KR20140071324A - 담체 무첨가 고순도 177Lu 화합물의 제조방법 및 담체 무첨가 177Lu 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의약적 용도를 위한 담체 무첨가 고순도 ¹⁷⁷Lu 화합물을 제조하는 컬럼 크로마토그래피 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에서는 양이온 교환제와 적합한 킬레이트화제가 사용된다. 본 발명에 따른 방법으로 방사성핵종(radionuclide) ¹⁷⁷Lu 및 ¹⁷⁶Yb가 정제에서 1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 존재하는 열중성자로 조사된 ¹⁷⁶Yb 화합물로부터 약학적-의약적 용도를 위한 밀리그람 양의 담체 무첨가 고순도 ¹⁷⁷Lu 화합물을 최초로 제공할 수 있다.

Description

담체 무첨가 고순도 177Lu 화합물의 제조방법 및 담체 무첨가 177Lu 화합물{METHOD FOR PRODUCING CARRIER-FREE HIGHLY PURE 177LU COMPOUNDS AND CARRIER-FREE 177LU COMPOUNDS}

본 발명은 청구항 1과 청구항 10에 따른 의약적 용도 및/또는 진단 용도를 위한 본질적으로 담체 무첨가(non-carrier-added) 고순도 ¹⁷⁷Lu 화합물의 제조방법, 및 청구항 12에 따른 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물에 관한 것이다.

방사성핵종(radionuclide) 요법과 방사성핵종 진단에 있어서 유망한 임상적 기초 접근으로 인하여 세계적으로 리액터(reactor) 핵종 ¹⁷⁷Lu에 대한 수요가 증가하고 있다. T_{1 /2} = 6.71일로 비교적 짧은 반감기를 갖는 낮은 에너지의 β 이미터(emitter)로서 ¹⁷⁷Lu은 작은 부피로 다량의 에너지를 특이적으로 침착하는 우수한 비히클(vehicle)을 이루고 있다. 이러한 물리적 특성은 대개 방사면역-방사성핵종 요법과 펩티드 수용체 방사성핵종 요법의 형태로 종양학, 특히 종양의 치료 및 진단에 사용된다.

일반적으로 알려진 바와 같이, ¹⁷⁷Lu는 다음과 같은 핵반응 방법으로 생산할 수 있다:

직접법: ¹⁷⁶Lu(n,y) ¹⁷⁷Lu (1)

간접법: ¹⁷⁶Yb(n,y) ¹⁷⁷Yb → ¹⁷⁷Lu (2)

핵반응 (1)은 ¹⁷⁶Lu의 중성자 포획 반응으로 이루어지며, 최종 결과로서 담체 첨가된 ¹⁷⁷Lu(¹⁷⁷Lu carrier added [¹⁷⁷Lu c.a.])이 유도되고, 그에 따라 상당히 낮은 비방사능(specific activity)의 형태로 제한된 제품 품질을 야기한다. 그 결과, ¹⁷⁷Lu을 사용한 생체분자의 표시에서, 생체분자의 양에 대해 결합된 활성은 상당히 낮아진다. 종양 표면의 제한된 수의 수용체에 있어서, 이것은 열등한 치료 결과나 부작용을 유발한다. ¹⁷⁶Lu의 조사(irradiation)를 통해 오래 지속하는 준안정성(metastable) 방사성핵종 ^{177 m}Lu(T½ = 160.1 d)이 추가로 생산되며, 이것은 의약적 고려 및 방사선 보호와 관련하여 바람직하지 않다. 조사 매개변수에 따라, ^{177 m}Lu의 일부는 ¹⁷⁷Lu 활성의 최대 0.1 %일 수 있다. 인간에 대한 적용과 관련하여, 또한 생산될 높은 전체 활성의 측면에서, 이러한 오염은 임계적으로 고려되어야만 한다. 처리 범위 내에서, 환경으로의 ^{177 m}Lu 방출의 위험이 지속적으로 증가하고 있으며, 이는 핵종의 긴 반감기와 Lu 동위원소로 치료를 받은 환자의 신(renal) 배출 때문이다. 따라서, 내원자는 오래 지속되는 핵종 잔량의 안전한 취급 및 폐기의 문제에 직면해 있으며, 이것은 병원의 관습적인 방사성 폐기물의 보관으로 해결되기는 어렵다.

앞서 언급한 바와 같이, 현재 시판되고 있는 담체 첨가된 ¹⁷⁷Lu은 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu와는 대조적으로 다양한 단점을 갖는다. 이제까지 그의 용이한 입수가능성 때문에 ¹⁷⁷Lu c.a.는 그럼에도 불구하고 단점을 무시한 채 많은 병원에서 선호되고 있다.

현재 시판되고 있는 ¹⁷⁷Lu는 기본적으로 3개 공급업체에 의해 제공된다. 세 공급업체는 ¹⁷⁷Lu를 동일한 경로, 즉 ¹⁷⁶Lu로부터 직접 상기한 핵반응 (1)에 의해 생산한다.

이것은 위에서 언급된 문제들을 야기한다.

따라서, 매우 흥미롭고, 의약적 및 상업적으로 보다 유용하지만 기술적으로 더 까다로운 방법이 간접 핵반응 (2)에 의한 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu의 제조이다. 이러한 핵반응을, 예를 들어 담체가 없는 ¹⁷⁷Lu을 제조하기 위해 고방출(high-flux) 중성자원에서 사용될 수 있다. ¹⁷⁶Yb로 조사하여 단기 방사성 동위원소 ¹⁷⁷Yb (T½ = 1.9 h)가 제조되고 이것은 ¹⁷⁷Lu로 분해한다.

이 경우, 바람직한 핵종 ¹⁷⁷Lu은 타겟 핵종 ¹⁷⁶Yb 원소와는 상이한 원소의 핵종이며, 따라서 화학적으로 담체 무첨가 형태(¹⁷⁷Lu non carrier added [¹⁷⁷Lu n.c.a.])로 단리될 수 있지만, 단 Yb 핵종의 정량적 분리가 가능하다. 핵종 ¹⁷⁷Yb의 분해로 ^{177 m}Lu이 발생하지 않기 때문에 고도의 방사이성체 및 방사성핵종 순도의 ¹⁷⁷Lu이 생산될 수 있다.

