CN103718250A - 生产无载体添加的高纯度177Lu化合物的方法和无载体添加的177Lu化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于生产药用目的用的无载体高纯度177Lu化合物的柱色谱法。根据本发明的方法中使用了阳离子交换剂和合适的螯合剂。根据本发明的方法第一次可以从被热中子辐射过的176Yb化合物中以高纯形式以毫克量获得用于制药-药用目的的无载体高纯度177Lu化合物，其中用于纯化存在的放射性核素177Lu和176Yb的质量比约为1∶102到1∶1010。
Description
技术领域
本发明涉及制造根据权利要求1和10的药用目的和/或诊断目的用的基本无载体添加的高纯度177Lu化合物的方法，以及根据权利要求12所述的无载体添加的177Lu化合物。
背景技术
由于放射性核素治疗和放射性核素诊断的基本临床方法前景良好，全世界对反应堆核素177Lu的需求在增加。作为拥有较短半衰期T1/2＝6.71天的低能量β发射体，177Lu构成了将大量能量特定沉积在小容积内的优异载体。这些物理性质极大程度上以肿瘤学中放射性免疫-放射性核素治疗和肽受体放射性核素治疗的形式得以应用，尤其用于肿瘤的治疗和诊断。
众所周知，177Lu可经由以下的核反应进行生产：
直接方法：176Lu(n，y)177Lu (1)
间接方法：176Yb(n，y)177Yb→177Lu (2)
核反应(1)构成了176Lu的中子俘获反应，其最终产生了添加载体的177Lu(添加载体的177Lu[177Lu c.a.])，并因此产生了以显著更低的特定活度形式存在的有限的产品品质。结果，在用177Lu对生物分子的标记过程中，每一定数量的生物分子的活性范围显著降低。在肿瘤表面数量有限的受体中这导致较差的治疗效果或副作用。通过176Lu的辐射，另外产生长时间存在的亚稳态放射性核素177mLu(T1/2＝160.1天)，而这在药用方面和辐射保护方面是不期望的。取决于辐射参数，177mLu占177Lu活度的比例可能最高达0.1％。考虑到在人体的应用并鉴于产生的总体高活度，这种污染必须重视。在治疗范围内，由于核素的长半衰期以及用Lu同位素治疗的病人的肾排泄，177mLu释放到环境中的风险持久增大。因此，医院中的消费者面临安全操作和处理长时间持续的核素残量的问题，而医院常规放射性废物储存对于这一问题几乎是不能解决的。
正如开始所提到的，添加载体的177Lu目前可在市场上获得，它相对于非载体添加的177Lu有多种缺点。然而，由于迄今为止177Lu c.a.更容易获得，尽管它有缺点但依然还是很多医院的优选。
目前可在市场上获得的177Lu基本由三家供应商出售。所有的供应商都是通过同样的方法即经过上述的核反应(1)直接从176Lu中生产177Lu。
这导致了此前提到的问题。
因此，更具吸引力、在药用和商业上更有用、但是技术要求更高的选择，就是通过间接的核反应(2)生产非载体添加的177Lu。这种核反应可用在例如高通量的中子源上以产生无载体的177Lu。通过用176Yb辐射，生产短寿命的放射性同位素177Yb(T1/2＝1.9小时)，其衰变成177Lu。
在这种情况下所需的核素177Lu不是靶标核素177Yb的元素，而是不同元素的核素，因此可以用化学方法分离出非载体添加的形式(非载体添加的177Lu[177Lu n.c.a.])，条件是可定量分离Yb核素。因为核素177Yb的衰变没有产生177mLu，因此可生产出具有很高放射性同质异构的和放射性核素纯度的177Lu。
然而，选用这一策略的缺点在于，必须用放射化学的方法来分离Yb(大量)/177Lu(微量)体系。因为目标核素和靶标核素是在镧系元素中的两个相邻元素，由于它们的化学相似性，分离依然非常困难。
可在专利US6,716,353B1中找到解决上述分离问题的方法，其描述了根据上述方程式(2)用间接的方式将177Lu n.c.a.从镱中分离出来，因此产生具有高比放射性的177Lu。在此过程中，通过使用中等浓度的无机酸，镱首先被包含二-(2-乙基已基)正磷酸(HDEHP)作为提取剂的LN树脂(Eichrom的Ln树脂)吸附。根据US6,716,353B1的方法，首先通过使用中等浓度的盐酸从包含LN树脂的色谱柱中洗提镱，然后通过使用更高浓度的盐酸获得177Lu。
