JP6632472B2 - 溶液ターゲットへの照射によりガリウム６８を生成する方法 - Google Patents

Description

［０００１］
本発明は、一般的には、放射線医薬品製品の分野に関する。より詳しくは、本発明は、
加速された粒子ビームに照射された適切な溶液ターゲットからガリウム６８放射性同位体を生成する方法に関する。

［０００２］
本発明は、また、加速された粒子ビームを同位性的に濃厚な亜鉛溶液ターゲットに照射することにより生成されるガリウム６８の精製及び濃縮用の使い捨てカートリッジに関する。

［０００３］
ガリウム６８（^６８Ｇａ）は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の画像処理技術においてトレーサー分子として使用されるガリウムに放射標識された混合物の生産のために特に重要である。^６８Ｇａは、例えば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシンクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid）、ＮＯＴＡ（１，４，７−トリアザシクロナノン−１，４，７−三酢酸：1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid）、ＨＢＥＤ−ＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ビス−［２−ヒドロキシ−５−（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−二酢酸：N,N'-bis-[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylenediamine-N,N'-diaceticacid）のようなキレート剤と安定した複合体を形成する。^６８Ｇａトレーサーは、脳、心臓、骨、肺、腫瘍の画像処理のために使用することができる。

［０００４］
^６８Ｇａを得るために、最も一般的な技術は、^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータを使用することである。残念ながら、^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータは、１溶出あたり少量の^６８Ｇａしか生成できず、限られた寿命に悩まされ、長寿命の親核種の⁶⁸Ｇｅを最終的製剤が汚染されるリスクを自ら提示する。

［０００５］
従来、^６８Ｇａは、金属（固体）ターゲットにおける^６８Ｚｎ(p,n)^６８Ｇａ反応を介してサイクロトロンで製造される。要するに、親化合物^６８Ｚｎは、陽子ビームで照射された金属基板上に固相として析出される。照射後、ターゲットは強酸溶液中に溶解され、^６８Ｇａを得るために精製された溶液を得る。この方法は、多くの時間のかかる工程を伴い、個体ターゲットと、照射されたターゲットをサイクロトロンから処理領域に輸送する特別なシステムを有する高価なハードウェアを必要とし、照射後の材料を取り扱う放射線防護上の問題と液体廃棄物処理の問題とを引き起こす。この方法は、^６８Ｇａの精製とその後の標識反応を損なう可能性がある金属イオンによる汚染を受けやすい。

［０００６］
別の方法が、サイクロトロンによって^６８Ｇａ生産の方法を簡素化し、改善するために提案されている。例えば、論文「Pandey et al., Am J Nucl Med Mol Imaging 2014; 4(4): 303-310」は、水溶液中での^６８Ｚｎ(p,n)^６８Ｇａ反応を介した^６８Ｇａのサイクロトロン生産を開示している。溶液中での^６８Ｚｎ（ＮＯ_３）_２ターゲットの照射後、^６８Ｇａは、^６８Ｚｎと^６８Ｇａ放射性同位体がトラップされる陽イオン交換カラムを介して照射された溶液を通すことによって精製される。その後、陽イオン交換カラムが洗浄され、^６８Ｚｎの溶出ステップが、次の照射に使用される６８Ｚｎを回復するために行われる。^６８Ｇａの最終的な溶出は、その後、生成物バイアルに３Ｎ ＨＣｌを用いて行われる。

［０００７］
この方法は、従来の固体ターゲットの照射に対していくつかの利点を有するが、方法の改善が必要である。特に、生成される^６８Ｇａの量や、この方法を実行するのに必要な全体の時間、最終的なガリウムの純度について、^６８Ｇｅ／^６８Ｇａジェネレータとして経済的に実行可能な代替手段を提供するための改善が必要である。^６８Ｇａの適切なキレート化のためには、最終溶液中で金属イオンがないようにすることが特に重要である。

［０００８］
本発明は独立請求項によって定義される。従属請求項は有利な実施形態を規定する。

［０００９］
本発明の目的は、従来技術の上述した欠点を克服する方法を提供することにある。

［００１０］
特に、本発明の目的は、陽子ビームのような、加速粒子ビームによって照射された亜鉛を含む溶液から^６８Ｇａ同位体を製造し、精製するための効率的で信頼性の高い方法を提供することにある。本発明の更なる目的は、^６８Ｇａの製造において高い歩留まりを達成することにある。本発明の更なる目的は、低い汚染物質濃度、特に金属イオンの汚染濃度の方法を提供することにある。

［００１１］
この目的のために、本発明による方法は、（ａ）加速された粒子ビームを用い、亜鉛を含むターゲット溶液（１０）を含むターゲットを照射するステップと、（ｂ）強カチオン交換体（３０）に照射されたターゲット溶液を供給するステップと、（ｃ）強カチオン交換体（３０）を洗浄するステップと、（ｄ）アセトンを含む亜鉛溶出液（２００）により強カチオン交換体（３０）から亜鉛同位体を溶出するステップと、（ｅ）強カチオン交換体（３０）を洗浄するステップと、（ｆ）塩酸溶液により強カチオン交換体（３０）からガリウム６８同位体を溶出して溶出溶液（４０）を得るステップと、（ｇ）前記溶出溶液（４０）を強陰イオン交換体（５０）に供給するステップと、（ｈ）強陰イオン交換体（５０）を洗浄するステップと、（ｉ）塩酸溶液により強陰イオン交換体（５０）からガリウム６８同位体を溶出して最終溶液（６０）を得るステップとを有し、ガリウム６８同位体を製造し精製する方法において、亜鉛を有する前記ターゲット溶液（１０）を希釈する希釈ステップ（α）が、前記ターゲット溶液（１０）を照射した後に実行されて、希釈されたターゲット溶液（２０）を得、前記希釈ステップ（α）は、前記強カチオン交換体（３０）に照射された前記ターゲット溶液（２０）を供給する前に実行され、前記照射されたターゲット溶液（２０）は、水により少なくとも５倍に希釈されていることを特徴とする。

