BR112017016492B1 - Processo para a purificação de ga-68 a partir de eluato que deriva de geradores de 68ge/ 68ga e colunas cromatográficas para uso no dito processo - Google Patents

Processo para a purificação de ga-68 a partir de eluato que deriva de geradores de 68ge/ 68ga e colunas cromatográficas para uso no dito processo Download PDF

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Abstract

PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE GA-68 A PARTIR DE ELUATO QUE DERIVA DE GERADORES DE 68GE/ 68GA E COLUNAS CROMATOGRÁFICAS PARA USO NO DITO PROCESSO. Colunas cromatográficas para a purificação de eluatos a partir de geradores de 68Ge/ 68Ga compreendendo sílica como fase estacionária e processos de purificação que utilizam ditas colunas conforme descrito.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a processos de purificação de isótopos radioativos, em particular a purificação de eluatos que contêm Ga-68 que deriva de geradores de 68GE/ 68GA.
Técnica Anterior
[0002] Como é conhecido, isótopos radioativos são amplamente usados em medicina tanto para fins diagnósticos quanto para fins terapêuticos; em particular, isótopos radioativos de uma natureza metálica são vinculados, por meio de agentes quelantes adequados, a moléculas portadoras (tais como peptídeos) capazes de reconhecer e interagir (tanto in vivo quanto in vitro) com receptores celulares específicos a fim de permitir a detecção e/ou a destrução de células de doenças.
[0003] Esta estratégia de rotulagem é bem adequada à produção de kits que contêm a molécula portadora/complexo de agente quelante mais quaisquer reagentes necessários para permitir que a quelação do isótopo radioativo ao qual a solução que contém o próprio isótopo radioativo seja simplesmente adicionado para tornar a molécula rotulada pronta para uso.
[0004] Dentre os isótopos usados em imagem nuclear, o Ga-68 é objeto de crescente interesse devido ao seu alto rendimento positrônico (89%), sua meia-vida vantajosa (68 min) e sua disponibilidade através de um gerador, que o torna independente da presença de um ciclotron. Ademais, devido a sua natureza metálica, o Ga-68 pode facilmente substituir os isótopos usados em terapia Y- 90, In-111 e Lu-177, provendo um diagnóstico de contrapartida a todas as moléculas que, vinculadas em um agente quelante adequado, são usados na radioterapia metabólica.
[0005] Todos esses aspectos podem dar lugar a uma nova geração de radiofarmacêuticos em kits que podem representar a versão PET da abordagem subjacente ao uso de rotina de Tc-99 m em SPECT.
[0006] No entanto, por outro lado, apesar de o Ga-68 ser adequado para direta rotulagem e independente da presença de um ciclotron, e portanto, ser um candidato como um isótopo útil para a preparação dos kits conforme descrito acima, ainda existem obstáculos ao sucesso deste tipo de abordagem. Além de aspectos puramente químicos relacionados às condições de rotulagem, o receio de que o isótopo mãe Ge-68 pode contaminar o radiofarmacêutico com Ga-68 fortemente impede uma estratégia de rotulagem com base no uso de eluatos contendo Ga68 que derivam diretamente de um gerador de Ge68/Ga68, não pré-tratado e livre de qualquer tipo de purificação. De fato, o gerador de Ge-68/Ga-68 a partir do qual o isótopo PET de Ga-68 é derivado é baseado na adsorção do Ge-68 em uma fase estacionária e na possibilidade de separar o isótopo filho Ga-68 gerado a partir da decomposição do isótopo mãe Ge-68 através da eluição do primeiro com uma solução capaz de seletivamente removê-lo da fase estacionária na qual o segundo é adsorvido. O risco associado com esta operação é que traços de Ge-68 podem ser liberados na solução de Ga-68 usada na rotulagem de compostos radiofarmacêuticos.
[0007] Tudo isto levou as autoridades farmacêuticas a definir o limite máximo de 0,001% para a liberação de Ge-68 a partir do gerador e para aceitar com reservas uma rotulagem via um kit baseado no uso da solução de Ga-68 conforme suprido pelo gerador sem qualquer purificação ou redução do conteúdo potencialmente liberado de Ge-68.