由于微量177Lu被从大量镱中分离出来的事实，可看出这种现有技术方法的缺点是，根据US6,716,353B1，首先从存在的极大量剩余中洗提微量组分。由于提取色谱系统的结果是镱扩展为峰值末端的拖尾，这种过程会重复数次以获得177Lu n.c.a.的相应品质，由于不可避免地留在Lu洗出液中的体系，176Yb的残余量不容忽视。此外，根据US6,716,353B1的现有技术，仅获得MBq范围内的活度数值。US专利6,716,353B1中公开的方法是提取色谱法，其意味着提取剂被吸附在柱材料的表面上，该材料自然会随着所需的177Lu一起被部分洗提，因此额外地以化学方法污染了产品。此外，为了洗提出177Lu，在随后存在的产品中需要大量浓盐酸。此外，US6,716,353B1公开的方法非常耗时，在单个柱上就需要超过16个小时的处理时间。因此在需要的重复步骤的情况下，生产要持续数天。
因此，关于177Lu核素品质非常高的医疗要求使制造过程及其导致的可行性变得更加困难。
然而，放射性核素177Lu的成功应用是由通过生产获得的核素的比放射性(Bq/mg)以及其纯度决定的。需要放射性核素的高比放射性以实现尽可能高的比放射性和因此相应放射性药剂的最优应用量。如果不能达到高比放射性和纯度，则除了其它问题之外，还可能导致放射性药剂生产的不利影响或放射性药剂本身质量的不利影响。
发明内容
因此，基于最接近的现有技术US6,716,353B1，本发明的客观技术目的是提供用于制造药用目的用可工业级获得的非载体添加的高纯度177Lu(非载体添加[n.c.a.]177Lu)的方法。
关于方法，通过权利要求1和10的特征解决所述目的，而关于产品，通过权利要求12的特征解决所述目的。
特别地，本发明涉及从被热中子辐射的176Yb化合物中制造用于治疗和/或诊断目的基本无载体添加的高纯度177Lu化合物的方法，其中主要包含质量比大约为1∶102到1∶1010的核素177Lu和176Yb的混合物的中子辐射终产物用作基材，其中不溶于水的基材可经由无机酸和/或升高的温度转化成可溶的形式，并且其中该方法包括以下步骤：
a)用溶于无机酸并包含质量比约为1∶102到1∶1010的177Lu和176Yb的基材加载填充有阳离子交换材料的第一柱；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并且用水洗涤第一柱的阳离子交换材料；
b)连接第一柱的出口与同样填充有阳离子交换材料的第二柱的入口；
c)应用水和螯合剂的梯度，在第一柱的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，从而从第一柱和第二柱中洗提177Lu化合物，所述螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
d)测定第二柱出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第二柱出口的第一177Lu洗出液收集在容器中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活；
e)通过连续输送步骤d)的酸性177Lu洗出液至最终柱的入口，加载填充有阳离子交换材料的最终柱；用浓度小于约0.1M的稀无机酸洗出螯合剂；通过用范围在大约0.01到2.5M的不同浓度的无机酸洗涤最终柱的阳离子交换材料，从177Lu溶液中除去痕量的其它金属离子；
f)通过大约1到12M的高浓无机酸从最终柱中洗提177Lu离子；将高纯度的177Lu洗出液收集在蒸发单元中并通过蒸发除去无机酸。
通过重复使用α-羟基异丁酸盐作为螯合剂并使用所述柱系统的分离方法，可将所描述的实施方式重复任意次，正如在以下实施方式中作为实例所述的：
根据本发明方法的可选实施方式是如下的方法：从被热中子辐射的176Yb化合物中制造用于药用目的基本无载体添加的高纯度177Lu化合物，其中主要包含质量比大约为1∶102到1∶1010的核素177Lu和176Yb的混合物的中子辐射终产物用作基材，其中不溶于水的基材经由无机酸和/或升高的温度转化成可溶的形式，并且其中该方法包括以下步骤：
a)用溶于无机酸并包含质量比约为1∶102到1∶1010的177Lu和176Yb的基材加载填充有阳离子交换材料的第一柱；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并且用水洗涤第一柱的阳离子交换材料；
