CN110862343A - 一种[18f]d3fsp的自动化制备方法及其装置 - Google Patents

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朱霖
张岩
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Abstract

本发明涉及一种[18F]D3FSP的自动化制备方法及其装置，属于药物合成技术领域，该装置包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元；氟化反应单元通过管路和阀门分别与氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元相连接；氟化反应单元通过管路和阀门与固相萃取柱相连接；固相萃取柱通过阀门分别与废液瓶和中转瓶相连接，中转瓶通过阀门与产品瓶相连接。本发明的[18F]D3FSP的自动化制备方法及其装置，使得自动化制备放射性探针[18F]D3FSP得以成功实现，提高了制备效率及稳定性，实现了标准化生产，同时，保护了操作人员免受辐射损伤，为新型Aβ斑块靶向放射性探针[18F]D3FSP的临床应用奠定了基础。

Description

一种[18F]D3FSP的自动化制备方法及其装置
技术领域
本发明涉及一种正电子发射计算机断层显像(PET)药物的自动化制备、固相萃取柱纯化方法及自动化合成装置，具体为靶向Aβ斑块的放射性探针-[18F]D3FSP的自动化制备方法及其装置，属于药物合成技术领域。
背景技术
正电子发射计算机断层显像(PET)技术是当代影像学的尖端技术，它是利用发射正电子的药物作为分子探针实现无创、动态、定量评价活体内的生理、生化变化的显像技术。PET已广泛应用于肿瘤、心脑血管病、神经性疾病等疾病的鉴别诊断与疗效监测。正电子药物是推动PET显像技术发展的关键，是用发射正电子的放射性核素标记的药物，进入人体后能够特异性与靶点结合。
随着社会进步和人口老龄化的出现，中枢神经退行性疾病已经成为影响我国人口健康水平和生活质量的重大社会问题。中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，主要包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)等。AD的发病率位居首位，是一种渐进性的神经退行性疾病，临床特征性病理改变包括细胞内神经纤维缠结(NFTs)、细胞外淀粉样蛋白沉积(SP，俗称老年斑)等。SP淀粉样沉积物的主要成份是β-淀粉样蛋白(Aβ)，被认为在AD的发病机制中起着重要作用，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准的3个AD诊断正电子显像剂都是以Aβ作为靶点。
2012年春季，FDA正式批准[18F]AV-45在美国上市，这是第一个被FDA批准的正电子AD显像剂，次年被欧洲药监局批准用于AD疾病诊断及治疗监测。根据文献报道[Choi S,Golding G,Zhuang Z,Zhang W,Lim N,Hefti F,Benedum T,Kilbourn M,Skovronsky D,Kung H.Preclinical properties of 18F-AV-45:a PET agent for Aβplaques in thebrain.J.Nucl.Med.2009；50:1887-94]，在小鼠体内注射[18F]AV-45，30min后，母探针[18F]AV-45仅占血清中总放射性活度的30％，其余均为放射性代谢物，[18F]AV-45的生物半衰期低于30min。研究表明，血清中约50％的放射性代谢物为[18F]AV-160，由[18F]AV-45的N-CH3位置发生脱甲基化而形成，具体结构如下：
Figure BDA0002252425290000021
体外结合实验结果显示，[18F]AV-160与Aβ的亲和力较低，约为[18F]AV-45的1/20，但是[18F]AV-160可以穿过血脑屏障(BBB)，与脑中的非靶区域结合，降低靶与非靶比，从而降低PET显像图的对比度。为减缓[18F]AV-45在体内的代谢速度，Hank F.Kung课题组利用键能较强的C-D键代替C-H键，即N-CD3代替N-CH3，合成新型靶向Aβ斑块的放射性探针-[18F]D3FSP，结构对比如下：
Figure BDA0002252425290000022
由于放射性核素F-18的物理半衰期仅为109.8min，所以，放射性探针[18F]D3FSP需要即时制备，且尽可能快速、高效完成。