[0008] Ademais, mesmo de um limite superior foi definido, a ausência de liberações superiores acidentais não pode ser garantida.
[0009] Atualmente, a quantidade de Ge-68 liberada pelo gerador é minimizada ao mesmo tempo na medida em que a concentração e a purificação do eluato antes da rotulagem de diferentes maneiras conhecidas pelo homem com habilidade na técnica de radioquímica de Ga-68.
[0010] Como fica claro, portanto, o problema mais importante atualmente para se resolver é garantir que o eluato que deriva de um gerador de 68Ge/68Ga está na verdade desprovido de Ge-68; e múltiplas soluções foram testadas para resolver este problema.
[0011] Um desses métodos está baseado no alto coeficiente de distribuição de Ga em uma resina de permuta de cátion de modo que ela pode ser aprisionada e depois liberada, somente após a eliminação seletiva do isótopo mãe e de outras impurezas de metal com misturas de acetona e de HCl que causam altas percentagens de acetona no eluente. Um sistema para o isolamento de Ga-68 purificado com base nesta estratégia foi também patenteado (WO2006/056395).
[0012] No entanto, esta abordagem tem algumas limitações relacionadas ao uso de acetona bem como à necessidade de se remover o solvente orgânico e a possível formação de impurezas, tal como óxido de mesitila.
[0013] Uma abordagem alternativa utiliza a formação do cloreto aniônico do Ga GaCl4- trivalente em HCl (>4 N) concentrado e sua subsequente adsorção em colunas de permuta de ânion. Uma vez eluída a partir do gerador, a solução de Ga-68 deve ser acidificada pela adição de HCl e deve ser carregada em um cartucho de permuta de ânion no qual o Ga-68 é retido e depois eluído com pequenos volumes de água. Sob essas condições, o Ge-68 não é retido na fase estacionária.
[0014] Em uma versão adicional desta estratégia (WO 2004/089517), o uso de um permutador de ânion com contraíons HCO3- e um kit incluindo o gerador, uma segunda coluna de permuta de ânion e o HCl e água necessária nas diferentes etapas da eluição são descritas.
[0015] A estratégia aniônica é também com base em um aparelho (US 2009/0001283) o qual utiliza uma seringa de bomba e diversas válvulas para levar à separação de Ge- 68 a partir de isótopo filho através da eluição de Ga-68 a partir da coluna de gerador com ácido cítrico, a conversão de gálio de citrato em gálio de tetracloreto, o seu aprisionamento em uma segunda coluna e a eluição final com água ou HCl diluída.
[0016] Outro sistema automatizado foi também descrito (US 2008/0035542) para a purificação de radioisótopos e a formulação de radiofarmacêuticos que é também capaz de executar a sequência de etapas previstas na purificação de Ga-68 em uma resina de permuta de ânion.
[0017] Mais recentemente (WO 2011/033120), as complicações relacionadas ao uso de HCl concentrado foram superadas pela promoção da formação de GaCl4- tetracloreto de gálio usando soluções concentradas de íons de cloreto (preferencialmente soluções de NaCl em HCl 0,1 M) e aprisionando o complexo de GaClx diretamente em uma resina de permuta de ânion. Todos estes métodos reivindicam prover, além da redução do volume do eluato, também uma purificação eficaz a partir do isótopo mãe Ge-68.
[0018] Ademais, também a purificação final em fase sólida do produto rotulado com Ga-68 (geralmente realizado em cartuchos de C18) necessários pelos processos de síntese atuais garantem uma redução adicional de Ge-68.
[0019] Portanto, os métodos de rotulagem com Ga-68 atualmente em uso estão baseados em processos múltiplos que compreendem uma pré-purificação do eluato do gerador (aniônico, catiônico ou por fracionamento) e a purificação do produto rotulado final em cartuchos de C18.
[0020] Todas estas etapas são necessárias para aperfeiçoar o resultado de rotulagem com Ga-68 por concentração do volume de reação e eliminação do Ga-68 não reativo.