b)连接第一柱的出口与同样填充有阳离子交换材料的第二柱的入口；
c)应用水和螯合剂的梯度，在第一柱的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，该螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
d)测定第二柱出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第二柱出口的第一177Lu洗出液收集在容器中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活；
e)连续输送步骤d)的酸性177Lu洗出液至填充有阳离子交换材料的第三柱的入口，由于加载有酸性177Lu洗出液，所述阳离子交换材料以质子化形式存在；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并用水洗涤第三柱的阳离子交换材料；
f)连接第三柱的出口与填充有阳离子交换材料的第四柱的入口；
g)应用水和螯合剂的梯度，在第三柱的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，该螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
h)测定第四柱出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第四柱出口的第二177Lu洗出液收集在容器中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活；
i)通过连续输送步骤h)的酸性177Lu洗出液至最终柱的入口，加载填充有阳离子交换材料的最终柱；用稀无机酸洗出螯合剂；通过用范围在大约0.01到2.5M的不同浓度的无机酸洗涤最终柱的阳离子交换材料，从177Lu溶液中除去痕量的其它金属离子；
j)通过约1M到约12M的浓无机酸从最终柱中洗提177Lu离子；将高纯度的177Lu洗出液收集在蒸发单元中并通过蒸发除去无机酸。
尽管根据Hollemann-Wieberg的“Lehrbuch der AnorganischenChemie”(无机化学教材)，德古意特出版社(Publishers Walter deGruyter)，柏林-纽约，第102版，2007，第1932页至第1933页，该现有技术长久以来就公开了在阳离子交换和络合基础上分离镧系元素并且尤其是三价镧系元素的基本原则，但仅适用于存在相似数量的镧系元素，而不适用于其中所期望的最高纯度镧系元素阳离子必须从其它镧系元素百万倍质量相关的剩余量中分离的质量比。此外，根据Hollemann-Wieberg，即使是从现有技术中，尤其从图393中，可以看到仅仅在Lu和Yb之间的选择性也是不够的，因为在镧系元素Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的混合物中，用α-羟基异丁酸铵从离子交换树脂Dowex-50中进行镧系元素的洗提时，两者的峰值明显重叠。
与现有技术中所述的方法形成对比，本发明第一次使得可以制造工业相关量的高纯度非载体添加的177Lu，从而可进行进一步的直接加工，例如偶联至生物分子来制造放射性药剂。这一点尤其是因为如下的事实：对获得的177Lu产品给出了对纯度和无菌度的要求，并且该方法完全符合EU-GMP指导原则。
根据本发明的制造方法的特别的优点在于，镱可按克的量进行加工。这使得每次生产运行可生产数万兆贝克(TBq)的177Lu n.c.a。因此该生产方法第一次使得能够生产毫克量的放射性核素177Lu n.c.a，其由于自身的化学和放射性化学纯度而适合用在核医学和诊断中。
根据本发明的方法的进一步的优点在于，它可以在大约10小时内完成以获得最终产品。
这是由数种因素造成的。一方面，许多过程同时运行，并因此通过在优选实施方式中使用的前置柱系统VS1和VS2(参见图1)，使得即使在仍然运行在先分离的同时还可启动各随后的分离过程。此外，泵的梯度可被优化至177Lu的高分离因子和短保留时间。