그러나, 이러한 전략 선택의 단점은 Yb(마크로)/¹⁷⁷Lu(마이크로) 시스템을 분리하기 위한 필수적인 방사화학적 방법이다. 대상 핵종과 타겟 핵종은 란탄족에서 2개의 인접한 원소이므로, 이들의 화학적 유사성으로 인해 분리가 매우 까다롭다.

위에서 논의된 분리 문제의 해결방법을 미국 특허 제6,716,353 B1호에서 찾을 수 있으며, 여기에서는 높은 비방사능을 갖는 ¹⁷⁷Lu을 제조하기 위해서 상기한 반응식 (2)에 따른 간접방법을 사용하여 이테르븀으로부터 ¹⁷⁷Lu n.c.a.를 분리하는 것을 기술하고 있다. 이렇게 하는데 있어서 이테르븀을 약간 진한 미네랄산을 사용하여 처음에 추출용매로서 디-(2-에틸헥실) 오르토인산(HDEHP)을 포함하는 LN 수지(Ln Resin of Eichrom)에 의해 흡착하였다. 미국 특허 제6,716,353 B1호의 방법에 따라, 먼저 이테르븀을 LN-수지 함유 크로마토그래피 컬럼으로부터 약간 진한 염산을 사용하여 용출하고, 이어서 ¹⁷⁷Lu을 아주 진한 염산을 사용하여 얻는다.

미시적 양의 ¹⁷⁷Lu가 거시적 양의 이테르븀으로부터 분리되어야 하는 사실 때문에 이 종래기술 방법의 단점은 미국 특허 제6,716,353 B1호에 따르면 먼저 거시적 성분이 용출되어 극도의 잉여가 존재한다는 점으로 보인다. 피크 말단의 테일링에 의한 이테르븀의 확산은 추출 크로마토그래피 시스템의 결과이기 때문에, ¹⁷⁷Lu n.c.a.의 상응하는 품질, Lu 용출액 중에 필연적으로 남아있는 시스템으로 인하여 무시할 수 없는 ¹⁷⁶Yb의 잔량을 얻기 위해 이 방법을 수 회 반복하여야 한다. 또한, 미국 특허 제6,716,353 B1호의 종래기술에 따르면 단지 MBq 범위의 활성량만이 얻어진다. 미국 특허 제6,716,353 B1호에 기술된 방법은 추출 크로마토그래피 방법이고, 이는 추출용매가 자연적으로 어느 정도는 바람직한 ¹⁷⁷Lu와 용출되는 컬럼 물질의 표면에 흡착됨에 따라, 추가로 생성물을 화학적으로 오염시키는 것을 의미한다. 또한, ¹⁷⁷Lu의 용출에 있어서 다량의 진한 염산이 필요하며, 여기에서 생성물이 나중에 존재한다. 게다가 미국 특허 제6,716,353 B1호에 기술된 방법은 매우 시간 소모적이며 단일 컬럼에 대하여 16 시간 이상의 처리 시간을 필요로 한다. 반복 단계가 필요함에 따라 생산이 여러 날 동안 지속된다.

¹⁷⁷Lu 핵종의 품질에 대한 고도의 의약적 요구에 따라 제조방법 및 그에 따른 그의 실현가능성은 더욱 어렵게 되고 있다.

그러나, 방사성핵종 ¹⁷⁷Lu의 성공적인 적용은 그의 순도뿐만 아니라 생산을 통해 얻어지게 되는 핵종의 비방사능[Bq/mg]으로 측정된다. 상응하는 방사성 의약품의 가능한 높고, 그리하여 최적 적용된 양인 비방사능을 얻기 위해 방사성핵종의 높은 비방사능이 필요하다. 높은 비방사능과 순도가 얻어지지 않는 경우, 이것은 특히 방사성 의약품의 제조 또는 방사성 의약품 자체 품질에 있어서 부작용을 유발할 수 있다.

따라서, 미국 특허 제6,716,353 B1호의 가장 근접한 종래기술에 기초하여 본 발명의 객관적 기술적 목적은 의약적 용도를 위한 산업적 규모로 입수할 수 있는 담체 무첨가 고순도 ¹⁷⁷Lu(담체가 첨가되지 않은[n.c.a.] ¹⁷⁷Lu)을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

방법 측면에서, 본 목적은 청구항 1과 청구항 10의 특징에 의해 해결되며, 물질 측면에서 본 목적은 청구항 12의 특징에 의해 해결된다.

특히, 본 발명은 이하의 단계들을 포함하는, 열중성자로 조사된 ¹⁷⁶Yb 화합물로부터 치료 및/또는 진단 목적의 본질적으로 담체가 첨가되지 않은 고순도 ¹⁷⁷Lu 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 여기에서 1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 핵종 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb의 혼합물을 본질적으로 함유하는 중성자 조사의 최종 생성물을 베이스(base) 물질로 사용하고, 물에 용해되지 않는 베이스 물질은 미네랄산 및/또는 높은 온도에 의해 가능한 가용성 형태로 전환된다:

a) 양이온 교환 물질로 채워진 제1 컬럼을 미네랄산으로 용해되고 1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb을 함유하는 베이스 물질로 로딩하여; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제1 컬럼의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;

b) 제1 컬럼의 배출구를 마찬가지로 양이온 교환 물질로 채워진 제2 컬럼의 유입구와 연결하고;

c) ¹⁷⁷Lu 화합물을 제1 및 제2 컬럼에서 용출하도록 α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제1 컬럼의 유입구에 적용하고;

d) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제2 컬럼의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제2 컬럼 배출구의 제1 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화하고;

e) d)의 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액을 최종 컬럼의 유입구로 연속적으로 이송하여 양이온 교환 물질로 채워진 최종 컬럼을 로딩하고; 킬레이트화제를 약 0.1 M 미만 농도의 묽은 미네랄산으로 세척하여; 최종 컬럼의 양이온 교환 물질을 약 0.01 내지 2.5 M 범위의 다양한 농도의 미네랄산으로 세척하여 ¹⁷⁷Lu 용액으로부터 미량의 다른 금속 이온을 제거하고;

f) ¹⁷⁷Lu 이온을 최종 컬럼에서 약 1M 내지 12M의 진한 미네랄산으로 용출하고; 고순도 ¹⁷⁷Lu 용출액을 증발기 유닛에 수집하여 미네랄산을 증발에 의해 제거한다.