2019年发表的文献[Yao X,Zha Z,Zhao R,Choi S,
Figure BDA0002252425290000023
K,Liu F,Zhu L,KungH.Optimization of solid-phase extraction(SPE)in the preparation of[18F]D3FSP:A new PET imaging agent for mapping Aβplaques.[J].Nuclear Medicine&Biology,2019,71:54-64]，报道了一种[18F]D3FSP的制备方法：前体化合物在相转移催化剂的存在下发生亲核取代反应，得到标记中间体，在酸性条件下发生脱保护反应，经过纯化和制剂化，得到[18F]D3FSP产品。但本发明人发现：当初始投入的放射性活度升高时，[18F]D3FSP产品的放射性活度并没有随着升高，原因是在纯化步骤时，很大一部分[18F]D3FSP产品随着淋洗液进入废液瓶，导致[18F]D3FSP产品的放射性活度非常低(<1％)，制备用于临床显像的放射性药物活度一般达居里(Ci)级，显然，上述方法不能满足临床应用的需求。
为保护操作人员免受辐射损伤，减小辐照剂量，放射性药物制备过程需要通过自动化合成装置实施完成。此外，放射性药物的自动化制备有利于实现制备过程的标准化和可重复性，保障放射性药物制剂的安全性和有效性。因此，实现[18F]D3FSP的自动化制备是其临床应用的必要条件。
2017年4月19日授权的，申请号为201510654263.9，名称为“一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺的自动化制备方法及其装置”的中国发明专利公开了一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺的自动化制备装置。该装置的优点在于具有两个加热反应体系，能够很好地实现需两锅反应的放射性药物制备，缺点是体积庞大，占用很大的空间，不利于放置于热室中进行放射性药物的制备；另外，该装置需要两套控制系统，操作复杂，不易于进行“傻瓜式”的自动化生产。
朱霖等人发表在北京师范大学自然科学学报(2011-0247(1))上的文章“18F正电子药物自动化合成装置BNU F-A2的研制及应用”，公开了一种用于实验室的BNU F-A2型18F正电子药物自动化合成装置。该装置的优点在于采用夹管式电磁阀，使制备试剂均在管路内流动，避免了在阀体内的残留和对阀体的腐蚀；但其缺点在于环境不友好，制备过程中挥发性有机试剂直接排放到空气中；另外，该装置灵活性不足，只能完成特定的步骤，能够制备放射性药物的数目有限。
因此，提供一种高效、稳定、安全、环境友好的[18F]D3FSP自动化制备方法及其装置就成为该领域急需解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种高效、稳定、安全、环境友好的[18F]D3FSP的自动化制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：
一种利用自动化装置制备[18F]D3FSP的方法，包括以下步骤：
(1)氟化试剂18F-离子的捕获
使含18F-离子的水溶液通过阴离子交换柱，将18F-离子吸附在阴离子交换柱上；
(2)亲核反应活性试剂K222/K[18F]的制备
用含相转移催化剂的溶液将步骤(1)吸附在阴离子交换柱上的18F-离子洗脱进入氟化反应单元，在惰性气流吹扫及加热条件下，蒸干氟化反应单元中的溶剂，得到干燥的亲核反应活性试剂K222/K[18F]；
(3)氟化反应
将前体化合物溶解于非质子溶剂中，加入到步骤(2)制备的干燥的亲核反应活性试剂K222/K[18F]中，密封氟化反应单元，在加热条件下，反应一定时间后，冷却，得到含中间体的反应混合溶液；
(4)中间体脱保护反应
将一定浓度的硫酸加入到步骤(3)得到的含中间体的反应混合溶液中，密封加热反应单元，进行一定时间的加热反应，冷却，得到粗产品的混合溶液；
(5)通过固相萃取柱实现产品纯化
向步骤(4)得到的粗产品的混合溶液中加入氢氧化钠(NaOH)溶液，中和混合溶液，使其通过固相萃取柱，并利用水冲洗固相萃取柱，冲洗完毕，利用一定比例的乙腈/水溶液第二次冲洗固相萃取柱，冲洗完毕，利用水第三次冲洗固相萃取柱，得到纯化好的固相萃取柱；
(6)产品制剂化
利用乙醇将[18F]D3FSP产品从步骤(5)纯化好的固相萃取柱洗脱至生理盐水中，并通过无菌滤膜，得到制剂[18F]D3FSP。
制备反应方程式如下：
Figure BDA0002252425290000041