[0021] Como um resultado paralelo, eles também produzem uma redução do Ge-68 potencialmente liberado pelo gerador.
[0022] Está claro que a disponibilidade de eluatos que contém Ga-68 na ausência de Ge-68, que portanto permite rotular um kit diretamente e com rendimentos perto de 100% sem a necessidade de reduzir o volume do eluato antes de rotular ou eliminar o Ga-68 não reativo no final da rotulagem tornariam as etapas de processo descritas acima desnecessárias.
Sumário da Invenção
[0023] A presente invenção permite resolver o problema acima ao reverter completamente a lógica usada nos métodos de rotulagem atuais nos quais o Ga-68 é primeiro aprisionado em colunas específicas para permitir a remoção de contaminantes potenciais através de lavagens subsequentes, e depois recuperado em volumes reduzidos a serem usados na reação de rotulagem.
Descrição Detalhada da Invenção
[0024] O processo de acordo com a invenção permite uma etapa de aprisionar o Ge-68 que precisa ser eliminado do eluato na saída do gerador e então diretamente usa a solução de Ga-68 que deriva do gerador para a reconstituição do kit de rotulagem sem tratamento ou etapas.
[0025] O processo de acordo com a invenção, ao permitir o direto aprisionamento do Ge-68 enquanto o eluato escoa a partir do gerador para o recipiente contendo o kit re rotulagem conforme descrito acima, permite ampliar a disseminação do Ga-68 similarmente ao que acontece com o Tc-99m.
[0026] A fim de alcançar o acima, o processo de acordo com a presente invenção utiliza uma colune compreendendo uma fase estacionária adequada a qual, posicionada na linha de saída do gerador, age como uma armadilha para o Ge-68.
[0027] De fato, foi descoberto de maneira surpreendente que a sílica é capaz de exercer a dupla ação de aprisionar o Ge-68 e deixar o Ga68 passar livremente simultaneamente com a passagem do eluato do gerador sem a necessidade das etapas de lavagem e de eluição, que evita complicações ou prolongamento do procedimento de rotulagem, permitindo uma purificação eficaz ao mesmo tempo como a adição do eluato ao kit.
[0028] Deve ser observado que, apesar de a sílica ser bem conhecida como fase estacionária para purificações cromatográficas, ela nunca foi usada para o aprisionamento de Ge-68 na purificação radionuclídica de eluatos a partir de geradores de Ge-68/Ga-68 nem poderia ser esperado exercer a ação dupla conforme descrito acima nos componentes do eluato que deriva de um gerador de 68Ge/68Ga e por outro lado, outros materiais comumente usados como fase estacionária para colunas de purificação cromatográfica não foram capazes de realizar a mesma ação.
[0029] Em particular, a fim de ser eficaz no processo de acordo com a invenção, a sílica precisa ter granulometria não superior a 250 mícrons, preferencialmente menor do que 100 mícrons. Os resultados ideais foram obtidos com sílida que tem granulometria de menos do que 50 mícrons, preferencialmente compreendida entre 20 e 10 mícrons.
[0030] Este tipo de sílica pode ser portanto usado para a preparação das colunas cromatográficas a serem usadas no processo de acordo com a invenção diretamente conectada em um gerador de 68Ge/68Ga de acordo com as técnicas de preparação padrão usadas no campo.
[0031] Em particular, de acordo com a invenção, colunas descartáveis podem ser preparadas nas quais a quantidade de sílica está entre 2g e 200 mg. As ditas colunas são posicionadas na saída do gerador para purificar a solução de Ga-68 a partir de Ge-68.
[0032] Ao passar a solução radioativa eluída a partir de um gerador de Ge-68/Ga-68 através da coluna então preparada, somente uma quantidade desprezível de Ga-68 permanece retida na coluna enquanto quase todo o Ge-68 permanece aprisionado, permitindo assim que um eluato seja obtido o qual satisfaz inteiramente as necessidades de pureza exigidas pelos regulamentos para os kits de rotulagem com Ga68.