기술된 구체예는 실시예로서 이하의 구체예에 기술된 바와 같이 킬레이트화제인 α-하이드록시이소부티레이트와 기술된 컬럼 시스템을 사용한 분리방법을 반복하여 임의의 횟수를 반복할 수 있다:

본 발명에 따른 방법의 선택적 구체예는 이하의 단계들을 포함하는, 열중성자로 조사된 ¹⁷⁶Yb 화합물로부터 의약적 용도를 위한 본질적으로 담체 무첨가된 고순도 ¹⁷⁷Lu 화합물을 제조하는 방법으로, 여기에서 1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 핵종 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb의 혼합물을 본질적으로 함유하는 중성자 조사의 최종 생성물을 베이스 물질로 사용하고, 물에 용해되지 않는 베이스 물질은 미네랄산 및/또는 높은 온도에 의해 가용성 형태로 전환된다:

a) 양이온 교환 물질로 채워진 제1 컬럼을 미네랄산으로 용해되고 1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb을 함유하는 베이스 물질로 로딩하여; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제1 컬럼의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;

b) 제1 컬럼의 배출구를 마찬가지로 양이온 교환 물질로 채워진 제2 컬럼의 유입구와 연결하고;

c) α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제1 컬럼의 유입구에 적용하고;

d) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제2 컬럼의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제2 컬럼 배출구의 제1 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화하고;

e) d)의 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액을 양이온 교환 물질로 채워진 제3 컬럼의 유입구로 연속적으로 이송하여 양이온 교환 물질이 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액의 로딩으로 인하여 프로톤화된 형태로 존재하고; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제3 컬럼의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;

f) 제3 컬럼의 배출구를 양이온 교환 물질로 채워진 제4 컬럼의 유입구와 연결하고;

g) α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제3 컬럼의 유입구에 적용하고;

h) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제4 컬럼의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제4 컬럼 배출구의 제2 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화하고;

i) h)의 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액을 최종 컬럼의 유입구로 연속적으로 이송하여 양이온 교환 물질로 채워진 최종 컬럼을 로딩하고; 킬레이트화제를 묽은 미네랄산으로 세척하여; 최종 컬럼의 양이온 교환 물질을 약 0.01 내지 2.5 M 범위의 다양한 농도의 미네랄산으로 세척하여 ¹⁷⁷Lu 용액으로부터 미량의 다른 금속 이온을 제거하고;

j) ¹⁷⁷Lu 이온을 최종 컬럼에서 약 1M 내지 최대 약 12M의 진한 미네랄산으로 용출하고; 고순도 ¹⁷⁷Lu 용출액을 증발기 유닛에 수집하여 미네랄산을 증발에 의해 제거한다.

Hollemann-Wieberg의 "Lehrbuch der Anorganischen Chemie"(무기화학 교과서)(Publishers Walter de Gruyter, Berlin-New York, 제102판, 2007, 1932쪽 내지 1933쪽)에 따른 종래기술이 양이온 교환과 복합화에 기초하여 란탄족 및 특별히 3가 란탄족을 분리하는 기본 원리를 길게 기술하고 있지만, 이것은 단지 비슷한 양의 란탄족의 존재에 대한 것일 뿐이며 가장 높은 순도의 목적하는 란탄족 양이온이 백만배 중량 관련 과잉의 다른 란탄족에서 단리되어야 하는 중량비에 대한 것은 아니다. 게다가, Hollemann-Wieberg에 따른 종래기술, 구체적으로 도 393에서도, Lu와 Yb 사이의 단지 불충분한 선택성만이 파악된 것으로, 왜냐하면 두 피크가 란탄족 Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu의 혼합물 중에서 암모늄 α-하이드록시이소부티레이트를 함유한 이온 교환 수지 Dowex-50으로부터 란탄족의 용출을 수행하는 동안 상당히 겹치기 때문이다.

종래기술에 기술된 방법들에 비하여 본 발명은 처음으로 산업적으로 적절한 양의 고순도 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu을 제조할 수 있어서, 예를 들어 방사성 의약품의 제조를 위한 생체분자와 결합하는 등의 또다른 직접 처리가 수행될 수 있다. 이는 구체적으로, 얻어진 ¹⁷⁷Lu 생성물에 대한 순도와 멸균성 요건이 제공되고 이 방법이 EU-GMP 지침에 충분히 부합하기 때문이다.

본 발명에 따른 제조방법의 특별한 이점은 이테르븀을 그람 양으로 처리할 수 있다는 것이다. 이는 생산 운용당 수 테라베크렐(TBq)의 ¹⁷⁷Lu n.c.a. 생산을 가능하게 한다. 따라서, 본 제조방법은 최초로 그의 화학적 및 방사화학적 순도로 인하여 핵 의학 및 진단에 사용하는데 적합한 밀리그람 양의 방사성핵종 ¹⁷⁷Lu n.c.a.의 생산을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 방법의 다른 이점은 최종 생성물이 얻어질 때까지 약 10시간 이내에 수행될 수 있다는 점에 있다.

이것은 몇 가지 요소 때문이다. 한편으로, 많은 공정들이 동시에 작동하고, 그에 따라 바람직한 구체예에서 사용된 프리컬럼(pre-column) 시스템 VS1 및 VS2 (cf. 도 1)를 통해 각각의 후속 분리공정은 이전 분리가 여전히 계속되는 동안에도 개시될 수 있다. 또한, 펌프의 그래디언트가 ¹⁷⁷Lu에 대한 높은 분리인자와 짧은 체류시간으로 최적화될 수 있다.