优选地，步骤(1)中，所述阴离子交换柱为QMA小柱，进一步优选地，所述QMA小柱为4-(4-甲基哌啶)吡啶阴离子交换树脂小柱。
优选地，步骤(2)中，所述相转移催化剂溶液为K222/K2CO3溶液，其中含有适量乙腈和水。
优选地，步骤(2)中，所述吹干在无水乙腈和110℃条件下进行，惰性气体为氮气或氩气。
优选地，步骤(3)中，加热温度为120℃，反应时间为10min，非质子溶剂为DMSO，前体化合物是(E)4-(2-(6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-N-(甲基-D3)苯胺。
优选地，步骤(4)中，所述硫酸浓度为2mol/L，反应温度为100℃，反应时间为5min。
优选地，步骤(5)中，所述氢氧化钠(NaOH)溶液的浓度为0.4mol/L，固相萃取柱为Oasis HLB小柱，第一次冲洗用水的体积为10mL，乙腈/水的比例为35％，第三次冲洗用水的体积为20mL。
优选地，步骤(6)中，所述乙醇体积为2mL，生理盐水体积为18mL。
本发明的另一目的是提供一种上述[18F]D3FSP的自动化制备装置。
本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：
一种[18F]D3FSP自动化制备装置，其特征在于：包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元；所述氟化反应单元通过管路和阀门分别与氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元相连接；所述氟化反应单元还通过管路和阀门与氧18水回收瓶和阴离子交换柱相连接；所述阴离子交换柱通过管路和阀门与加载K222/K2CO3溶液的西林瓶相连接；所述氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元之间通过管路和阀门相连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与低温负压废气收集单元相连接；所述氟化反应单元通过气体管路和阀门与惰性气体(如N2)供应设备连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与固相萃取柱相连接；所述固相萃取柱通过阀门分别与废液瓶和中转瓶相连接，所述中转瓶通过阀门与产品瓶相连接。
优选地，所述氟化反应储液单元包括加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1，加载无水乙腈的西林瓶2、加载无水乙腈的西林瓶3和加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶4；一端分别通过第四电磁阀23、第五电磁阀24和第六电磁阀25与反应瓶14相连接，另一端通过第三电磁阀22和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接。
优选地，所述脱保护反应储液单元包括加载H2SO4溶液的西林瓶5、加载NaOH溶液的西林瓶6和加载灭菌注射用水的西林瓶7，一端分别通过第八电磁阀27、第九电磁阀28和第十电磁阀29与反应瓶14相连接，另一端通过第七电磁阀26和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接。
优选地，所述纯化单元包括加载乙腈/水混合溶液的西林瓶8、加载灭菌注射用水的西林瓶9和加载药用级乙醇的西林瓶10；一端分别通过第十四电磁阀33、第十五电磁阀34和第十六电磁阀35以及第十二电磁阀31与反应瓶14相连接，另一端通过第十三电磁阀32和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接。
优选地，所述中转瓶为加载灭菌注射生理盐水的西林瓶16，所述产品瓶为加载无菌过滤膜43的密封西林瓶17。
优选地，所述氟化反应单元(反应瓶14)包括可控温的电阻丝41和提供流通空气的小型电风扇42。
优选地，所述低温负压废气收集单元包括冷肼13、加载液氮的杜瓦瓶40和提供负压的真空泵12，所述真空泵12通过第二十三通电磁阀39与冷阱13相连接，冷阱13通过第十九电磁阀38与反应瓶14相连接。
优选地，所述阴离子交换柱为QMA小柱18，所述固相萃取柱为Oasis HLB小柱19。
有益效果：
本发明的[18F]D3FSP的自动化制备方法及其装置，使得自动化制备放射性探针[18F]D3FSP得以成功实现，提高了制备效率及稳定性，实现了标准化生产，同时，保护了操作人员免受辐射损伤，为新型Aβ斑块靶向放射性探针[18F]D3FSP的临床应用奠定了基础。