［００１２］
著者等は、驚いたことに、照射されたターゲット溶液が水により少なくとも５倍に希釈されている場合には、分離及び精製後に回復する^６８Ｇａ放射性核種の全量が非常に増すことを見出した。本願発明者等は、驚くべきことに、照射ターゲットが５倍の体積に希釈され場合、強カチオン交換体での^６８Ｇａの保持が著しく向上し、６８Ｇａの大部分が交換体に吸着され、亜鉛がより容易に溶出される傾向にあることを見出した。したがって、プロセスの全収率が大幅に向上する。本発明の方法により精製され回収される^６８Ｇａの全体的な量は、サイクロトロンオンサイトのような粒子加速器を有する施設において^６８Ｇａを生成するのに経済的に実行可能なプロセスとなる。

［００１３］
好ましい実施形態では、^６８Ｇａを含む溶出溶液は塩酸溶液で補完されて補完溶液を得るが、この補完は前記溶出溶液が強陰イオン交換体に溶出される前に実行される。

［００１４］
著者等は、また、強カチオン交換体からの溶出後、溶出溶液が塩酸溶液で補完されたときに、最終的な溶液中に存在する^６８Ｇａ同位体の全体的な量がより重要であることを見出した。このステップは、溶出溶液のｐＨを調整し、より有効なプロセスに導く。

［００１５］
本発明の目的は、また、加速粒子ビームによる溶液ターゲットの照射後に^６８Ｇａ同位体の精製及び濃縮のステップを実行するための使い捨てカセットを提供することにある。^６８Ｇａを精製及び濃縮するための方法の適切な実施を可能にするために使い捨てカセットが必要である。使い捨てカセットは簡単に使用されるべきであり、簡単に維持し役立てられるべきである。本発明による使い捨てカセットは、放射性医薬品生成物の合成のための装置に関連して使用することができる。

［００１６］
この目的のために、本発明による使い捨てカセットは、強カチオン交換体の入口に第１の端部が接続された第１の導管であって、ひとつ以上の第１の３方向バルブを更に有する第１の導管と、前記ひとつ以上の第１の３方向バルブに接続され、化学試薬を含む少なくとも３つの第１のボトルと、前記強カチオン交換体の出口を溶出液用小瓶に接続する第２の導管であって、第１の廃棄物液用小瓶に接続された第２の３方向バルブを有する第２の導管と、強陰イオン交換体の出口に前記溶出液用小瓶を接続する第３の導管と、前記第３の導管に含まれ、化学試薬を含む少なくとも２つの第２のボトルに接続された第３の３方向バルブと、強陰イオン交換体の出口を最終溶液用小瓶に接続する第４の導管であって、第２の廃棄液用小瓶に接続された第４の３方向バルブを有する第４の導管とを有する。

［００１７］
この使い捨てカセットは、水を含むボトルに第５の導管により接続された希釈液用小瓶を更に有する。この使い捨てカセットは、前記希釈液用小瓶は亜鉛６８ターゲットの出口に第６の導管により接続されることを特徴とする。この使い捨てカセットは、更に、前記第１の導管は前記希釈液用小瓶に接続された第２の端部を有することを特徴とする。

［００１８］
このような使い捨てカセットは、本発明の方法の精製及び濃縮のステップを実行するのに特に適している。

［００１９］
本発明のこれらの及び更なる態様は、実施例により及び添付図面を参照してより詳細に説明される。

［００２０］
図１は、本発明による方法を表すフローチャートである。

［００２１］
図２は、本発明の第１実施形態による使い捨てカセットの概略を示す図である。

［００２２］
図３は、本発明の第２実施形態による使い捨てカセットの概略を示す図である。

図面は、一定の縮尺にあわせて描かれたものでも、一定の比率にあわせて描かれたものでもない。一般的に、類似または同一の構成要素は図中同一の符号を付している。

発明の実施形態の詳細な説明

［００２３］
本発明の第１の態様によれば、加速粒子ビームによって照射された亜鉛を含むターゲット溶液から^６８Ｇａを製造および精製するための方法が提供される。ターゲット溶液は、好ましくは、^６８Ｚｎを含むターゲット溶液であり、より好ましくは、同位体濃縮された^６８Ｚｎを含むターゲット溶液である。ターゲット溶液は、好ましくは、陽子ビームで照射される。本発明は、好ましくは、高エネルギー陽子ビームを実現するサイクロトロン装置で使用することを意図されている。