如果例如使用了前置柱，则由此就能够使用基本上不是最合适用于分离的酸性或酸化溶液来加载阳离子交换材料。因此，至少在很大程度上可以省略诸如蒸发或中和的络合处理步骤。此外，由于没有通过另外的蒸发步骤产生侵蚀性蒸汽，因此避免了对生产设备的腐蚀。另外，污染的风险显然降低了。通过洗涤前置柱，可以从系统中除去污染物，如果需要也可以适当地进行处理或回收。
使用前置柱一般会改进从Yb中分离出所需177Lu，并且通过使用其它柱的最终净化步骤，进一步提升了品质，因为由此可从177Lu产品中除去甚至痕量的其它金属。此外，根据本发明的方法使得能够提供已经无菌的最终产物，另外其几乎无毒并可直接用于进一步的放射性药剂加工，例如偶联至蛋白质。
关于这些前置柱和分离柱的几何尺寸以及它们彼此间的尺寸比例，这些尺寸对于本领域普通技术人员是公知的。
优选的，根据本发明的方法是按照以下的可选实施方式来实施的：根据权利要求1的步骤d)和f)之间另外地实施了以下步骤：
d.1)连续输送步骤d)的并且同时酸化的177Lu洗出液至填充有阳离子交换材料的第三柱的入口，由于加载有酸性177Lu洗出液，阳离子交换材料以质子化形式存在；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并用水洗涤第三柱的阳离子交换材料；
d.2)连接第三柱的出口与填充有阳离子交换材料的第四柱的入口；
d.3)应用水和螯合剂的梯度，在第三柱的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，从而从第三柱和第四柱中洗提177Lu化合物，该螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
d.4)测定第四柱出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第三柱出口的第二177Lu洗出液收集在容器中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活。
这种方法的优点在于，在两对柱在一个流程方向上分别连续地连接的情况下，各自设置了一个前置柱和一个分离柱。在流经第二对前置柱和分离柱之后，双重净化后的177Lu洗出液然后到达最终分离柱并依然释放出其它痕量的金属。此外，前置柱/分离柱概念的优点还在于，由此使得可分别实现酸性和酸化溶液的柱应用，其中和其本身仅部分适合用于分离。实际上清晰的分离仅仅是在分离柱中进行，即，例如在第二和/或第四柱中进行。另外的优点是处理时间减少，因为对较小的前置柱进行加载可能更快。
当然，同样为本领域普通技术人员所公知的是，如果需要，则还可使用多于两对前置柱/分离柱。
如果在步骤d)和d.4)中洗提177Lu化合物后，第一和第二柱以及第三和第四柱被更高浓度的螯合剂洗涤以从阳离子交换材料中洗提Yb离子，并且获得的主要包含176Yb离子的Yb洗出液被单独收集以用于如下目的，即，再次使用所述Yb洗出液作为制造177Lu的基材，那么对于所使用Yb材料的循环和缩短其处理时间上是有利的。
用于酸化177Lu洗出液的如下无机酸已证明是适合的：HNO3、HCl、H2SO4、HF，以及有机酸例如醋酸。
如果要从不溶于水的176Yb氧化物中获得177Lu化合物，则可以并优选将那些氧化物转化成可溶于水的形式，例如通过使用1M到12M的HNO3或其它氧化酸进行转化。
通常，使用酸浓度为0.01M到2M的HNO3、HCl或者其它无机和/或有机酸来加载阳离子交换材料。
阳离子交换材料选自：基于聚苯乙烯或基于其它有机聚合物的大孔阳离子交换树脂和凝胶状阳离子交换树脂，以及基于硅酸盐的阳离子交换树脂，其已证明是特别合适的。
不同于现有技术，可优选使用克量的Yb基材，且可制造直到毫克量的177Lu。
通常，177Lu的辐射量为数TBq，且可获得每mg镥大约3.9TBq的177Lu的比放射性，其接近每mg177Lu的4TBq的177Lu的理论物理极限。
由于辐射保护的原因以及药物立法的原因，根据EU-GMP规则在至少C级净化室的热室中实施本发明。
为了确保无载体添加的177Lu产品的药物品质并获得制造许可，实施本发明方法的色谱装置被转移到净化室的环境中。此外，热室的使用使得可以以半自动或全自动过程的形式实施本发明的方法。
最后，根据本发明的方法产生了无载体添加的177Lu化合物(177Lun.c.a)，所述177Lu化合物是根据权利要求1至11中的至少一项所述的方法获得的。