下面通过附图和具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
附图说明
图1为本发明[18F]D3FSP自动化制备装置的结构示意图。
图2-1为本发明实施例1中制备的[18F]D3FSP产品溶液的HPLC结果图。
图2-2为本发明实施例2中制备的[18F]D3FSP产品溶液的HPLC结果图。
图3为含有稳定核素的对照化合物[19F]D3FSP溶液的HPLC结果图。
1 加载K222/K2CO3溶液的西林瓶
2 加载无水乙腈的西林瓶
3 加载无水乙腈的西林瓶
4 加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶
5 加载H2SO4溶液的西林瓶
6 加载NaOH溶液的西林瓶
7 加载灭菌注射用水的西林瓶
8 加载乙腈/水混合溶液的西林瓶
9 加载灭菌注射用水的西林瓶
10 加载药用级乙醇的西林瓶
11 氧18水回收瓶 12 真空泵
13 冷阱 14 反应瓶
15 废液瓶 16 中转瓶
17 产品瓶 18 QMA小柱
19 Oasis HLB小柱 20 第一三通电磁阀
21 第二三通电磁阀 22 第三电磁阀
23 第四电磁阀 24 第五电磁阀
25 第六电磁阀 26 第七电磁阀
27 第八电磁阀 28 第九电磁阀
29 第十电磁阀 30 第十一电磁阀
31 第十二电磁阀 32 第十三电磁阀
33 第十四电磁阀 34 第十五电磁阀
35 第十六电磁阀 36 第十七电磁阀
37 第十八三通电磁阀 38 第十九电磁阀
39 第二十三通电磁阀 40 杜瓦瓶
41 电阻丝 42 电风扇
43 无菌滤膜
具体实施方式
在放射性药物化学技术领域，对于氟化合物，对照化合物(标准化合物)一般指非放射性的[19F]的化合物，产品(放射性探针)一般指放射性的[18F]的化合物。
试剂与耗材：
含H18F的水溶液由日本住友HM20医用回旋加速器制备；K222、K2CO3、无水乙腈、无水DMSO、乙醇、药用级乙醇、生理盐水、灭菌注射用水购买于Sigma-Aldrich公司；阴离子交换柱(QMA小柱)和固相萃取柱(Oasis HLB小柱)购买于Waters公司；无菌滤膜购买于Merck-Millipore公司。
前体化合物由美国宾夕法尼亚大学Hank F.Kung教授实验室提供，化学纯度大于95％，名称为(E)4-(2-(6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-N-(甲基-D3)苯胺，结构式如下所示：
Figure BDA0002252425290000071
如图1所示，为本发明[18F]D3FSP自动化制备装置的结构示意图，其中，1为加载K222/K2CO3溶液的西林瓶，2为加载无水乙腈的西林瓶，3为加载无水乙腈的西林瓶，4为加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶，5为加载H2SO4溶液的西林瓶，6为加载NaOH溶液的西林瓶，7为加载灭菌注射用水的西林瓶，8为加载乙腈/水混合溶液的西林瓶，9为加载灭菌注射用水的西林瓶，10为加载药用级乙醇的西林瓶，11为氧18水回收瓶，12为真空泵，13为冷阱，14为反应瓶，15为废液瓶，16为中转瓶，17为产品瓶，18为QMA小柱，19为Oasis HLB小柱，20为第一三通电磁阀，21为第二三通电磁阀，22为第三电磁阀，23为第四电磁阀，24为第五电磁阀，25为第六电磁阀，26为第七电磁阀，27为第八电磁阀，28为第九电磁阀，29为第十电磁阀，30为第十一电磁阀，31为第十二电磁阀，32为第十三电磁阀，33为第十四电磁阀，34为第十五电磁阀，35为第十六电磁阀，36为第十七电磁阀，37为第十八三通电磁阀，38为第十九电磁阀，39为第二十三通电磁阀，40为杜瓦瓶，41为电阻丝，42为电风扇，43为无菌滤膜。
本实施例1的[18F]D3FSP自动化制备装置，包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元；氟化反应单元通过管路和阀门分别与氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元相连接；氟化反应单元还通过管路和阀门与氧18水回收瓶11和阴离子交换柱QMA柱18相连接；阴离子交换柱QMA柱18通过管路和阀门与加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1相连接；氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元之间通过管路和阀门相连接；氟化反应单元通过管路和阀门与低温负压废气收集单元相连接；氟化反应单元通过气体管路和阀门与惰性气体(如N2)供应设备连接；氟化反应单元通过管路和阀门与固相萃取柱Oasis HLB小柱19相连接；固相萃取柱Oasis HLB小柱19通过阀门分别与废液瓶15和中转瓶16相连接，中转瓶16通过阀门与产品瓶17相连接。