［００２４］
本発明による方法のフローチャートを図１に示す。まず、亜鉛を含むターゲット溶液（１０）、好ましくは、同位体濃縮された^６８Ｚｎ溶液を含むターゲットが、加速粒子ビームにより照射される（ステップａ）。ターゲット溶液（１０）は、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、塩素酸亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、硫酸亜鉛の中から選択された亜鉛塩を含んでもよい。亜鉛塩は、硝酸または塩酸で希釈されてもよい。一例として、ターゲット溶液（１０）は、硝酸亜鉛の沈殿を回避するため、低濃硝酸溶液で希釈された^６８Ｚｎ硝酸塩溶液である。例えば、ターゲットは、閉鎖されたターゲットシステムにおける、０．２Ｎ硝酸の^６８Ｚｎ硝酸の同位体濃縮された１．７Ｍ溶液である。このターゲットは、例えば、イオンビーム アプリケーションズ（ベルギー，ルーベン−ラ−ニューブ）により販売されている、Ｎｉｒｔａ（登録商標）の円錐状のターゲットでもよい。このターゲットシステムは、国際特許公報第ＷＯ２０１２／０５５９７０号公報に記載されたターゲットシステムでもよい。ターゲット溶液（２０）を含むターゲットは、加速粒子ビームによって照射されている。好ましくは、加速された粒子ビームは、亜鉛ターゲットが同位体濃縮された^６８Ｚｎであるときに、陽子ビームである。より好ましくは、陽子ビームは、例えば、１２−３０ＭｅＶの範囲における陽子ビームを生成する、低いまたは中間のエネルギーサイクロトロンのようなサイクロトロンにより生成される。照射ステップは、２０μＡの電流ビームで約３０分行ってもよい。亜鉛又は^６８Ｚｎを含むターゲット溶液の全体積は、０．５ｍＬと１０ｍＬとの間の体積でよい。

［００２５］
ターゲット（１０）の照射後、照射されたターゲット溶液は、回収液用小瓶内に収容される。そこで、照射されたターゲットは、希釈された溶液（２０）を得るために、水で希釈される（ステップα）。照射されたターゲット溶液の希釈は、照射されたターゲットを含む溶液の少なくとも５倍の体積となる希釈である。好ましい実施形態では、照射された溶液のターゲット（１０）の少なくとも１０倍の体積となる希釈である。例えば、亜鉛を含有する照射されたターゲット溶液の全体積が約１ｍＬである場合、希釈された溶液（２０）の容積は約５ｍＬである。好ましい実施形態では、照射されたターゲット溶液の希釈は、５倍の体積と１５倍の体積との間、より好ましくは、１０倍の体積と１５倍の体積との間の希釈である。本願発明者等は、驚くべきことに、５倍の体積より低い希釈体積の場合、方法が効率的でないことを見出した。更に、体積が増えると処理時間が増え、したがって、放射性崩壊により^６８Ｇａ同位体を損失させる。

［００２６］
この希釈のステップは、強カチオン交換体（３０）に高い^６８Ｇａの吸着率を達成する。実際に、希釈された溶液を強カチオン交換体（３０）に与えるステップ（ステップｂ）において、希釈された溶液（２０）に含まれる総^６８Ｇａの９０％以上が、強カチオン交換体（３０）への希釈液の供給ステップの間に、強カチオン交換体（３０）に吸着される。照射された溶液を低いボリューム時間で希釈すると、強カチオン交換体への６８Ｇａの吸収が減少され、したがって、方法の全収率が低くなる。

［００２７］
照射されたターゲットが水で希釈されると、希釈された溶液（２０）は強カチオン交換体（３０）に供給され（ステップｂ）、そこでは、^６８Ｇａ同位体が強カチオン交換体（ＳＣＸ：Strong Cation eXchanger）３０に吸収（すなわちトラップ）される。供給によって、例えば、希釈された溶液（２０）が強カチオン交換体（３０）を通過すると理解されなければならない。強カチオン交換体（３０）は、ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）を含む強酸カチオン樹脂を有する強カチオンカラムであってもよい。例えば、商用の樹脂である、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８（ダウケミカル社、ミッドランド、ミシガン州、アメリカ合衆国）や、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８（バイオ・ラッド ラボラトリーズ、ハーキュリーズ、カルフォルニア州、アメリカ合衆国）や、同類のものを使用することができる。強カチオン交換体（３０）は、まず３Ｍの塩酸溶液を用い、次いで水との交換体で洗浄することにより予め調整してもよい。例えば、約１４００ｍｇの樹脂交換体に対しては、高カチオン交換体（３０）の予調整の間、３ｍＬと１０ｍＬの間、好ましくは、約５ｍＬの３Ｍの塩酸溶液を用い、続いて、５ｍＬと１５ｍＬの間、好ましくは、約１０ｍＬの水を用い、最終的に、強カチオン交換体を乾燥するために空気を用いてもよい。もちろん、強カチオン交換体を予め調整するとき、大量の水を用いてもよい。

［００２８］
強カチオン交換体（３０）に^６８Ｇａ同位体を吸着した後、強カチオン交換体が洗浄される（ステップｃ）。好ましい実施形態では、交換体は水（１００）により洗浄され、より好ましくは、任意の望ましくない汚染物質を存在させないためキレックス水（Chelexed Water）により洗浄される。この洗浄ステップは、^１１Ｃおよび^１３Ｎ同位体のような汚染物質を除去する。洗浄溶液の量は、照射されたターゲット（１０）の体積、及び／又は、強カチオン交換体（３０）の重量に依存してもよい。強カチオン交換体（３０）の重量が約１４００ｍｇである場合、例えば、約５ｍＬの水を、強カチオン交換体（３０）を洗浄するために使用してもよい。もちろん、より大きな体積の水を使用してもよい。洗浄ステップは複数回実行されてもよいと理解されるべきである。