无载体添加的177Lu化合物的特殊优点在于，其适合直接用于放射性药物用途，即不需要进一步净化和/或消毒。
使用根据本发明的177Lu化合物，可以实现每μg肽或多肽或其它生物分子的超过400MBq的177Lu的标记比例。
根据本发明的无载体添加的177Lu化合物的另外优点在于，其被制造后即使过了数周依然可用于标记肽、多肽、抗体或其它生物分子。这特别是因为其高比放射性及其高放射性同位素和化学纯度。
使用根据本发明的方法，首次能够实现工业量产规模的n.c.a177Lu的日常生产。
从实施例的描述和附图中会看到另外的优点和特征。
附图说明
图1显示了用于实施本发明方法的示例装置的示意结构；
图2显示了在图1中柱S1出口所记录的177Lu和镱分离的柱色谱；
图3显示了在图1中柱S2出口所记录的177Lu和镱分离的柱色谱；
图4显示了比较根据现有技术的c.a.177Lu以及根据本发明获得的无载体添加的177Lu最终产物(n.c.a177Lu)的SF-ICP质谱。
具体实施方式
在下文中描述用于实施本发明方法的装置的示例结构，在此参照图1：
为了辐射保护的原因，在由铅和/或树脂玻璃屏蔽的环境中实施该方法。这可能是热室或不同的合适的系统。考虑到该产品用作药剂的事实，根据药物制造的要求(药品生产质量管理规范，EU的GMP)，环境被划分为相应的洁净等级。在这种情况下，热室中的周围环境必须符合C级或更高等级。
热室具有到环境的合适的双门系统，其中容纳了用于生产的辅助系统例如HPLC泵、注射泵或其它输送系统以及控制系统。
该系统具有数个通过毛细管和阀门彼此连接的单独组件例如色谱柱(VS1、S1、VS2、S2和S3)、烧瓶(F1至F6)和泵(P1至P7)。
取决于其功能或根据其它的操作原则，泵可配置为真空泵、注射泵、HPLC泵、蠕动泵。在本实施例中，泵(P1)和(P2)被配置为HPLC泵。它们输送不同浓度(从0.01M到10M)和流速(从0.05ml/分钟到100ml/分钟)的H2O、HIBA和NH4Cl。泵(P3)、(P4)、(P5)、(P6)输送不同浓度(从0.01M到10M)和流速(从0.05ml/分钟到100ml/分钟)的其它试剂例如HCl、HNO3、H2O和空气。在优选的配置中，泵P3到P6是注射泵或柱塞泵。然而在配置注射泵时可通过实施另外的阀门来实施以形成泵系统。泵7(P7)是真空泵，其配置成能够将可变的负压(从1毫巴到1000毫巴)施加至该系统。
由(N2)(其自身没有编号)标记的组件是优选为氮和氩的惰性气体源，取决于系统配置，通过该气体源能够将0.1巴到5巴或更高的压力施加至所述系统。
配置组件(1)以裂开安瓿，另外将氧化镱转化成硝酸镱。在该实施例中，两个单独的功能被设计成整合的功能。
组件(2)是用于蒸干镥溶液的蒸发单元。组件(3)是例如玻璃小瓶的用于容纳最终产品的系统。在功能整合的范围内，组件(2)和(3)可配置成一个结构性组件。
此实施例中所有阀门都描绘成在每个方向都是可以换向的。选择阀门的位置以使得其数量最小化。根据图1，对本领域普通技术人员显而易见的是，容易想到其它的阀门配置，尤其是用于接合和分离功能的阀门配置。
烧瓶(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)是用于接收溶液的容器。优选其容积适应本发明方法需要的玻璃烧瓶。特别是对于较大容积，优选实施方式是塑料容器。
在优选实施方式中示例性显示的柱系统包括通过其进行加载的所谓的前置柱(VS1)和(VS2)。在实施例中形成实际分离柱的主柱(S1)和(S2)与前置柱相连，从而能够将各配对柱(VS1)和(S1)或(VS2)和(S2)连接到柱系统上。
不考虑实际配置，在图1描绘了用来实施本发明的示例性装置的整个液体流程图，以及热室中的配置。优选实施方式是，在分离的屏蔽装置中确定组件(2)和(3)的位置，以使后续工序即装满客户想要的177Lu的量，能够全部在一个系统中。出于逻辑原因，组件(2)和(3)被整合在一个系统中。一个另外优选的实施方式是使组件(3)位于单独的屏蔽单元中，从而整个过程在一个单元中进行，而仅使用来接收产品的小瓶(3)位于药学上更复杂的环境中。
为了控制过程，实施例中使用了活度传感器，每个位于柱(S1)、(S2)和(S3)末端以监控分离过程。
实施例