具体如下：氟化反应储液单元包括加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1，加载无水乙腈的西林瓶2、加载无水乙腈的西林瓶3和加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶4；每个瓶的一端分别通过第四电磁阀23、第五电磁阀24和第六电磁阀25和液体管路与反应瓶14相连接，另一端通过第三电磁阀22和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接；
脱保护反应储液单元包括加载H2SO4溶液的西林瓶5、加载NaOH溶液的西林瓶6和加载灭菌注射用水的西林瓶7，每个瓶的一端分别通过第八电磁阀27、第九电磁阀28和第十电磁阀29和液体管路与反应瓶14相连接，另一端通过第七电磁阀26和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接；
纯化单元包括加载乙腈/水混合溶液的西林瓶8、加载灭菌注射用水的西林瓶9和加载药用级乙醇的西林瓶10；每一瓶的一端分别通过第十四电磁阀33、第十五电磁阀34和第十六电磁阀35以及第十二电磁阀31和液体管路并通过第十二电磁阀31与反应瓶14相连接；另一端通过第十三电磁阀32和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接；
中转瓶16为加载灭菌注射生理盐水的西林瓶，产品瓶17为加载无菌过滤膜的密封西林瓶；
反应瓶14包括可控温的电阻丝41和提供流通空气的电风扇42；
低温负压废气收集单元包括冷肼13、加载液氮的杜瓦瓶40和提供负压的真空泵12，真空泵12通过第二十三通电磁阀39与冷阱13相连接，冷阱13通过第十九电磁阀38与反应瓶14相连接；
阴离子交换柱为QMA小柱18，固相萃取柱为Oasis HLB小柱19(3cc)。
实施例1
[18F]D3FSP的制备(固相萃取柱纯化)
具体步骤如下：
1)由日本住友HM20医用回旋加速器制备含H18F的水溶液，将该水溶液一次性通过QMA小柱，然后使用1.1mL淋洗液(11mg K222和2mg K2CO3溶于0.93mL乙腈和0.17mL水)将[18F]离子淋洗下来，之后，将所得溶液在110℃下用氮气(N2)流吹干，并依次加入1mL无水乙腈(共2次)继续吹干，得到干燥的[18F]KF/K222；
2)将前体化合物(E)4-(2-(6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-N-(甲基-D3)苯胺溶于1mL无水DMSO中，加入步骤1)制备好的干燥的
[18F]KF/K222中，充分振荡摇匀后，置于120℃温度下，密闭氟化反应10分钟；
3)将反应液冷却1分钟，加入1mL，浓度为2mol/L的H2SO4溶液，在100℃温度下，脱保护反应5分钟，随后，加入10mL浓度为0.4mol/L的NaOH溶液，中和反应液，并将该混合液通过Oasis HLB小柱；
4)使用10mL注射用水、6mL35％乙腈/水溶液(体积比)和20mL注射用水依次冲洗Oasis HLB小柱；
5)使用2mL药用级乙醇将[18F]D3FSP产品从Oasis HLB小柱洗脱至18mL生理盐水中，将混合液通过无菌滤膜，制得[18F]D3FSP制剂。
制备结果：制备总时间约为45分钟，最终制剂产率27％，制剂的活度为1.5-3mCi，放射化学纯度大于95％，制剂中化学杂质含量小于50μg。
制备的[18F]D3FSP结构确认：
将实施例1制得的产物[18F]D3FSP与对照化合物[19F]D3FSP，在相同的条件下共注射，进行HPLC分析，如图2-1所示，为本发明实施例1制备的产物[18F]D3FSP的HPLC谱图；如图3所示，为本发明对照化合物[19F]D3FSP的HPLC谱图。
分析HPLC条件如下：
色谱柱：Luna C18，150x 4.6mm，5μm；
色谱仪：Agilent 1260(配备紫外检测器和放射性检测器)；
流动相：A：10mM甲酸铵溶液B：乙腈，流速：1mL/min；
紫外检测波长：350nm，运行时间：20min。
梯度条件如下表1
表1：梯度条件
Figure BDA0002252425290000101
