BR112013015396B1 - Método para a preparação de 18f para uso em uma reação de radiofluoração, reação de radiofluoração e cassete para a realização da reação de radiofluoração - Google Patents
Método para a preparação de 18f para uso em uma reação de radiofluoração, reação de radiofluoração e cassete para a realização da reação de radiofluoração Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013015396B1 BR112013015396B1 BR112013015396-2A BR112013015396A BR112013015396B1 BR 112013015396 B1 BR112013015396 B1 BR 112013015396B1 BR 112013015396 A BR112013015396 A BR 112013015396A BR 112013015396 B1 BR112013015396 B1 BR 112013015396B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- reaction
- eluent
- radiofluorination
- cassette
- facbc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 229940027541 fluciclovine f-18 Drugs 0.000 claims description 29
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims description 13
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 11
- NTEDWGYJNHZKQW-KWCOIAHCSA-N 1-amino-3-fluoranylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC([18F])C1 NTEDWGYJNHZKQW-KWCOIAHCSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims description 8
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 8
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 6 - [18F] fluoroDOPA Chemical compound 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- KDLLNMRYZGUVMA-ZYMZXAKXSA-N (8r,9s,13s,14s,16r,17r)-16-fluoranyl-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H]([18F])C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KDLLNMRYZGUVMA-ZYMZXAKXSA-N 0.000 claims 3
- UXCAQJAQSWSNPQ-KXMUYVCJSA-N 1-[4-fluoranyl-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C([18F])C1 UXCAQJAQSWSNPQ-KXMUYVCJSA-N 0.000 claims 1
- HIIJZYSUEJYLMX-JZRMKITLSA-N 1-fluoranyl-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound [18F]CC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O HIIJZYSUEJYLMX-JZRMKITLSA-N 0.000 claims 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 claims 1
- SMYALUSCZJXWHG-VNRZBHCFSA-N 3-[2-[4-(4-fluoranylbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC([18F])=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=S)=O)CC1 SMYALUSCZJXWHG-VNRZBHCFSA-N 0.000 claims 1
- WPKXGJXEAGYSBQ-RVRFMXCPSA-N 4-(2-aminoethyl)-5-fluoranylbenzene-1,2-diol Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1[18F] WPKXGJXEAGYSBQ-RVRFMXCPSA-N 0.000 claims 1
- FOTRTWXNJQSQJS-LURJTMIESA-N 4-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzene-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1F FOTRTWXNJQSQJS-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- XIDVXDKBUJEBSC-NUTRPMROSA-N 5-(18F)fluoranyl-2-nitro-1H-imidazole Chemical compound [18F]C=1N=C(NC=1)[N+](=O)[O-] XIDVXDKBUJEBSC-NUTRPMROSA-N 0.000 claims 1
- RBGAHDDQSRBDOG-KVTPGWOSSA-N 6-[2-[4-(4-fluoranylbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC=1N=C2SCCN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C([18F])C=C1 RBGAHDDQSRBDOG-KVTPGWOSSA-N 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical group [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- QHJLPOSPWKZACG-UHFFFAOYSA-N N-Methylspiperone Chemical compound C1CN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 QHJLPOSPWKZACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 claims 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 35
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 abstract description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N fluciclovine ((18)F) Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)C[C@H]([18F])C1 NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZCXUVYAZINUVJD-GLCXRVCCSA-N [18F]fluorodeoxyglucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-GLCXRVCCSA-N 0.000 description 14
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- HIIJZYSUEJYLMX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound FCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O HIIJZYSUEJYLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 0.000 description 1
- HNIHOFVDKWEICB-UHFFFAOYSA-N 1-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(F)CCC1 HNIHOFVDKWEICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004713 Cyclic olefin copolymer Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIBDVHSTOUGZTJ-PEBLQZBPSA-N [(2r,3r,4s,5s,6s)-3,4,6-triacetyloxy-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O OIBDVHSTOUGZTJ-PEBLQZBPSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N aluminane Chemical compound C1CC[AlH]CC1 QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005292 fiolax Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJEHIIJVWXGJAB-UHFFFAOYSA-M fluoromethyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].FC[N+](C)(C)CCO QJEHIIJVWXGJAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007141 radiochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B9/00—General methods of preparing halides
- C01B9/08—Fluorides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
método para a preparação de (18)f(-) para uso em uma reação de radiofluoração, reação de radiofluoração e cassete para a realização da reação de radiofluoração. a presente invenção provê um novo método para a preparação de (18)f(-)fluoreto (18f) para uso em reações de radiofluoração. o método da invenção encontra uso, especialmente, na preparação de traçadores para tomografia por emissão de pósitrons marcados com 1(8)f (pet). o método da invenção é particularmente vantajoso onde as soluções em volume são preparadas e armazenadas em frascos pré-carregados em vez de serem recém-preparadas no dia da síntese. é também provida pela presente invenção uma reação de radiofluoração que compreende o método da invenção, bem como um cassete para uso na realização do método da invenção, e/ou o método de radiofluoração da invenção em um aparelho de radiossíntese automatizado.