本发明是其中从反应堆辐射的176Yb中提取177Lu n.c.a.的制造方法。为此目的，辐射的安瓿在安瓿杯中打开并转移到转化容器(F1)中。176Yb可作为不溶性氧化物存在。为了在辐射过程中提取177Lu，基材必须转化成可溶的形式。在本实施例中，这可以通过使用1M到12M的HNO3来实现，需要时可以加热。
通过将HNO3稀释到0.01M到1.5M之间较低的酸浓度，溶液可以被加载到前置柱系统(VS1)上作为第一柱。通过加载，前置柱系统中的柱材料即基于聚苯乙烯的大孔阳离子交换剂被转化成用于分离的阴性H+形式(质子化的形式)。通过使用NH4Cl，前置柱系统的柱材料被转化成其NH4 +形式。随后，前置柱系统VS1用水洗涤并连接至作为第二柱的分离柱S1。
通过泵P1在高流速(10-50ml/分钟)下进行分离。为此目的，在实施例中用作螯合剂的α-羟基-异丁酸盐(HIBA)和水的梯度，为了在VS1/S1系统中的分离而优化，基于100％的水到0.2M的HIBA进行设置，并且通过前置柱系统VS1和分离柱S1中进行分离。通过剂量率传感器来监控分离。一从柱S1中洗提出177Lu，洗出液就被收集在收集烧瓶F2中。
在图2中将177Lu和镱的分离描述为色谱。纵坐标表示分别施加至柱上的177Lu和镱的洗提量％，而横坐标表示以分钟计的保留时间。镱的大峰上升是由于如下的事实，即，在镥的峰值后不久，发生了向高浓度的HIBA的位移，从而可以在合理的时间内并且以可接受的体积获得镱。
本实施例中依然包含在柱S1洗出液内的螯合剂HIBA通过添加酸被质子化，并因此失活。在177Lu被收集之后，通过使用更高浓度的HIBA从第一和第二柱中洗提镱，并出于回收的目的进行单独收集。
通过向F2中添加酸，S1的洗出液可以在第二前置柱系统VS2上流动。在该实施例中，流出液通过氮压力被施加至作为第三柱的前置柱系统VS2上，同时仍然收集另外的流出液。在此过程中，要求或者按固定的间隔或者连续地向烧瓶F2中添加酸。在加载过程中，系统VS2的柱材料同样地被转化为其H+形式。为了将不想要的H+形式转化成对分离优选的NH4 +形式，用NH4Cl洗涤VS2系统，然后用水洗涤。然后使前置柱系统VS2与作为第四柱的分离柱S2相连接。
通过HPLC泵P2在中等流速(1-10ml/分钟)下进行另外的分离。为此目的，如上所述设定被优化以用于VS2/S2系统中分离的水和HIBA的梯度，而通过前置柱系统VS2和分离柱S2进行分离。
通过剂量率传感器监控分离。一从柱S2中洗提出177Lu，就将洗出液收集在收集烧瓶F3里。依然包含在洗出液内的螯合剂HIBA通过添加酸被质子化，并因此失活。在177Lu被收集之后，通过使用更高浓度的HIBA从柱VS2和S2中洗提出镱，并出于回收的目的进行单独收集。
图3显示了柱S2上柱色谱的部分，其中再次标绘了相对于以分钟计的保留时间的剂量率。与图2类似，图3中的镱峰(现在仅非常小)仅出现在镥峰后不久(保留时间约为135分钟)，这是因为在镥峰值后不久(大约115分钟)，发生了向高浓度的HIBA的位移。另外，分离过程中的镱仅出现在数小时后，这会不适当地延迟过程，当然这对回收镱、尤其是176Yb是有用的。
柱S2的洗出液被从收集烧瓶F3中加载到作为第五柱的最终柱S3中。为此目的，在仍然进行收集的同时，流出液通过来自收集烧瓶F3的氮压力被施加至柱S3。在此过程中，需要以固定间隔向烧瓶F3中添加酸。在停止向最终分离柱S3加载后，该柱通过用稀酸洗涤而释出HIBA。通过用不同浓度的酸有选择地冲洗柱S3，可以进一步分别分离痕量的其它金属和杂质。
在对柱S3作最后的净化之后，177Lu经由高浓度的酸被洗提至蒸发单元2中。经过蒸发除去酸。该步骤同时也起到了对最终产物消毒的作用。
177Lu n.c.a现在能以所需浓度被吸收到期望的溶剂中。在最终确定获得的活度和质量检查之后，生产的177Lu根据客户要求被注入小瓶3中。
通常，经由本发明方法获得的无载体添加的177Lu化合物的特征在于，在SF-ICP质谱中仅仅在177的原子量处显示了峰，而c.a.177Lu主要在175、176和177的原子量单位处显示了三个主峰。这种不同示于图4的质谱中。纵坐标表示相对频率范围在0至12的同位素分布。图4中的横坐标表示原子量。使用的质谱分析法是具有感应耦合等离子体的扇形场质谱分析法[扇形场感应耦合等离子体-质谱分析法，SF-ICP-MS]。
Claims (16)
1.从被热中子辐射的176Yb化合物中制造药用目的用的基本无载体添加的高纯度177Lu化合物的方法，其中主要包含质量比大约为1∶102到1∶1010的177Lu和176Yb的混合物的中子辐射终产物用作基材，其中不溶于水的基材转化成可溶的形式，并且其中该方法包括以下步骤：