通过比对保留时间进行确认，两者保留时间一致，所以该方法可以成功制得[18F]D3FSP产品(参见图2-1和图3)。
实施例2
[18F]D3FSP的自动化制备
将实施例1中[18F]D3FSP的制备各项参数通过编程传输至本发明中的自动化合成装置，利用自动化合成装置进行[18F]D3FSP的自动化制备。
a)[18F]D3FSP自动化制备的准备工作
在加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1中加载K222/K2CO3溶液；在加载无水乙腈的西林瓶2和加载无水乙腈的西林瓶3中分别加载1mL无水乙腈；在加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶4中加载1mL含有1mg前体化合物的无水DMSO溶液；在加载H2SO4溶液西林瓶5中加载1mL浓度为2mol/L的H2SO4溶液；在加载NaOH溶液的西林瓶6中加载10mL浓度为0.4mol/L的NaOH溶液；在加载注射用水的西林瓶7中加载10mL灭菌注射用水；在加载乙腈/水溶液的西林瓶8中加载6mL浓度为35％的乙腈/水溶液(体积比)；在加载注射用水西林瓶9中加载20mL灭菌注射用水；在加载药用级乙醇的西林瓶10中加载2mL药用级乙醇；在中转瓶16中加载18mL生理盐水；
将第一三通电磁阀1的常开端口与住友HM20医用回旋加速器的[18F]离子溶液导出管连接；将第一三通电磁阀1的常闭端口与加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1连接，第一三通电磁阀1的共用端口与QMA小柱18连接；将第二三通电磁阀2的常开端口与氧18水回收瓶11连接；将第二三通电磁阀2的常闭端口与反应瓶14连接，第二三通电磁阀2的共用端口与QMA小柱18连接；
将第十七三通电磁阀36的常开端口与废液瓶15连接，将第十七三通电磁阀36的共用端口与Oasis HLB小柱19连接，第十七三通电磁阀36的常闭端口与中转瓶16连接；
将第三电磁阀22、第七电磁阀26和第十三电磁阀32与惰性气体供应设备连接；
Oasis小柱19分别与第十四电磁阀33、第十五电磁阀34以及第十六电磁阀35之间连接；
在第一三通电磁阀20与第二三通电磁阀21之间加载阴离子交换柱，即QMA小柱18；在第十二电磁阀31与第十七电磁阀36之间加载固相萃取小柱，即Oasis HLB小柱19；在产品瓶前端加载无菌滤膜43；
b)[18F]D3FSP的自动化制备
完成准备工作启动合成装置，进行[18F]D3FSP的自动化制备，具体步骤如下：
1)由日本住友HM20医用回旋加速器制备含H18F的水溶液，使该水溶液依次通过第一三通电磁阀20的常开端口、QMA小柱18和第二三通电磁阀21的常开端口，[18F]离子吸附在QMA小柱18上，淋洗后的废液进入氧18水回收瓶11；
2)打开第二十三通电磁阀39和第十九电磁阀38和真空泵12，为反应瓶14提供负压，然后打开第一三通电磁阀20和第二三通电磁阀21的常闭端口，加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1中的K222/K2CO3溶液将[18F]离子从QMA小柱18淋洗至反应瓶14中，加热反应瓶14至110℃，将淋洗液蒸干，然后关闭第一三通电磁阀20和第二三通电磁阀21的常闭端口；
3)打开第三电磁阀22和第四电磁阀23，将加载无水乙腈的西林瓶2中的无水乙腈加入到含有蒸干[18F]KF/K222残余物的反应瓶14中，在110℃下再次蒸干，然后关闭第四电磁阀23；
4)打开第五电磁阀24，将加载无水乙腈的西林瓶3中的无水乙腈加入到反应瓶14中，在110℃下再次蒸干(第三次蒸干)，然后关闭第五电磁阀24；
5)打开第六电磁阀25，将加载含有前体化合物的无水DMSO溶液的西林瓶4中的含有前体化合物的无水DMSO溶液加入到反应瓶14中，然后依次关闭第三电磁阀22、第六电磁阀25、第十九电磁阀38和第二十三通电磁阀39以及真空泵12，密闭反应瓶14，在120℃下，密闭氟化反应10分钟；
6)反应结束，停止加热，冷却1分钟，打开第十九电磁阀38和第二十三通电磁阀39，打开第七电磁阀26和第八电磁阀27，将加载H2SO4溶液的西林瓶5中的1mL浓度为2mol/L的H2SO4溶液加入到反应瓶14中，然后关闭第七电磁阀26、第八电磁阀27、第十九电磁阀38和第二十三通电磁阀39，密闭反应瓶14，在100℃下，脱保护反应5分钟；
7)脱保护反应结束，停止加热，冷却1分钟，打开第七电磁阀26、第九电磁阀28、第十九电磁阀38和第二十三通电磁阀39，将加载NaOH溶液的西林瓶6中的10mL浓度为0.4mol/L的NaOH溶液加入到反应瓶14中，中和反应液，然后，关闭第十九电磁阀38和第二十三通电磁阀39，打开第十二电磁阀31，将反应瓶14中的混合液通过Oasis HLB小柱19和第十七电磁阀36常开端进入到废液瓶15中，然后关闭第九电磁阀28；