Description
[001] A presente invenção se refere ao campo de compostos radiofarmacêuticos, e em particular para a preparação de compostos adequados para uso na tomografia por emissão de pósitrons (PET). Um método útil para a síntese de compostos marcados com 18F é provido. É também provida pela presente invenção uma reação de radiofluoração que compreende o método da invenção e um cassete para efetuar convenientemente o método e a reação de radiofluoração da invenção.
[002] Substituição nucleofílica com [18F]-fluoreto (18F-) é atualmente a rota mais importante na obtenção de traçadores marcados com [18F] para conversão de imagem de PET (Schubiger et al, Eds “PET Chemistry:The Driving Force of Molecular Imaging” (In:Ernst Schering Res Found Workshop; 2007:62); 2007 Springer GmbH).
[003] 18F- normalmente é produzido como uma solução aquosa a partir da reação nuclear de 18O (p, n) 18F por irradiação com próton de [18O] água (Ruth e Wolf, Radiochim Acta 1979, 26:21.). É bem conhecido que 18F- em forma aquosa não é muito reativo e uma série de manipulações é necessária a fim de prover um reagente nucleofílico reativo. Uma etapa importante é a adição de um contraíon catiônico (por exemplo, o complexo catiônico de Kryptofix e potássio ou TBA +). Tipicamente, a solução aquosa de l8F é adsorvida, primeiro sobre uma resina de troca de ânion (Schlyer et al, Appl Rad Isotop 1990, 41:531), seguida por eluição com uma solução de acetonitrila aquosa contendo um sal de carbonato tal como K2CO3 ou KHCO3 acompanhado por um criptando tal como Kryptofix ™ (K222) ou tetrabutil amônio (Hamacher et al, J. Nucl Med 1986, 27:235; Brodack et al App. Rad Isotop 1988, 39:699). Alternativamente, o 18F“ pode ser eluído da coluna de troca de ânion com o sal de carbonato e, além disso, a uma solução de criptando em acetonitrila, como descrito por McConathy et al (Appl Rad Isotop 2003, 58:657-666). A acetonitrila é o solvente de escolha para a solução de eluente, principalmente devido à sua excelente solubilidade do K [18F] / Kryptofix ou tetrabutilamônio 18F“ na mesma. Além disso, dado que a próxima etapa na produção de l8F reativo envolve geralmente o uso de acetonitrila para prover um azeótropo de baixo ponto de ebulição para remoção da água, torna-se sensato utilizar acetonitrila como solvente na etapa de adicionar o contraíon catiônico.
[004] O uso destes métodos padrão na preparação de 18F“ para a síntese de uma variedade de traçadores de PET é descrito na técnica. Em particular, o uso de acetonitrila na etapa de adição de um contraíon catiônico é uma característica consistente, como descrito, por exemplo, por Yu (Biomed imagem Interven J 2006, 2 (4):1-11) na síntese de:2-desóxi- 2 - [18l] fluoroglucose ([18l] lDG, por Oh et al (Nucl Med Biol 2005, 32 (8):899-905) na síntese de 1-H-1-(3 - [18l] fluoro- 2-hidroxipropil)-2-nitroimidazol ([18l] lMISO), por Oh et al (Nucl Med Biol 2004, 31:803-809) na síntese de 3- desóxi-3-[18l] fluorotimidina (18l-lLT), por McConathy et al (Appl Rad Isotop 2003, 58:657-666) na síntese de ácido 1-amino-3-[18l] fluorociclobutano-1-carboxílico ([18l] lACBC), por Kryza et al (Nuc Med Biol 2008, 35:255-260) na síntese de [18l] fluorocolina, por Ackerman et al (2011 J Label Comp Radiopharm; 54:788-794) na síntese de 2 - [(4 - [18l] fluorobenzoilóxi) metil] -1,4-naftalenodiona, e por Sun et al (Nucl Med Biol 2006, 33:153-158) na síntese de [18l]fluoroacetato de sódio.