예컨대 프리컬럼이 사용되면, 예를 들어 기본적으로 분리에 최적으로 적합되지 않은 산성 또는 산성화 용액을 사용한 양이온 교환 물질의 로딩이 그에 의해 가능하게 된다. 따라서, 기화 또는 중화 같은 복잡한 처리 단계들이 적어도 대부분 생략될 수 있다. 게다가, 공격적 증기가 추가 기화단계에서 발생하지 않는다는 점에서 생산 플랜트의 부식이 방지된다. 또한, 오염 위험은 확실하게 줄어든다. 프리컬럼을 세척하므로써 오염물질을 시스템에서 제거할 수 있고, 필요하다면 적합하게 폐기하거나 재활용할 수 있다.

프리컬럼의 사용은 일반적으로 Yb 중 바람직한 ¹⁷⁷Lu의 분리를 개선하고, 추가 컬럼을 사용한 최종 정제단계를 통해 품질이 더 향상되는데, 왜냐하면 미량의 다른 금속들까지도 이렇게 하므로써 ¹⁷⁷Lu 생성물로부터 제거될 수 있기 때문이다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 이미 멸균성이고, 또한 거의 독성이 없으며 방사성 의약품의 추가 처리, 예를 들어 단백질 커플링에 직접 사용할 수 있는 최종 생성물을 제공할 수 있다.

이러한 프리컬럼들과 분리 컬럼들의 기하학적 크기와 관련한 이들의 치수 결정 및 서로들 간에 이들의 크기 비율은 당업자들에게 공지되어 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 방법은 이하의 선택적 구체예에 따라 수행되며: 청구항 1에 따른 단계 d)와 f) 사이에 다음 단계들을 추가적으로 수행한다:

d.1) d)의 ¹⁷⁷Lu 용출액을 양이온 교환 물질로 채워진 제3 컬럼의 유입구로 연속적으로 이송하는 동시에 산성화하여 양이온 교환 물질이 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액의 로딩으로 인하여 프로톤화된 형태로 존재하고; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제3 컬럼의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;

d.2) 제3 컬럼의 배출구를 양이온 교환 물질로 채워진 제4 컬럼의 유입구와 연결하고;

d.3) α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제3 컬럼의 유입구에 적용하여 제3 및 제4 컬럼으로부터 ¹⁷⁷Lu 화합물을 용출하고;

d.4) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제4 컬럼의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제3 컬럼 배출구의 제2 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화한다.

이 방법의 이점은 두 쌍의 컬럼 각각이 처리 방향으로 연속하여 연결되면서, 하나의 프리컬럼과 하나의 분리 컬럼 각각이 제공된다는 점이다. 프리컬럼과 분리 컬럼의 제2 쌍으로 작업한 후에 두 배 정제된 ¹⁷⁷Lu 용출액이 최종 분리 컬럼에 제공되고, 추가 미량의 금속에서 더 제거된다. 또한, 프리컬럼/분리 컬럼의 개념도 원래, 그리고 그 자체로 단지 분리에 부분적으로 적합하게 되었을 뿐인 산성 및 산성화 용액 각각의 컬럼 적용이 그에 의해 가능하게 되는 이점을 가진다. 실질적인 명확한 분리는 분리 컬럼, 즉 예를 들어, 제2 및/또는 제4 컬럼에서만 수행된다. 다른 이점은 더 작은 프리컬럼의 보다 빠르고 가능한 로딩으로 인하여 처리 시간이 감소된다는 것이다.

물론, 필요한 경우에 2쌍의 프리컬럼/분리 컬럼을 초과하여 사용할 수도 있다는 것은 당업자들에게 잘 알려져 있다.

사용된 Yb 물질과 감소된 처리 시간의 재활용과 관련하여, d) 및 d.4)에서 ¹⁷⁷Lu 화합물을 용출한 후에 제1 및 제2 컬럼과 제3 및 제4 컬럼을 양이온 교환 물질에서 Yb 이온을 용출하도록 고농도의 킬레이트화제를 사용하여 세척하고, 본질적으로 ¹⁷⁶Yb 이온을 함유하는 얻어진 Yb 용출물을 ¹⁷⁷Lu의 제조를 위한 베이스 물질로서 이들을 재사용하기 위해 별도로 수집하는 경우에 유리하다.

¹⁷⁷Lu 용출물을 산성화하는데 있어서는 이하의 미네랄산이 적합한 것으로 나타났다: HNO₃, HCl, H₂SO₄, HF, 및 예를 들어 아세트산 같은 유기산.

¹⁷⁷Lu 화합물이 물에 불용인 ¹⁷⁶Yb 산화물로부터 얻어지는 경우, 이러한 산화물을 물에 가용인 형태로, 예를 들어 1M 내지 12M의 HNO₃ 또는 다른 산화성산을 사용하여 전환하는 것이 가능하고 바람직하다.

전형적으로, 양이온 교환 물질의 로딩은 0.01 M 내지 2 M의 HNO₃, HCl 또는 다른 무기 및/또는 유기산의 산 농도를 사용하여 수행된다.

폴리스티렌 또는 다른 유기 폴리머를 기초로 하는 거대기공성 겔 유사 양이온 교환 수지와 실리케이트를 기초로 하는 양이온 교환 수지를 포함하는 군에서 선택된 양이온 교환 물질이 특히 적합한 것으로 나타났다.

종래기술과 달리, 바람직하게 그람 양의 Yb 베이스 물질이 사용되며 최대 밀리그람 양의 ¹⁷⁷Lu가 생산될 수 있다.

전형적으로, 수율은 수 TBq의 ¹⁷⁷Lu이고 루테튬 mg 당 약 3.9 TBq ¹⁷⁷Lu의 비방사능을 얻을 수 있으며, 이것은 이론적 물리 한계치인 4 TBq의 ¹⁷⁷Lu/mg ¹⁷⁷Lu에 가깝다.

방사선 보호 및 의약품 법제 상의 이유로 본 방법은 EU-GMP 규정에 따라 적어도 클린룸 클래스 C의 핫셀(hot cell)에서 수행된다.