8)打开第十电磁阀29，使加载灭菌注射用水的西林瓶7中的10mL灭菌注射用水依次冲洗反应瓶14和Oasis HLB小柱19，然后进入到废液瓶15中，关闭第七电磁阀26、第十电磁阀29和第十二电磁阀31；
9)打开第十三电磁阀32和第十四电磁阀33，将加载乙腈/水溶液的西林瓶8中的6mL 35％的乙腈/水溶液通过Oasis HLB小柱19，进入到废液瓶15中，然后关闭第十四电磁阀33；
10)打开第十五电磁阀34，将加载灭菌注射用水的西林瓶9中的20mL灭菌注射用水通过Oasis HLB小柱19，进入到废液瓶15中，然后关闭第十五电磁阀34；
11)打开第十六电磁阀35和第十七三通电磁阀36的常闭端，加载药用级乙醇的西林瓶10中的2mL药用级乙醇进入Oasis HLB小柱19，将[18F]D3FSP从Oasis HLB小柱19洗脱至中转瓶16中；
12)打开第十八三通电磁阀37的常闭端，中转瓶16中的[18F]D3FSP产品经过无菌滤膜43至产品瓶17中，得到[18F]D3FSP制剂。
13)关闭所有电磁阀。
制备结果：制备总时间约为40分钟，最终制剂产率30％，制剂的活度为300-450mCi，制剂的活度得到极大地提高，放射化学纯度大于95％，制剂中化学杂质含量小于50μg。
制备的[18F]D3FSP结构确认：
将实施例2制得的产物[18F]D3FSP与对照化合物[19F]D3FSP，在相同的条件下共注射，进行HPLC分析，如图2-2所示，为本发明实施例2制备的产物[18F]D3FSP的HPLC谱图；如图3所示，为本发明对照化合物[19F]D3FSP的HPLC谱图。
分析HPLC条件如下：
色谱柱：Luna C18，150x4.6mm，5μm；
色谱仪：Agilent 1260(配备紫外检测器和放射性检测器)；
流动相：A：10mM甲酸铵溶液B：乙腈，流速：1mL/min；
紫外检测波长：350nm，运行时间：20min。
梯度条件见表2：
表2
Figure BDA0002252425290000131
通过比对保留时间进行确认，两者保留时间一致，所以利用自动化合成装置可以成功制得[18F]D3FSP产品(参见图2-2和图3)。
本发明的[18F]D3FSP自动化制备方法及其装置的优点在于：第一，采用夹管式电磁阀控制液体流动，使液体不直接接触电磁阀阀体，避免了试剂对电磁阀的腐蚀和在阀体内的残留；第二，设置有负压系统，可以加快蒸发除水速度，缩短制备时间；第三，固相萃取小柱纯化方法代替传统的半制备型高压液相色谱纯化方法，有助于简化制备工艺流程，提高制备效率；第四，制剂的活度得到极大地提高。
本发明的[18F]D3FSP的自动化制备方法及其装置，使得自动化制备放射性探针[18F]D3FSP得以成功实现，提高了制备效率及稳定性，实现了标准化生产，同时，保护了操作人员免受辐射损伤，为新型Aβ斑块靶向放射性探针[18F]D3FSP的推广及临床应用奠定了基础。

Claims (10)

1.一种[18F]D3FSP自动化制备装置，其特征在于：包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元；所述氟化反应单元通过管路和阀门分别与氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元相连接；所述氟化反应单元还通过管路和阀门与氧18水回收瓶和阴离子交换柱相连接；所述阴离子交换柱通过管路和阀门与加载K222/K2CO3溶液的西林瓶相连接；所述氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元之间通过管路和阀门相连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与低温负压废气收集单元相连接；所述氟化反应单元通过气体管路和阀门与惰性气体供应设备连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与固相萃取柱相连接；所述固相萃取柱通过阀门分别与废液瓶和中转瓶相连接，所述中转瓶通过阀门与产品瓶相连接。
2.根据权利要求1所述的[18F]D3FSP的自动化制备装置，其特征在于：所述氟化反应储液单元还包括加载无水乙腈的西林瓶、加载无水乙腈的西林瓶和加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶；一端分别通过第四电磁阀、第五电磁阀和第六电磁阀与反应瓶相连接，另一端通过第三电磁阀和气体管路与惰性气体供应设备连接；