a)用溶于无机酸并包含质量比约为1∶102到1∶1010的177Lu和176Yb的基材加载填充有阳离子交换材料的第一柱(VS1)；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并且用水洗涤第一柱(VS1)的阳离子交换材料；
b)连接第一柱(VS1)的出口与同样填充有阳离子交换材料的第二柱(S1)的入口；
c)应用水和螯合剂的梯度，在第一柱(VS1)的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，从而从第一柱(VS1)和第二柱(S1)中洗提177Lu化合物，所述螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
d)测定第二柱(S1)出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第二柱(S1)出口的第一177Lu洗出液收集在容器(F2)中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活；
e)通过连续输送步骤d)的酸性177Lu洗出液至最终柱(S3)的入口，加载填充有阳离子交换材料的最终柱(S3)；用浓度小于约0.1M的稀无机酸洗出螯合剂；通过用范围在大约0.1到2.5M的不同浓度的无机酸洗涤最终柱(S3)的阳离子交换材料，从177Lu溶液中除去痕量的其它金属离子；
f)通过大约3到12M的高浓无机酸从最终柱(S3)中洗提177Lu离子；将高纯度的177Lu洗出液收集在蒸发单元中并通过蒸发除去无机酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤d)和f)之间还另外实施了以下步骤：
d.1)连续输送步骤d)的酸性177Lu洗出液至填充有阳离子交换材料的第三柱(VS2)的入口，由于加载了酸性177Lu洗出液，阳离子交换材料以质子化形式存在；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并用水洗涤第三柱(VS2)的阳离子交换材料；
d.2)连接第三柱(VS2)的出口与填充有阳离子交换材料的第四柱(S2)的入口；
d.3)应用水和螯合剂的梯度，在第三柱(VS2)的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，从而从第三柱(VS2)和第四柱(S2)中洗提177Lu化合物，该螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
d.4)测定第四柱(S2)出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第三柱(VS2)出口的第二177Lu洗出液收集在容器(F3)中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤d)和d.4)中洗提177Lu化合物后，用更高浓度的螯合剂洗涤第一(VS1)和第二(S1)柱以及第三(VS2)和第四(S2)柱，以从阳离子交换材料中洗提Yb离子，并且获得的主要包含176Yb离子的Yb洗出液被单独收集以用于如下目的：再次使用所述Yb洗出液作为制造177Lu的基材。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于HNO3、HCl、HF或H2SO4或者有机酸特别是醋酸用作酸。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于通过使用1M到12M的HNO3、H2SO4或其它氧化酸，使不溶于水的176Yb氧化物转化成水溶性形式。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于使用酸浓度为0.01M到2M的HNO3、HCl或者其它无机和/或有机酸加载阳离子交换材料。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于所述阳离子交换材料选自：基于有机聚合物的大孔阳离子交换树脂和凝胶状阳离子交换树脂，特别是基于聚苯乙烯的那些大孔阳离子交换树脂和凝胶状阳离子交换树脂；以及基于硅酸盐的阳离子交换树脂。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于使用了克量级的基材并生产了毫克量级的177Lu。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于获得了177Lu的数TBq的辐射量和每mg镥大约3.9TBq的177Lu的比放射性。