[005] Tradicionalmente, a solução de eluente é recém-preparada no dia da síntese, mas fabricantes de traçadores para tomografia por emissão de pósitrons (PET) modernos podem por conveniência preparar soluções em volume ou frascos pré-carregados para armazenamento. O uso de frascos pré- carregados permite processos de síntese mais bem definidos, fiáveis e reprodutíveis (Hjelstuen et al, Eur J Pharm Biopharm 2011, 78:307). Além disso, os frascos pré-carregados podem ser feitos com uma baixa biocarga e uma vida de prateleira documentada, que serve como um ponto de partida melhor para uma produção de qualidade de boa prática de fabricação (BPF) em relação às soluções misturadas manualmente.
[006] Sabe-se que a acetonitrila irá hidrolisar em pH alcalino, formando acetamida e acetato de amônio em um mecanismo de duas etapas (Chin, Acc Chem Res 1991, 24:145) como ilustrado na FIG. 1:
[007] As taxas constantes para a reação acima são relativamente baixas. O acetato é normalmente considerado como um nucleófilo fraco e não deve representar nenhum problema nos procedimentos de marcação com 18F. Além disso, acetamida é um solvente de marcação com [18F] fluoreto conhecido e não se acredita ter um impacto negativo nas reações de marcação com 18F (Knust et al, J. Radioanal Chem 1982, 74:283; Knust et al, Appl Radiat Isot 1986, 37:853).
[008] Os presentes inventores observaram agora, contudo, que as soluções de eluente compreendendo acetonitrila utilizado na síntese de [18F] FACBC e [18F] FDG geraram níveis de mg/ml de acetamida e de acetato de amônio durante o armazenamento à temperatura ambiente ou acima, levando a problemas anteriormente não reconhecidos nas reações de síntese. A síntese de [18F] FACBC verificou ser afetada pela degradação de eluente, com uma redução de RCY de 62,5% para 44,7% quando a solução de eluente foi armazenada durante 12 meses a 30°C. A síntese de [18F] FDG foi afetada quando o eluente foi armazenado a 50°C, reduzindo RCY de 86,8% para 66,7% depois de 3 meses de armazenamento.
[009] À luz destes problemas recentemente reconhecidos, há uma necessidade de se desenvolver novas estratégias para a síntese de traçadores para PET marcados com 18F.
[0010] A presente invenção provê um novo método para a preparação de 18F-fluoreto (18F-) para uso em reações de radiofluoração que tem vantagens sobre métodos conhecidos. O método da invenção é particularmente vantajoso onde as soluções em volume são preparadas e armazenadas em frascos pré-carregados em vez de serem recém-preparadas no dia da síntese. É também provida pela presente invenção uma reação de radiofluoração que compreende o método da invenção, bem como um cassete para uso na realização do método da invenção, e/ou o método radiofluoração da invenção em um aparelho de radiossíntese automatizado.
[0011] A Figura 1 é um gráfico que mostra acetamida gerada em frascos de eluente [18F] FACBC e [18F] FDG durante o armazenamento a 5°C, 25°C e 40°C (n = 2 - 3).
[0012] A Figura 2 é um gráfico que mostra acetato gerado em frascos de eluente [18F] FACBC e [18F] FDG durante o armazenamento a 5°C, 25°C e 40°C (n = 2- 3 ).
[0013] A Figura 3 mostra a RCY de [18F] FACBC após eluente armazenado a 30°C (•), 40°C (♦) e RCY de [18F] FDG após eluente armazenado em eluente a 25°C (■), 40°C (▲).