所述脱保护反应储液单元包括加载H2SO4溶液的西林瓶、加载NaOH溶液的西林瓶和加载灭菌注射用水的西林瓶，一端分别通过第八电磁阀、第九电磁阀和第十电磁阀与反应瓶相连接，另一端通过第七电磁阀和气体管路与惰性气体供应设备连接；
所述纯化单元包括加载乙腈/水混合溶液的西林瓶、加载灭菌注射用水的西林瓶和加载药用级乙醇的西林瓶；一端分别通过第十四电磁阀、第十五电磁阀和第十六电磁阀以及第十二电磁阀与反应瓶相连接，另一端通过第十三电磁阀和气体管路与惰性气体供应设备连接。
3.根据权利要求2所述的[18F]D3FSP的自动化制备装置，其特征在于：所述中转瓶为加载灭菌注射生理盐水的西林瓶，所述产品瓶为加载无菌过滤膜的密封西林瓶；所述阴离子交换柱为QMA小柱，所述固相萃取柱为Oasis HLB小柱。
4.根据权利要求3所述的[18F]D3FSP的自动化制备装置，其特征在于：所述氟化反应单元包括可控温的电阻丝和提供流通空气的小型电风扇；所述低温负压废气收集单元包括冷肼、加载液氮的杜瓦瓶和提供负压的真空泵，所述真空泵通过第二十三通电磁阀与冷阱相连接，冷阱通过第十九电磁阀与反应瓶相连接。
5.利用权利要求1-4中任一项所述的[18F]D3FSP的自动化制备装置制备[18F]D3FSP的方法，包括以下步骤：
(1)氟化试剂18F-离子的捕获
使含18F-离子的水溶液通过阴离子交换柱，将18F-离子吸附在阴离子交换柱上；
(2)亲核反应活性试剂K222/K[18F]的制备
用氟化反应储液单元中含相转移催化剂的溶液将步骤(1)吸附在阴离子交换柱上的18F-离子洗脱进入氟化反应单元，在惰性气流吹扫及加热条件下，蒸干氟化反应单元中的溶剂，得到干燥的亲核反应活性试剂K222/K[18F]；
(3)氟化反应
将前体化合物溶解于非质子溶剂中，加入到步骤(2)制备的亲核反应活性试剂K222/K[18F]中，密封氟化反应单元，在加热条件下，反应一定时间后，冷却，得到含中间体的反应混合溶液；
(4)中间体脱保护反应
将一定浓度的硫酸加入到步骤(3)得到的含中间体的反应混合溶液中，密封加热反应单元，进行一定时间的加热反应，冷却，得到粗产品的混合溶液；
(5)通过固相萃取小柱实现产品纯化
向步骤(4)得到的粗产品的混合溶液中加入NaOH溶液，中和混合溶液，使其通过固相萃取柱，并利用水冲洗固相萃取柱，冲洗完毕，利用一定比例的乙腈/水溶液第二次冲洗固相萃取柱，冲洗完毕，利用水第三次冲洗固相萃取柱，得到纯化好的固相萃取柱；
(6)产品制剂化
利用乙醇将[18F]D3FSP产品从步骤(5)纯化好的固相萃取柱洗脱至生理盐水中，并通过无菌滤膜，得到制剂[18F]D3FSP。
6.根据权利要求5所述的利用自动化制备装置制备[18F]D3FSP的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述离子交换单元为QMA小柱，所述QMA小柱为4-(4-甲基哌啶)吡啶阴离子交换树脂小柱。
7.根据权利要求6所述的利用自动化制备装置制备[18F]D3FSP的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述相转移催化剂溶液为K222/K2CO3溶液，其中含有适量乙腈和水。
8.根据权利要求7所述的利用自动化制备装置制备[18F]D3FSP的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述吹干在无水乙腈和110℃条件下进行，惰性气体为氮气或氩气。
9.根据权利要求8所述的利用自动化制备装置制备[18F]D3FSP的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述加热温度为120℃，反应时间为10min，非质子溶剂为DMSO，前体化合物是(E)4-(2-(6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-N-(甲基-D3)苯胺。
10.根据权利要求9所述的利用自动化制备装置制备[18F]D3FSP的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述硫酸浓度为2mol/L，反应温度为100℃，反应时间为5min，步骤(5)中，所述NaOH溶液浓度为0.4mol/L，固相萃取柱为Oasis HLB小柱，第一次水的体积为10mL，乙腈/水的比例为35％，第三次水的体积为20mL，步骤(6)中，所述乙醇体积为2mL，生理盐水体积为18mL。
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