［００２９］
この洗浄ステップの後、亜鉛同位体が強カチオン交換体から溶出される（ステップｄ）。亜鉛同位体は、任意のＺｎ精製および再利用のための小瓶に回収される。このステップに使用される亜鉛溶出液（２００）は、アセトンを含むべきである。より好ましい実施形態では、Ｚｎ溶出液（２００）は、８０％アセトンである。より好ましい実施形態では、Ｚｎ溶出液（２００）の８０％アセトン溶液中に０．５Ｍ臭化水素酸（ＨＢｒ）である。この洗浄ステップを実行するために必要なＺｎ溶出液（２００）の体積は、照射されたターゲット（１０）の体積、及び／又は、強カチオン交換体（３０）の重量、及び／又は、アセトン溶液（３００）のモル濃度に依存してもよい。例えば、強カチオン交換体の重量が約１４００ｍｇで、溶液が８０％アセトンである場合には、Ｚｎ溶出液（２００）が、例えば、１０ｍＬおよび５０ｍＬの間、好ましくは、約３０ｍＬを使用してもよい。もちろん、より大きな体積のＺｎ溶出液を用いてもよい。

［００３０］
亜鉛の溶出ステップの後、強カチオン交換体を更に洗浄する洗浄ステップ（ステップｅ）が実行される。このステップは、上述した第１の洗浄ステップと同様に、水（Water）又はキレックス水（Chelexed Water）により行われる。このステップの目的は、Ｚｎ溶出液（２００）が８０％アセトン溶液中の臭化水素酸である場合、アセトンの痕跡を除去し、最終的に臭化水素（ＨＢｒ）とすることである。

［００３１］
強カチオン交換体（３０）から亜鉛を溶出するステップｄとＳＣＸを洗浄するステップの後、強カチオン交換体（３０）から^６８Ｇａの溶出工程（ステップｆ）が行われ、溶出液（４０）を得る。方法のこの工程を行う際には、塩酸溶液（３００）が使用されるべきである。好ましい実施形態では、塩酸溶液（３００）のモル濃度は１Ｍと５Ｍの間であり、好ましくは２Ｍと４Ｍの間であり、より好ましくは２．８Ｍと３．２Ｍの間であり、更により好ましくは約３Ｍである。塩酸溶液（３００）の体積は、強カチオン交換体（３０）の重量、及び／又は、塩酸溶液（３００）のモル濃度の量に依存してもよい。例えば、強カチオン交換体（３０）の重量は約１４００ミリグラムであり、塩酸溶液（３００）のモル濃度が約３Ｍである場合には、方法のこのステップを実行するときに、５ｍＬと１０ｍLの間、好ましくは約７ｍLの塩酸溶液を用いてもよい。もちろん、方法のこのステップを実行するとき、より多くの塩酸溶液を用いてもよい。溶出液（４０）は収集液用小瓶又はリザーバに収集される。

［００３２］
方法の好ましい実施形態では、溶出液（４０）を別の塩酸溶液（３５０）で補完する任意の補完の工程が、溶出液（４０）を強陰イオン交換体（ＳＡＸ：Strong Anion eXchanger）（５０）に供給する前に、実行される。この塩酸溶液（３５０）は、約１２Ｍでもよい。補完の目的は、溶出液（４０）のｐＨを調整する又は減少させることである。より好ましい実施形態では、補完された溶液における塩酸のモル濃度が、７Ｍと１０Ｍの間、好ましくは７．５Ｍと９Ｍの間、より好ましくは７．５Ｍと８．５Ｍの間、最も好ましくは約８Ｍとなるまで、塩酸が溶出液（４０）に追加される。

［００３３］
^６８Ｇａを有する溶出液（４０）又は補完溶液は、その後、強陰イオン交換体（ＳＡＸ：Strong Anion eXchanger）（５０）に供給される（ステップｇ）。例えば、この交換体（５０）は、ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ１Ｘ８（バイオ・ラッド ラボラトリーズ、ハーキュリーズ、カルフォルニア州、アメリカ合衆国）や、同類のものでもよい。強陰イオン交換体（ＳＡＸ）（５０）に溶出液（４０）又は補完溶液を供給する（ステップｇ）前に、強陰イオン交換体（ＳＡＸ）（５０）が８Ｍの塩酸（ＨＣｌ）で予め調整されてもよい。好ましい実施形態では、強陰イオン交換体（ＳＡＸ）（５０）はキレックス水（Chelexed Water）により予め調整され、続いて、塩酸溶液により、モル濃度が７Ｍと１０Ｍの間、好ましくは７．５Ｍと９Ｍの間、より好ましくは７．５Ｍと８Ｍの間、最も好ましくは約８Ｍとなるよう予め調整される。

［００３４］
次に、強陰イオン交換体（ＳＡＸ）（５０）は、塩酸の痕跡のような不純物を溶出するため、及び／又は、最終的な溶液（６０）の正確なｐＨ値を確保するために、洗浄される（ステップｈ）。この工程（ステップｈ）において使用される洗浄溶液は水でもよい。好ましい実施形態では、このステップは、９５％エタノールのようなエタノール溶液（４００）により行われる。洗浄溶液の量は、強陰イオン交換体の質量、及び／又は、エタノール溶液のモル濃度に依存してもよい。例えば、強陰イオン交換体の質量が約４００ｍｇの場合には、洗浄ステップ（ステップｈ）を実行するために、０．５ｍＬと２ｍＬの間、好ましくは１ｍＬの９５％エタノール溶液が使用されてもよい。