[0033] Deve ser observado que a coluna de acordo com a invenção retém o Ge-68 presente no eluato como ele está, sem a necessidade de mudar o pH ou a composição, a fim de permitir a recuperação direta de uma solução purificada de Ga-68 evitando as etapas de diluição intermediária, de concentração e/ou de transferência. O aprisionamento de Ge-68 por uma passagem simples em um cartucho específico não complica ou prolonga os procedimentos de rotulagem, provendo uma purificação radionuclídica ao longo da eluição do gerador.
[0034] Deve ser observado que o uso de um dito cartucho oferece a possibilidade de preparar um kit que permite a rotulagem com Ga-68 pela adição direta do eluato que deriva do gerador para o substrato a ser rotulado, sem qualquer outra operação acessória.
Exemplo 1
[0035] Purificação de uma solução de Ga-68 em HCl 0,1 N
[0036] 10 colunas plásticas vazias providas com partições de polietileno foram carregadas com 650 mg de sílica de classe farmacêuticacom granulometria de 20-10 mícrons.
[0037] Os cartuchos então obtidos foram usados sem qualquer lavagem ou pré-condicionamento em 10 testes de eluição de um gerador de Ge-68/Ga-68 com base em TiO2.
[0038] Cada coluna foi conectada à saída do gerador e a solução de Ga-68 obtida por eluição do gerador com 5 ml de HCl 0,1 N foi diretamente coletada em uma garrafa.
[0039] A atividade de Ga-68 no eluato e no cartucho foi medida imediatamente enquanto as amostras foram deixadas decompor por 2 dias antes de medir o conteúdo de Ge-68 por espectrometria gama HP-Ge.
[0040] Nos 10 testes, a atividade média de Ga- 68 retido pelas colunas foi 3% enquanto a atividade de Ge- 68 retido foi em média 90% da quantidade total liberada pelo gerador.
Exemplo 2
[0041] Purificação de uma solução de Ga-68 em HCl 0,05 N
[0042] 10 colunas plásticas vazias providas com partições de polietileno foram carregadas com 650 mg de sílica de classe farmacêutica com granulometria de 20-10 mícrons.
[0043] Os cartuchos resultantes foram usados sem qualquer lavagem ou pré-condicionamento em 10 testes de eluição de um gerador de Ge-68/Ga-68 com base em resina orgânica.
[0044] Cada coluna foi conectada à saída do gerador e a solução de Ga-68 obtida pela eluição do gerador com 5 ml de HCl 0,05 N foi diretamente coletado em uma garrafa.
[0045] A atividade de Ga-68 no eluato e no cartucho foi medida imediatamente enquanto as amostras foram deixadas decompor por 2 dias antes de medir o conteúdo de Ge-68 por espectrometria gama HP-Ge.
[0046] Nos 10 testes, a atividade média de Ga- 68 retido pelas colunas foi de 4% enquanto a atividade de Ge-68 retido em média foi 95% da quantidade total liberada pelo gerador.

Claims (2)

1. Processo para a preparação de um radiofarmacêutico contendo 68Ga caracterizado pelo fato de que uma solução de eluatos de geradores de 68Ge/68Ga é passada através de uma coluna para purificação de cromatografia compreendendo uma fase estacionária de sílica que tem uma granulometria inferior a 100 mícrons e depois a dita solução é diretamente derramada em um recipiente contendo o kit de marcação.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - uma coluna de cromatografia para purificar 68Ga a partir de 68Ge compreendendo uma fase estacionária feita de sílica que tem uma granulometria inferior a 100 mícrons é posicionada em linha na saída de um gerador de 68Ge/68Ga; - a solução a partir do gerador é passada através da coluna; - a solução purificada contendo 68Ga coletada da coluna é diretamente adicionada em um recipiente que contém o kit de marcação.
BR112017016492-2A 2015-01-30 2016-01-28 Processo para a purificação de ga-68 a partir de eluato que deriva de geradores de 68ge/ 68ga e colunas cromatográficas para uso no dito processo BR112017016492B1 (pt)

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