10.从被热中子辐射的176Yb化合物中制造治疗和/或诊断目的用的基本无载体添加的高纯度177Lu化合物的方法，其中主要包含质量比大约为1∶102到1∶1010的177Lu和176Yb的混合物的中子辐射终产物用作基材，其中不溶于水的基材转化成可溶的形式，并且其中该方法包括以下步骤：
a)用溶于无机酸并包含质量比约为1∶102到1∶1010的177Lu和176Yb的基材加载填充有阳离子交换材料的第一柱(VS1)；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并且用水洗涤第一柱(VS1)的阳离子交换材料；
b)连接第一柱(VS1)的出口与同样填充有阳离子交换材料的第二柱(S1)的入口；
c)应用水和螯合剂的梯度，在第一柱(VS1)的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，该螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
d)测定第二柱(S1)出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第二柱(S1)出口的第一177Lu洗出液收集在容器(F2)中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活；
e)连续输送步骤d)的酸性177Lu洗出液至填充有阳离子交换材料的第三柱(VS2)的入口，由于加载有酸性177Lu洗出液，所述阳离子交换材料以质子化形式存在；将阳离子交换材料的质子交换为铵离子，其中使用NH4Cl溶液；并用水洗涤第三柱(VS2)的阳离子交换材料；
f)连接第三柱(VS2)的出口与填充有阳离子交换材料的第四柱(S2)的入口；
g)应用水和螯合剂的梯度，在第三柱(VS2)的入口从100％的H2O开始至0.2M的螯合剂，该螯合剂选自α-羟基异丁酸盐(HIBA)、柠檬酸、柠檬酸盐、丁酸、丁酸盐、EDTA、EGTA和铵离子；
h)测定第四柱(S2)出口处的放射剂量以识别177Lu化合物的洗提；将来自第四柱(S2)出口的第二177Lu洗出液收集在容器(F3)中；并且质子化螯合剂以使用于与177Lu离子形成络合物的螯合剂失活；
i)通过连续输送步骤h)的酸性177Lu洗出液至第五柱(S3)的入口，加载填充有阳离子交换材料的第五柱(S3)；用稀无机酸洗出螯合剂；通过用范围在大约0.01到2.5M的不同浓度的无机酸洗涤第五柱(S3)的阳离子交换材料，从177Lu溶液中除去痕量的其它金属离子；
j)通过约3M到约12M的浓无机酸从第五柱中洗提177Lu离子；将高纯度的177Lu洗出液收集在蒸发单元中并通过蒸发除去无机酸。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于其根据EU-GMP规则在C级热室中进行。
12.根据权利1至11中的至少一项所述的方法获得的非载体添加的177Lu化合物(177Lu n.c.a.)。
13.根据权利要求12所述的非载体添加的177Lu化合物，特征在于其直接适合放射性药物的用途。
14.根据权利要求12或13所述的非载体添加的177Lu化合物，其特征在于其具有每mg镥大约3.9TBq的177Lu的比放射性，且基本不含177mLu。
15.根据权利要求12到14中的任一项所述的非载体添加的177Lu化合物，其特征在于实现了每μg肽或多肽的超过400MBq的177Lu标记比例。
16.阳离子交换色谱法的从克级176Yb基质中制造毫克级高纯度无载体添加的177Lu化合物的用途，其中阳离子交换树脂作为固定相，而螯合剂作为流动相。
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