［００３５］
この洗浄工程に続いて、強陰イオン交換体（５０）から^６８Ｇａ同位体が最終的に溶出される（ステップｉ）。このステップを実行するために、塩酸溶液（４００）が使用される。好ましい実施形態では、塩酸溶液（４００）のモル濃度は、０．０８Ｍと１．２Ｍの間、より好ましくは約０．１Ｍである。最終的な溶液（６０）は、好ましくは０．１Ｍの塩酸中に、高度に精製され濃縮された６８Ｇａ同位体を含み、そして、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ、ＤＯＴＡ−ＮＯＣ、ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ、ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣのように、トレーサー分子に^６８Ｇａ同位体を更なる組み込みに使用される。^６８Ｇａ同位体は、ＤＯＴＡ、ＰＳＭＡ、ＮＯＰＯ、ＴＲＡＰ、ＴＨＰ（trishydroxy-pyrydinones）、ＰＣＴＡ、ＡＡＺＴＡ、ＤＡＴＡ、ｄｅｄｐａ、ＦＳＣ、ＮＯＤＡＧＡ等の中から選択されたキレート剤を有するトレーサー分子に組み込まれてもよい。

［００３６］
本発明による方法を実行するための全体的な時間は約４５分である。本発明方法により、０．１Ｍ塩酸溶液中に高度に精製され濃縮された^６８Ｇａ同位体が得られる。例えば、使用される溶液中の^６８Ｚｎの重量が、２０μＡの電流ビームで、３０分間陽子線照射して、亜鉛６８硝酸塩で約２００ｍｇである場合、本発明による方法は、１００ｍＣｉより多くの純粋^６８Ｇａを生成する。最終的な溶液は標識ペプチドで使用される。

［００３７］
本発明の方法により精製され濃縮された^６８Ｇａ同位体は、次のステップ、
−放射性標識ペプチドを得るために、３．５と３．９の間のｐＨの適切な緩衝液に溶解したペプチドの必要量で^６８Ｇａ同位体を含む最終的な溶液（６０）を反応させ、
−^６８Ｇａを含む混合物と前記ペプチドを４０℃より低い温度に冷却し、
−Ｃ１８カートリッジに放射性標識ペプチドを精製する、
により、トレーサー分子に組み込んでもよい。

［００３８］
例えば、０．１ＭのＨＣｌにおける、高度に精製され濃縮された^６８Ｇａが、４ＭのＨＣｌ（塩酸）と１０ｍＬのＨ_２Ｏ（水）により予め調整されたカチオン交換体ＳＣＸカラムに供給される。カラムは、ＨＣｌの痕跡を除去するために、Ｎ_２（窒素）流により乾燥される。その後、^６８Ｇａが溶出される。溶出液はアセトンを含む。より好ましい実施形態では、溶出液は９８％アセトンであり、より好ましい実施形態では、溶出液は９８％アセトン溶液中に０．０２Ｍの塩酸（ＨＣｌ）である。この洗浄ステップを実行するために必要とされる溶出液の量は、強カチオン交換体の重量に依存してもよい。例えば、使用されるカラムの重量が約１００ｍｇの場合、０．０２ＭのＨＣｌとアセトン（９８％）の混合物の約１ｍＬが、３．５と３．９の間のｐＨの１ｍＬの適切な緩衝液に溶解されたペプチドの所要量が予め収納された反応液用小瓶に直接供給される。総反応容量は約２ｍｌである。次いで、反応混合物は、９５℃で１０分間加熱される。反応後、混合物は、Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ内に装填されてカラム上でのペプチドの定量的に吸着される前に、５ｍＬの滅菌水で希釈され、反応器の外部に圧縮された空気を流すことにより、冷却される。Ｃ１８カラム（又はＣ１８カートリッジ）は、Ｃ１８の物質を固定相として使用する、ＨＰＬＣ（high performance liquid chromatography：高速液体クロマトグラフィー）カラムである。本願発明者らは、精製する間に放射性標識ペプチドの損失を実質的に低減するためには、^６８Ｇａペプチド混合物を冷却することが重要であることを見出した。５ｍｌの滅菌水での洗浄ステップの後、^６８Ｇａペプチド複合体が、１ｍＬの７５％エタノールとそれに続く９ｍＬの食塩水でカートリッジから溶出され、非常に純粋な^６８Ｇａペプチドを得る。次いで、生成物は、０．２２μｍのメンブレンフィルターで濾過滅菌し、最終液用小瓶に転送される。最終的な生成物は、ＰＥＴ法で使用できるようになる。

［００３９］
別法として、本発明の方法により精製され濃縮された^６８Ｇａ同位体は、次のステップ
−強カチオン交換体に最終的な溶液（６０）を供給し、
−強カチオン交換体を乾燥し、
−アセトンと塩酸との混合物により強カチオン交換体から^６８Ｇａ同位体を溶出し、^６８Ｇａ同位体を含む反応溶液を得て、
−３．５と３．９のｐＨでの適切な緩衝液に溶解されたペプチドの必要量で、^６８Ｇａを含む反応溶液を反応させ、放射性標識ペプチドを得て、
−^６８Ｇａを含む混合物と前記ペプチドを４０℃より低い温度に冷却し、
−Ｃ１８カートリッジに放射性標識ペプチドを精製する、
により、トレーサー分子に組み込んでもよい。