담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 생성물의 약학적 품질을 보장하고 제조허가를 얻기 위해 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 크로마토그래피 장치를 클린룸 환경으로 이전하였다. 또한, 핫셀을 사용하여 본 발명에 따른 방법을 반자동 또는 전자동 공정 형태로 수행할 수 있다.

최종적으로, 본 발명에 따른 방법으로 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물(¹⁷⁷Lu n.c.a)이 얻어지며, ¹⁷⁷Lu 화합물은 청구항 1 내지 11에 따른 방법 중 적어도 하나에 따라 얻어진다.

담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물의 특별한 이점은 직접적으로 방사성 의약품 사용에 적합하다는 것으로, 즉 추가의 정제 및/또는 멸균이 필요없다는 점이다.

본 발명에 따른 ¹⁷⁷Lu 화합물을 사용하여 펩티드 또는 폴리펩티드 또는 다른 생체분자 μg 당 400 MBq 초과 ¹⁷⁷Lu의 마킹비(marking ratio)가 얻어질 수 있다.

본 발명에 따른 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물의 다른 이점은 이것을 펩티드, 폴리펩티드, 항체 또는 다른 생체분자를 마킹하는데 이들을 제조한 수 주 후에도 사용할 수 있다는 점이다. 이는 구체적으로 이들의 높은 비방사능 및 높은 방사성동위원소 및 화학적 순도 때문이다.

본 발명에 따른 방법을 사용하여 최초로 n.c.a. ¹⁷⁷Lu의 일반적 생산을 산업적 양으로 구현할 수 있다.

다른 이점과 특징을 실시예에 대한 설명과 도면으로 나타내었다:
도 1은 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 예시적인 장치의 도식적 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 도 1의 컬럼 S1 배출구에서 기록된 ¹⁷⁷Lu와 이테르븀의 분리에 대한 컬럼 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3은 도 1의 컬럼 S2 배출구에서 기록된 ¹⁷⁷Lu와 이테르븀의 분리에 대한 컬럼 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 4는 종래기술에 따른 c.a. ¹⁷⁷Lu와 비교하여 본 발명에 따라 얻어진 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 최종 생성물(n.c.a. ¹⁷⁷Lu)의 SF-ICP 질량 스펙트럼을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명에 따른 방법을 수행하는 장치의 예시적인 구조를 도 1을 참조하여 기술하였다:

방사선 보호상의 이유로, 본 방법은 납 및/또는 플렉시글라스(plexiglass)로 차폐된 환경에서 수행된다. 이것은 핫셀 또는 기타 적합한 시스템일 수 있다. 생성물이 의약으로 사용된다는 측면에서, 환경은 의약 제조 요건(우수의약품 제조 관리 기준, EU의 GMP)에 따라 상응하는 청결 클래스로 분류되어야 한다. 이 경우에 핫셀 내 주위 조건은 클래스 C 이상에 부합하여야 한다.

핫셀은 HPLC 펌프, 시린지 펌프 같은 생산을 위한 보조 시스템 또는 다른 수송 시스템, 및 제어 시스템을 갖춘 환경에 대해 적합한 이중 도어 시스템을 갖는다.

본 시스템은 모세관과 밸브로 서로 연결된 크로마토그래피 컬럼(VS1, S1, VS2, S2 및 S3), 플라스크(F1 내지 F6) 및 펌프 (P1 내지 P7) 같은 여러 개별 성분을 갖는다.

이들의 기능에 따라, 펌프는 진공 펌프, 시린지 펌프, HPLC 펌프, 연동 펌프로써 구성되거나, 다른 작동원리에 따라 구성될 수 있다. 본 실시예에서, 펌프 (P1)과 (P2)는 HPLC 펌프로서 구성된다. 이들은 상이한 농도(0.01 M 내지 10 M) 및 유속(0.05 ml/min 내지 100 ml/min)의 H₂O, HIBA 및 NH₄Cl을 수송한다. 펌프 (P3), (P4), (P5), (P6)는 상이한 농도(0.01 M 내지 10 M) 및 유속(0.05 ml/min 내지 100 ml/min)의 다른 시약, 예컨대 HCl, HNO₃, H₂O 및 공기를 수송한다. 바람직한 구성에 있어서, 펌프 P3 내지 P6는 시린지 펌프 또는 플런저(plunger) 펌프이다. 그러나, 이들은 시린지 펌프의 구성 내에서 펌프 시스템을 형성하기 위해 추가 밸브로 시행될 수 있다. 펌프 7(P7)은 시스템에 가변적인 네가티브 압력(1 mbar 내지 1000 mbar)을 적용할 수 있도록 구성된 진공 펌프이다.

(자체 번호 없이)(N2)로 표시된 구성요소들은 불활성 기체 공급원, 바람직하게 질소와 아르곤이며, 이것에 의해 시스템 구성에 따라 0.1 bar 내지 5 bar 이상의 압력이 시스템에 적용될 수 있다.

구성요소 (1)은 앰플을 파쇄하고, 또한 이테르븀 산화물을 질산이테르븀으로 전환하기 위해 배치된다. 본 실시예에서, 2개의 별도 기능은 기능의 통합으로 구성된다.

구성요소 (2)는 루테튬 용액을 건조하기 위한 증발기 유닛이다. 구성요소 (3)은, 예를 들어 유리 바이알 같은 최종 제품을 수용하는 시스템이다. 기능 통합의 범위 내에서, 구성요소 (2)와 (3)은 하나의 구조적 구성요소로서 구성될 수 있다.

본 실시예의 모든 밸브는 각 방향으로 스위치할 수 있도록 나타내었다. 밸브의 위치는 그 숫자를 최소화하도록 선택된다. 당업자들에게 도 1에 의해 자명한 바와 같이, 다른 밸브 구조가, 특히 기능을 결합하거나 분리하기 위해 용이하게 추측 가능하다.

플라스크 (F1), (F2), (F3), (F4), (F5), (F6)는 용액을 수납하기 위한 컨테이너이다. 본 발명에 따른 방법의 요건에 적합한 부피를 갖는 유리 플라스크가 바람직하다. 특히 거대 부피의 경우에 바람직한 구체예는 플라스틱 컨테이너이다.

