iniciando a 100% de H20 a 0,2 M do agente quelante, é aplicado na entrada da coluna; e a dose de radioatividade na saída da coluna é determinada para reconhecer a eluição dos compostos 177Lu.
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