［００４０］
強カチオン交換体は、ＤＶＢ（divinylbenzene：ジビニルベンゼン）を含む強酸性カチオン樹脂を搭載された強カチオンカラムでもよい。例えば、商用の樹脂である、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８（ダウケミカル社、ミッドランド、ミシガン州、アメリカ合衆国）や、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８（バイオ・ラッド ラボラトリーズ、ハーキュリーズ、カルフォルニア州、アメリカ合衆国）や、同類のものを使用することができる。アセトンと塩酸との混合物は、アセトン（９８％）と塩酸０．０２Ｎ溶液の混合物でもよい。約１ｍＬの混合物が^６８Ｇａ同位体を溶出するために使用されてもよい。

［００４１］
本発明は、本発明の方法による、希釈、精製及び濃縮のステップを実行することができる使い捨てカセットにも関する。本発明の第１実施形態に係る使い捨てカセットは、図２に示されている。

［００４２］
この使い捨てカセットは、水の入った容器（６５１）に第５の導管（６５０）によって接続された希釈液用小瓶（５０５）を有する。この使い捨てカセット（５００）は、更に、希釈液用小瓶（５０５）が^６８Ｚｎターゲットの出口（６６１）に第６の導管（６６０）によって接続されていることを特徴とする。この使い捨てカセット（５００）は、更に、第１の導管（６１０）が、希釈液用小瓶（５０５）に接続された第２の端部を有することを特徴とする。

［００４３］
取り外し可能なカセットにより、カセットが化学試薬から放射性医薬品生成物を合成するための装置に装着され取り外されてもよいことを理解されるべきである。放射性医薬品の合成のための装置は、トレーサー分子に^６８Ｇａ同位体の上述した組み込みを実行することができる装置であってもよい。使い捨てカセットは、自動化された制御装置により駆動される異なるタイプのシンセサイザーで動作するように専用化されている。例えば、シンセサイザーは、イオンビーム アプリケーションズ（ベルギー，ルーベン−ラ−ニューブ）により販売されている、ＳＹＮＴＨＥＲＡ（登録商標）プラットフォームでもよい。この装置は、欧州特許第ＥＰ１３４３５３３号に記載されたものでもよい。この装置は、異なる化合物を反応の間に接触させ、放射性医薬品化合物の合成を行い、製品の精製を可能にする。放射性医薬品化合物の合成と、装置に差し込まれた使い捨てカセット（５００）とのために、装置は、^６８Ｇａの精製及び濃縮及び医薬品化合物の合成のパフォーマンスを可能とするように様々な動作を制御するオートマトンに結合されてもよい。ポンプ手段は、使い捨てカセット（５００）、及び／又は、シンセサイザー上に配置されてもよい。例えば、ポンプ手段は、少なくともいくつかの導管に接続され、導管を通して流体を吸引、吸入するシリンジポンプであってもよい。当業者であれば、そのようなシリンジポンプを使い捨てカセットに注入する場所を決定することができる。例えば、シリンジポンプは、各導管に注入するようにしてもよい。自動化されたコントローラは、ポンプやバルブを操作し、^６８Ｇａの正確な精製及び濃縮のために様々の化学試薬の提供を制御するようにプログラムされている。例えば、液体は、真空によって、又は、シリンジポンプによって導管を通して注入される。化学試薬の所定の体積が、所望の位置（例えば、カチオン交換体のひとつ）に達した場合、液体が洗浄用液体又は不純物を含む液体のときには、３方向バルブを動作させ、液体を、使い捨て小瓶（すなわち廃棄液用小瓶）に注入させる。液体が^６８Ｇａを含む場合、３方向バルブを動作させ、液体を、溶出液用小瓶、又は、最終的な溶液用小瓶に注入させる。使い捨てカセット（５００）は、シンセサイザーに固定することを可能にする固定手段を有していてもよい。固定手段は、正確な構成に応じて配置されたファスナー形状とすることができる。使い捨てカセットがシンセサイザーに接続されている場合、両方のデバイスが、カセットの出口（９９９）を介して液体が流れるように連通している。カセットは、シンセサイザーから取り外し可能である。例えば、使い捨てカセットは、シンセサイザーに協同的に係合されていて、サイクロトロンの出力ラインからシンセサイザーへと液体を送り込む。^６８Ｇａの精製および濃縮のステップは、使い捨てカセット内で実行され、^６８Ｇａの放射性医薬品への組み込みがシンセサイザー内で行われる。使い捨てカセット（５００）はシンセサイザーが実行された後に取り外され、新しいカセットに置き換えられてもよい。別法として、化学試薬又はカチオン交換体のような、使い捨てカイロのいくつかの部品のみを置き換えてもよい。その時には、カセットのその他の部品を洗浄して前の処理の痕跡を除去する。使い捨てカセット（５００）は、使い捨てカセット（５００）の様々な構成要素が配置され固定された剛性部分（例えば、ＡＢＳ板）を有してもよい。

［００４４］
化学試薬により、水、アセトン、塩酸のような試薬が、^６８Ｇａの同位体を精製し、濃縮するために使用されることを理解すべきである。より好ましい実施形態では、ある第１のボトル（５３０ａ）が水を含み、他の第１のボトル（５３０ｂ）がアセトンを含み、その他の第１のボトル（５３０Ｃ）が塩酸を含む。補完的な実施形態では、ある第２のボトル（５４０ａ）が水を含み、他の第２のボトル（５４０ｂ）が塩酸を含む。