바람직한 구체예에 예시적으로 나타낸 컬럼 시스템은 소위 프리컬럼 (VS 1) 및 (VS 2)를 포함하며, 이것으로 로딩이 수행된다. 본 실시예에서 실질적 분리 컬럼을 형성하는 메인 컬럼 (S1) 및 (S2)는 프리컬럼에 결합되어 각각의 파트너 컬럼 (VS1)과 (S1) 또는 (VS2)와 (S2)가 컬럼 시스템에 연결될 수 있다.

본 발명을 수행하기 위한 예시적인 장치의 전체 흐름도를 실제 구조, 또한 핫셀 내 구조와 무관하게 도 1에 나타내었다. 바람직한 구체예에서는 후속 과정, 즉 사용자가 의도하는 ¹⁷⁷Lu의 양을 하나의 장치 내에 모두 충전할 수 있도록 구성요소 (2)와 (3)이 별도의 차폐 장치 내에 위치한다. 논리적인 이유로, 구성요소 (2)와 (3)은 하나의 시스템으로 통합된다. 다른 바람직한 구체예는 별도 차폐 유닛 내에 구성요소 (3)이 위치하는 것으로, 전체 공정이 하나의 유닛 내에서 일어나며, 생성물을 수용하는 바이알 (3)만이 약학적으로 보다 정교한 환경에 위치한다.

공정 제어를 위하여, 활성 센서를 실시예에서 사용하였고, 각각은 분리 공정을 모니터하기 위해 컬럼 (S1), (S2) 및 (S3)의 말단에 배치되었다.

실시예

본 발명은 ¹⁷⁷Lu n.c.a.가 리액터 조사(reactor-irradiated) ¹⁷⁶Yb로부터 추출되는 제조방법이다. 이를 위하여 조사된 앰플을 앰플 컵에서 개방하여 변환 용기 (F1)로 옮긴다. ¹⁷⁶Yb는 불용성 산화물로 존재할 수 있다. 조사에서 발생된 ¹⁷⁷Lu의 추출에 있어서는 베이스 물질이 가용성 형태로 전환되어야 한다. 본 실시예에 있어서, 이것은 1 M 내지 12 M의 HNO₃를 사용하고, 필요하다면 가열하여 얻어질 수 있다.

0.01 M 내지 1.5 M HNO₃의 낮은 산 농도로 희석하여 용액을 제1 컬럼인 프리컬럼 시스템(VS1)에 로딩할 수 있다. 로딩에 의해 프리컬럼 시스템의 컬럼 물질, 폴리스티렌 기초 상의 거대기공 양이온 교환제를 분리를 위한 네가티브 H⁺ 형태(프로톤화된 형태)로 전환한다. NH₄Cl을 사용하여 프리컬럼 시스템의 컬럼 물질을 그의 NH₄ ⁺ 형태로 전환한다. 이어서, 프리컬럼 시스템 VS1을 물로 세척하고 제2 컬럼인 분리 컬럼 S1에 연결한다.

펌프 P1에 의해 고유속(10-50 ml/min)으로 분리를 수행하였다. 이를 위하여 VS1/S1 시스템 내에서의 분리를 위해 최적화된, 물과 본 실시예에서 킬레이트화제로 사용된 α-하이드록시이소부티레이트(HIBA)의 그래디언트를 100% H₂O 내지 0.2 M HIBA에 기초하여 설정하고 프리컬럼 시스템 VS1과 분리 컬럼 S1으로 분리를 수행한다. 분리는 선률(dose rate) 센서에 의해 관찰한다. ¹⁷⁷Lu이 컬럼 S1에서 용출되는 즉시, 용출물을 수집 플라스크 F2에 모은다.

¹⁷⁷Lu과 이테르븀의 분리를 도 2에 크로마토그램으로 나타내었다. 세로 좌표는 컬럼에 적용된 ¹⁷⁷Lu과 이테르븀 각각의 용출된 양(%)을 나타내고, 가로 좌표는 체류시간(분)을 나타낸다. 이테르븀의 대량 피크 상승은 루테튬 피크의 최대값 직후에 고농도의 HIBA로 시프트(shift)가 발생되었기 때문이며, 그 결과 이테르븀이 적당한 기간 내에 허용가능한 부피로 얻어질 수 있다.

컬럼 S1의 용출물에 여전히 함유된 킬레이트화제인 본 실시예의 HIBA는 산 첨가로 프로톤화되고, 그에 따라 불활성화된다. ¹⁷⁷Lu를 수집한 후에 이테르븀을 제1 및 제2 컬럼으로부터 고농도 HIBA를 사용하여 용출한 다음, 재활용을 위해 별도로 모은다.

산을 F2에 첨가하여 S1의 용출물을 제2 프리컬럼 시스템 VS2 상에서 진행할 수 있다. 본 실시예에서, 용출물을 질소 압력으로 제3 컬럼인 프리컬럼 시스템 VS2에 적용하는 한편, 추가 용출물은 수집한다. 이렇게 하는데 있어서 플라스크 F2로의 산 첨가는 일정 간격 또는 연속적으로 해야한다. 로딩 시, 시스템 VS2의 컬럼 물질은 마찬가지로 그의 H⁺ 형태로 전환된다. 바람직하지 않은 H⁺ 형태를 분리에 바람직한 NH₄ ⁺ 형태로 전환하는데 있어서, VS2 시스템을 NH₄Cl, 다음으로 물로 세척한다. 이후, 프리컬럼 시스템 VS2를 제4 컬럼인 분리 컬럼 S2에 연결한다.

추가 분리는 중간 유속(1-10 ml/min)의 HPLC 펌프 P2로 수행하였다. 이를 위하여 상기한 VS2/S2 시스템에서 분리하는데 최적화된 물과 HIBA의 그래디언트를 설정하고, 프리컬럼 시스템 VS2와 분리 컬럼 S2에 의해 분리하였다.