［００４５］
使い捨てのデバイス（５００）は、使い捨て装置を構成する部材を支持するため、例えば、ＡＢＳ樹脂の支持板を含んでもよい。導管（６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０）は、シリコーンチューブのような可撓性チューブや、支持板に成形又は穿孔された導管であってもよい。ボトルは、予め計量されたボトルでもよい。導管は、前記導管に設けられた機械的手段であって、それぞれの区間の間の化学試薬や様々な溶液（照射された溶液ターゲット、希釈溶液、溶出溶液、最終的な溶液）の転送をモニターし、制御することを可能に結合する機械的手段に結合されてもよい。例えば、このような機械的手段は次のもの、
オートマトン又はコンピュータの制御下にある
−ある容器、小瓶、瓶から他の容器、小瓶、瓶に液体を送るためのピストン、
−ある導管から他の導管に液体を導くための三方向バルブのようなバルブ、
−ある容器、小瓶、導管から他の容器、小瓶、導管に液体を送るための圧縮された空気やガスや、低圧の空気やガス、
−ポンプ。
を含んでもよい。最終濃縮ステップが実行されると、純粋な生成物は使い捨てカセットから取り出され、放射性医薬品に６８Ｇａを含むシンセサイザーに送出される。

［００４６］
より好ましい実施形態では、使い捨てカセット（５００）は、溶出液用小瓶（５０１）に直接接続された塩酸を含む他の予備のボトル（５５０）を更に有する。これにより、強陰イオン交換体（９００）に溶出された溶液を供給する前に、溶出された溶液を塩酸で補完する。

［００４７］
より好ましい実施形態では、図３に示されているように、第１の導管が、２つの第１の３方向バルブ（７１０、７１１）を有する。第１の３方向バルブ（７１０）は、少なくとも２つの試薬のボトル（５３０ａ、５３０ｂ）に接続されている。他の第１の３方向バルブ（７１１）は、第３の試薬のボトル（５３０Ｃ）に接続されている。この実施形態は、強カチオン交換体（８００）を洗浄し、一方、強カチオン交換体（８００）から^６８Ｚｎのような不純物を除去するために用意された試薬と、強カチオン交換体（８００）から６８Ｇａを溶出するために用意された塩酸のような試薬とを分離する。本実施形態による使い捨てカセット（５００）が使用されたとき、溶出された溶液はより少量の不純物が含まれる。

［００４８］
本明細書に使用される用語および説明は、例示のためだけに記載され、限定を意図していない。当業者は、特に断りのない限り、すべての用語は、その最も広い可能な意味で理解されるべきであり、特許請求の範囲及びその均等物として定義されるように多くの変形が本発明の精神及び範囲内で可能であることを認識するであろう。その結果、すべての修正及び変更は、本発明の前述した説明を読んで理解すれば、その他のものにも起こるであろう。特に、上述した説明で与えられた寸法、材料、及び他のパラメータは、応用の必要性に基づいて変更することができる。

［００４９］
本発明は、本発明の例示であって制限的なものとして解釈されるべきではない特定の実施形態に関して説明されている。より一般的には、本発明は、図示及び／又は本明細書に記載されたものに特に限定されるものではないことは、当業者には理解されるであろう。

［００５０］
特許請求の範囲における参照符号は、特許請範囲の保護範囲を限定するものではない。有する（「to comprise」「to include」「to be composed of」及びその他の変形やそれぞれの活用形）の使用は、記載されたもの以外の要素の存在を排除するものではない。構成部材の前の冠詞「a」「an」「the」の使用は、そのような構成部材の複数の存在を排除するものではない。

Claims (15)