분리는 선률 센서에 의해 관찰한다. ¹⁷⁷Lu가 컬럼 S2에서 용출되자마자 용출물을 수집 플라스크 F3에 모은다. 용출물에 여전히 함유된 킬레이트화제 HIBA는 산 첨가로 프로톤화되어, 그에 따라 불활성화된다. ¹⁷⁷Lu가 모아진 후, 이테르븀을 컬럼 VS2와 S2에서 고농도 HIBA를 사용하여 용출하고 재활용을 위해 별도로 모은다.

도 3은 컬럼 S2의 컬럼 크로마토그램 섹션을 나타낸 것으로, 여기에서 선률은 다시 체류시간(분)에 대해 플롯되었다. 도 2와 마찬가지로, 루테튬 피크의 최대값(약 115분) 바로 뒤에 고농도 HIBA에 대한 시프트가 만들어져서 도 3의 (현재는 그저 매우 작은)이테르븀 피크만이 루테튬 피크 뒤에 짧게 나타난다(체류시간 약 135분). 그렇지 않으면, 분리 중 이테르븀은 몇 시간 후에 나타날 것이고, 이것은 당연히 이테르븀, 특히 ¹⁷⁶Yb을 재활용하는데 유용하기 때문에 공정을 과도하게 지연시키게 된다.

컬럼 S2의 용출물은 수집 플라스크 F3에서 제5 컬럼인 최종 컬럼 S3로 로딩된다. 이를 위하여, 수집과 동시에 용출물을 질소 압력에 의해 수집 플라스크 F3에서 컬럼 S3에 적용한다. 이렇게 하는데 있어서 플라스크 F3로의 산 첨가는 일정한 간격으로 해야 한다. 최종 분리 컬럼 S3에 대한 로딩을 종료한 후, 컬럼을 묽은 산으로 세척하여 HIBA를 유리한다. 컬럼 S3을 다양한 농도의 산으로 선택적으로 플러싱(flushing)하여 다른 금속들의 미량과 불순물 각각을 추가로 분리할 수 있다.

컬럼 S3에서의 추가 정제 후에 ¹⁷⁷Lu을 증발기 유닛 2에 고농도 산으로 용출한다. 증발에 의해 산을 제거한다. 또한, 이 단계는 최종 생성물을 동시에 멸균하는 작용을 한다.

¹⁷⁷Lu n.c.a.는 바람직한 용매 중에 바람직한 농도로 흡수시킬 수 있다. 얻어진 활성과 품질 확인의 최종 측정 후, 생산된 ¹⁷⁷Lu을 사용자 요구에 따라 바이알 3에 충전한다.

전형적으로, 본 방법으로 얻어진 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물은 SF-ICP 질량 스펙트럼이 단지 원자량 177에서 하나의 피크만을 나타내는 반면, c.a. ¹⁷⁷Lu는 본질적으로 원자량 단위 175, 176 및 177에서 3개의 주 피크를 나타낸다는 점에서 특징이 있다. 이러한 차이를 도 4의 질량 스펙트럼에 나타내었다. 세로 좌표는 동위원소 분포를 0 내지 12의 상대적 빈도 크기로 나타낸 것이다. 도 4의 가로 좌표는 원자량을 나타낸다. 사용된 질량분광방법은 유도결합 플라즈마를 사용한 섹터 필드 질량분석법이었다[Sector Field Inductively Coupled Plasma - Mass Spectrometry, SF-ICP-MS].

Claims (16)

1. a) 양이온 교환 물질로 채워진 제1 컬럼(VS1)을 미네랄산으로 용해되고 1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb을 함유하는 베이스 물질로 로딩하여; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제1 컬럼(VS1)의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;
   b) 제1 컬럼(VS1)의 배출구를 마찬가지로 양이온 교환 물질로 채워진 제2 컬럼(S1)의 유입구와 연결하고;
   c) ¹⁷⁷Lu 화합물을 제1(VS1) 및 제2 컬럼(S1)에서 용출하도록 α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제1 컬럼(VS1)의 유입구에 적용하고;
   d) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제2 컬럼(S1)의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제2 컬럼(S1) 배출구의 제1 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기(F2) 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화하고;
   e) d)의 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액을 최종 컬럼(S3)의 유입구로 연속적으로 이송하여 양이온 교환 물질로 채워진 최종 컬럼(S3)을 로딩하고; 킬레이트화제를 약 0.1 M 미만 농도의 묽은 미네랄산으로 세척하여; 최종 컬럼(S3)의 양이온 교환 물질을 약 0.1 내지 2.5 M 범위의 다양한 농도의 미네랄산으로 세척하여 ¹⁷⁷Lu 용액으로부터 미량의 다른 금속 이온을 제거하고;
   f) ¹⁷⁷Lu 이온을 최종 컬럼(S3)에서 약 3 M 내지 12 M의 진한 미네랄산으로 용출하고; 고순도 ¹⁷⁷Lu 용출액을 증발기 유닛에 수집하여 미네랄산을 증발에 의해 제거하는 단계를 포함하는,
   1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb의 혼합물을 본질적으로 함유하는 중성자 조사의 최종 생성물을 베이스(base) 물질로 사용하고, 물에 용해되지 않는 베이스 물질이 가용성 형태로 전환되는, 열중성자로 조사된 ¹⁷⁶Yb 화합물로부터 의약적 목적의 본질적으로 담체가 첨가되지 않은 고순도 ¹⁷⁷Lu 화합물의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, d)와 f) 사이에:
   d.1) d)의 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액을 양이온 교환 물질로 채워진 제3 컬럼(VS2)의 유입구로 연속적으로 이송하여 양이온 교환 물질이 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액의 로딩으로 인하여 프로톤화된 형태로 존재하고; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제3 컬럼(VS2)의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;
   d.2) 제3 컬럼(VS2)의 배출구를 양이온 교환 물질로 채워진 제4 컬럼(S2)의 유입구와 연결하고;
   d.3) α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제3 컬럼(VS2)의 유입구에 적용하여 제3(VS2) 및 제4 컬럼(S2)으로부터 ¹⁷⁷Lu 화합물을 용출하고;
   d.4) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제4 컬럼(S2)의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제3 컬럼(S2) 배출구의 제2 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기(F3) 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화하는 단계를 추가적으로 수행하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, d)와 d.4)에서 ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출 후에 제1 (VS1) 및 제2(S1) 컬럼과 제3(VS2) 및 제4(S2) 컬럼이 고농도의 킬레이트화제를 사용하여 세척되어 양이온 교환 물질로부터 Yb 이온을 용출하고, 본질적으로 ¹⁷⁶Yb 이온을 함유하는 얻어진 Yb 용출물이 ¹⁷⁷Lu의 제조를 위한 베이스 물질로 재사용하기 위해 별도로 수집된 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, HNO₃, HCl, HF 또는 H₂SO₄ 또는 유기산, 특히 아세트산이 산으로 사용된 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 물에 불용인 ¹⁷⁶Yb 산화물이 1 M 내지 12 M의 HNO₃, H₂SO₄ 또는 다른 산화성 산을 사용하여 수용성 형태로 전환된 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양이온 교환 물질의 로딩이 0.01 M 내지 2 M의 HNO₃, HCl 또는 다른 무기산 및/또는 유기산의 산 농도를 사용하여 수행된 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양이온 교환 물질이 유기 폴리머, 특히 폴리스티렌을 기초로 하는 거대기공성 겔 유사 양이온 교환 수지와; 실리케이트를 기초로 하는 양이온 교환 수지를 포함하는 군에서 선택된 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 그람 양의 베이스 물질이 사용되고 밀리그람 양의 ¹⁷⁷Lu이 생산된 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수 TBq ¹⁷⁷Lu의 수율과 루테튬 mg 당 약 3.9 TBq ¹⁷⁷Lu의 비방사능(specific activity)이 얻어진 방법.
10. a) 양이온 교환 물질로 채워진 제1 컬럼(VS1)을 미네랄산으로 용해되고 1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb을 함유하는 베이스 물질로 로딩하여; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제1 컬럼(VS1)의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;
    b) 제1 컬럼(VS1)의 배출구를 마찬가지로 양이온 교환 물질로 채워진 제2 컬럼(S1)의 유입구와 연결하고;
    c) α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제1 컬럼(VS1)의 유입구에 적용하고;
    d) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제2 컬럼(S1)의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제2 컬럼(S1) 배출구의 제1 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화하고;
    e) d)의 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액을 양이온 교환 물질로 채워진 제3 컬럼(VS2)의 유입구로 연속적으로 이송하여 양이온 교환 물질이 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액의 로딩으로 인하여 프로톤화된 형태로 존재하고; 양이온 교환 물질의 프로톤을 암모늄 이온으로 교환하고, 그렇게 하여 NH₄Cl 용액을 사용하고; 제3 컬럼(VS2)의 양이온 교환 물질을 물로 세척하고;
    f) 제3 컬럼(VS2)의 배출구를 양이온 교환 물질로 채워진 제4 컬럼(S2)의 유입구와 연결하고;
    g) α-하이드록시이소부티레이트[HIBA], 시트르산, 시트레이트, 부티르산, 부티레이트, EDTA, EGTA 및 암모늄 이온을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트화제와 물의 그래디언트를 100% H₂0에서 출발하여 0.2 M의 킬레이트화제까지 제3 컬럼(VS2)의 유입구에 적용하고;
    h) ¹⁷⁷Lu 화합물의 용출을 확인하기 위해 제4 컬럼(S2)의 배출구에서 방사능 선량을 측정하고; 제4 컬럼(S2) 배출구의 제2 ¹⁷⁷Lu 용출액을 용기(F3) 중에 수집하여; ¹⁷⁷Lu 이온과 착체를 형성하는 동안 킬레이트화제를 불활성화하기 위해 킬레이트화제를 프로톤화하고;
    i) h)의 산성 ¹⁷⁷Lu 용출액을 제5 컬럼(S3)의 유입구로 연속적으로 이송하여 양이온 교환 물질로 채워진 제5 컬럼(S3)을 로딩하고; 킬레이트화제를 묽은 미네랄산으로 세척하여; 제5 컬럼(S3)의 양이온 교환 물질을 약 0.01 내지 2.5 M 범위의 다양한 농도의 미네랄산으로 세척하여 ¹⁷⁷Lu 용액으로부터 미량의 다른 금속 이온을 제거하고;
    j) ¹⁷⁷Lu 이온을 제5 컬럼에서 약 3 M 내지 최대 약 12 M의 진한 미네랄산으로 용출하고; 고순도 ¹⁷⁷Lu 용출액을 증발기 유닛에 수집하여 미네랄산을 증발에 의해 제거하는 단계를 포함하는,
    1:10² 내지 1:10¹⁰의 근사 중량비로 ¹⁷⁷Lu과 ¹⁷⁶Yb의 혼합물을 본질적으로 함유하는 중성자 조사의 최종 생성물을 베이스 물질로 사용하고, 물에 용해되지 않는 베이스 물질이 가용성 형태로 전환되는, 열중성자로 조사된 ¹⁷⁶Yb 화합물로부터 의약적 및/또는 진단적 용도를 위한 본질적으로 담체 무첨가된 고순도 ¹⁷⁷Lu 화합물의 제조방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, EU-GMP 규정에 따라 클래스 C의 핫셀(hot cell)에서 수행된 방법.
12. 제1항 내지 제11항의 방법 중 적어도 하나에 따라 얻어진 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물(¹⁷⁷Lu n.c.a).
13. 제12항에 있어서, 직접적으로 방사성 의약품 용도에 적합화된 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 루테튬 mg 당 약 3.9 TBq ¹⁷⁷Lu의 비방사능을 갖고, 본질적으로 ^{177 m}Lu가 없는 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물.
15. 제12항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드 또는 폴리펩티드 μg 당 400 MBq 초과 ¹⁷⁷Lu의 마킹율(marking ratio)이 얻어진 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물.
16. 그람 단위의 ¹⁷⁶Yb 매트릭스로부터 밀리그람 단위의 고순도, 담체 무첨가 ¹⁷⁷Lu 화합물을 제조하기 위한, 정지상으로서 양이온 교환 수지와 이동상으로서 킬레이트화제를 갖는 양이온 교환 크로마토그래피의 용도.

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