1. （ａ）加速された粒子ビームを用い、亜鉛を含むターゲット溶液（１０）を含むターゲットを照射するステップと、
   （ｂ）強カチオン交換体（３０）に照射されたターゲット溶液を供給するステップと、
   （ｃ）強カチオン交換体（３０）を洗浄するステップと、
   （ｄ）アセトンを含む亜鉛溶出液（２００）により強カチオン交換体（３０）から亜鉛同位体を溶出するステップと、
   （ｅ）強カチオン交換体（３０）を洗浄するステップと、
   （ｆ）塩酸溶液により強カチオン交換体（３０）からガリウム６８同位体を溶出して溶出溶液（４０）を得るステップと、
   （ｇ）前記溶出溶液（４０）を強陰イオン交換体（５０）に供給するステップと、
   （ｈ）強陰イオン交換体（５０）を洗浄するステップと、
   （ｉ）塩酸溶液により強陰イオン交換体（５０）からガリウム６８同位体を溶出して最終溶液（６０）を得るステップと
   を有し、ガリウム６８同位体を製造し精製する方法において、
   亜鉛を有する前記ターゲット溶液（１０）を希釈する希釈ステップ（α）が、前記ターゲット溶液（１０）を照射した後に実行されて、希釈されたターゲット溶液（２０）を得、
   前記希釈ステップ（α）は、前記強カチオン交換体（３０）に照射された前記ターゲット溶液（２０）を供給する前に実行され、
   前記照射されたターゲット溶液（２０）は、水により少なくとも５倍に希釈されている
   ことを特徴とする方法。
2. 請求項１に記載の方法において、
   前記照射されたターゲット溶液（２０）は、水により少なくとも１０倍に希釈されている
   ことを特徴とする方法。
3. 請求項１又は２に記載の方法において、
   前記溶出溶液（４０）が塩酸溶液で補完され、補完溶液を得、
   前記補完は、強陰イオン交換体（５０）に前記溶出溶液（４０）を供給する前に実行される
   ことを特徴とする方法。
4. 請求項３に記載の方法において、
   塩酸溶液による前記溶出溶液（４０）の前記補完は、前記補完溶液における塩酸のモル濃度が７Ｍと１０Ｍとの間になるまで実行される
   ことを特徴とする方法。
5. 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法において、
   前記加速された粒子ビームは、サイクロトロンにより生成された陽子ビームである
   ことを特徴とする方法。
6. 先行する請求項のいずれか１項に記載の方法において、
   前記希釈されたターゲット溶液（２０）を前記強カチオン交換体に供給する前に、前記強カチオン交換体（３０）が水により予め調整される
   ことを特徴とする方法。
7. 先行する請求項のいずれか１項に記載の方法において、
   前記強カチオン交換体（３０）から亜鉛６８同位体を溶出する前記ステップは、モル濃度が０．５Ｍの臭化水素のアセトン８０％の溶液により実行される
   ことを特徴とする方法。
8. 先行する請求項のいずれか１項に記載の方法において、
   前記最終溶液（６０）は、モル濃度が０．０８Ｍと１．２Ｍとの間に含まれる塩酸溶液中にガリウム６８を含む
   ことを特徴とする方法。
9. 先行する請求項のいずれか１項に記載の方法において、
   前記溶出溶液（４０）又は前記補完溶液を前記強陰イオン交換体（５０）に供給する前に、前記強カチオン交換体（３０）が塩酸溶液により予め調整される
   ことを特徴とする方法。
10. 先行する請求項のいずれか１項に記載の方法において、
    前記ターゲット溶液は、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、塩素酸亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛、又は、硫酸亜鉛から選ばれた亜鉛塩を有し、前記亜鉛塩は、硝酸又は塩酸中に希釈されている
    ことを特徴とする方法。
11. 先行する請求項のいずれか１項に記載の方法において、
    ｐＨが３．５と３．９の間に適切な緩衝溶液に溶解した必要量のペプチドで、ガリウム６８同位体を有する最終溶液（６０）を反応させて放射性標識ペプチドを得るステップと、
    前記ガリウム６８と前記ペプチドを有する混合物を４０度以下の温度に冷却するステップと、
    Ｃ１８カラム上に前記放射性標識ペプチドを精製するステップと
    を更に有することを特徴とする方法。
12. 化学試薬から放射性医薬品生成物を合成する装置で使用され、サイクロトロンに廃棄された亜鉛を含むターゲット溶液を含むターゲットの出口からガリウム６８同位体を精製して濃縮する使い捨てカセット（５００）であって、
    強カチオン交換体（８００）の入口（８０１）に第１の端部（６１１）が接続された第１の導管（６１０）であって、ひとつ以上の第１の３方向バルブ（７１０）を更に有する第１の導管（６１０）と、
    前記ひとつ以上の第１の３方向バルブ（７１０）に接続され、化学試薬を含む少なくとも３つの第１のボトル（５３０ａ、５３０ｂ、５３０ｃ）と、
    前記強カチオン交換体（８００）の出口（８０２）を溶出液用小瓶（５０１）に接続する第２の導管（６２０）であって、第１の廃棄物液用小瓶（５０２）に接続された第２の３方向バルブ（７２０）を有する第２の導管（６２０）と、
    強陰イオン交換体（９００）の入口（９０１）に前記溶出液用小瓶（５０１）を接続する第３の導管（６３０）と、
    前記第３の導管（６３０）に含まれ、化学試薬を含む少なくとも２つの第２のボトル（５４０ａ、５４０ｂ）に接続された第３の３方向バルブ（７３０）と、
    強陰イオン交換体（９００）の出口（９０２）を最終溶液用小瓶（５０３）に接続する第４の導管（６４０）であって、第２の廃棄液用小瓶（５０４）に接続された第４の３方向バルブを有する第４の導管（６４０）と
    を有する使い捨てカセット（５００）において、
    水を含むボトル（６５１）に第５の導管（６５０）により接続された希釈液用小瓶（５０５）を更に有し、
    前記希釈液用小瓶（５０５）は亜鉛６８ターゲットの出口（６６１）に第６の導管（６６０）により接続され、
    前記第１の導管（６１０）は前記希釈液用小瓶（５０５）に接続された第２の端部を有する
    ことを特徴とする使い捨てカセット。
13. 請求項１２に記載の使い捨てカセット（５００）において、
    前記希釈液用小瓶（５０１）は、塩酸を含むボトル（５５０）に接続されている
    ことを特徴とする使い捨てカセット。
14. 請求項１２又は１３に記載の使い捨てカセット（５００）において、
    ふたつの第１のボトル（５３０ａ、５３０ｂ）は、ひとつの第１の３方向バルブ（７１０）に接続され、ひとつの他の第１のボトル（５３０ｃ）が他の第１の３方向バルブ（７１１）に接続されている
    ことを特徴とする使い捨てカセット。
15. 請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載の使い捨てカセット（５００）を使用して、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法のステップ（ｂ）乃至ステップ（ｉ）と希釈ステップ（α）とを実行する方法。

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