[0014] A Figura 4 ilustra a RCY de [18F] FACBC após eluente com metanol (MeOH), armazenado a 30°C (▲), 50°C (•) e RCY de [18F] FDG após eluente com acetonitrila (MeCN), armazenado em eluente a 30°C (♦), 40°C (■).
[0015] Em um aspecto, a presente invenção provê um método para a preparação de 18F“ para uso em uma reação de radiofluoração em que o referido método compreende:(i) capturar uma solução aquosa de 18F“ em uma coluna de troca de íon e,(ii) passar uma solução de eluente através da referida coluna de troca de íon na qual o referido 18F“ é adsorvido para se obter um eluente de 18F“, em que a referida solução de eluente compreende um contraíon catiônico em um solvente adequado, com a condição de que a referida solução de eluente não compreende acetonitrila.
[0016] O termo “radiofluoração”, no contexto da presente invenção se refere a uma reação radioquímica para a produção de um composto marcado com 18F em que 18F“é reagido com um composto precursor que compreende um substituinte adequado para substituição nucleofílica com 18F“.
[0017] O termo “capturar” uma solução aquosa de 18F“ em uma coluna de troca de íon se refere ao processo pelo qual 18F é retido na coluna de troca de íon. Um “cartucho de troca do íon” adequado no contexto da presente invenção é um cartucho para extração em fase sólida (SPE) que retém 18F“ e permite H218O passar através do mesmo quando uma solução aquosa da reação nuclear 18O (p, n)18l é passada através do mesmo. De preferência, o referido cartucho de troca de íon é um cartucho de troca de ânion, de preferência um cartucho de metilamônio quaternário (QMA).
[0018] O termo “eluente de 18F~” se refere à solução compreendendo l8F e à solução de eluente obtida quando a solução de eluente é passada através da coluna de troca de íon.
[0019] A referida “solução de eluente” é livre de acetonitrila, e de preferência consiste do referido contraíon catiônico no referido solvente adequado.
[0020] Um “contraíon catiônico” no contexto da presente invenção é um contraíon carregado positivamente, que atua para melhorar a reatividade de 18F- quando combinado com o mesmo. Exemplos de contraíons catiônicos adequados para uso no método da presente invenção incluem íons metálicos grandes, mas macios, tais como o rubídio, césio, potássio complexado com um criptando, ou sais de tetra-alquilamônio. Um contraíon catiônico preferido é um complexo de metal de um criptando, mais preferencialmente, em que o referido metal é o potássio e em que o referido criptando é Kryptofix 222.
[0021] O “solvente adequado” para a solução de eluente não compreende qualquer acetonitrila. De preferência, o referido solvente adequado é um alcanol, e representa de preferência etanol ou metanol, mais preferivelmente metanol. O referido solvente adequado ou é 100% alcanol, ou em alternativa, uma “solução aquosa de um alcanol”. Por exemplo, o referido solvente adequado pode compreender uma razão de alcanol:água na faixa de 60:40 a 100:0, de preferência na faixa de 80:20 a 100 :0 e mais preferivelmente 90 :10 a 100 :0. Certa quantidade de água pode ajudar a eluição consistente de l8F mas é preferível ter o mínimo de água possível, já que a percentagem de água é diretamente proporcional ao tempo de secagem subsequente.
[0022] O método da invenção é mais vantajoso onde a solução de eluente é por conveniência preparada como uma solução em volume e/ou em frascos pré-carregados para armazenamento. Como indicado na descrição da técnica anterior, o uso de frascos pré-carregados permite processos de síntese mais bem definidos, fiáveis e reprodutíveis (Hjelstuen et al, Eur J Pharm Biopharm 2011, 78:307), e os frascos pré-carregados podem ser feitos com uma baixa biocarga e uma vida útil documentada, que serve como um ponto de partida melhor para uma produção de qualidade de boa prática de fabricação (BPl) em relação às soluções misturadas manualmente.
[0023] O método da invenção pode, opcionalmente, compreender a etapa adicional de: (iii) secar o referido l8F eluído da referida coluna na etapa (ii).
[0024] O termo “secar” se refere à evaporação do solvente adequado (como descrito acima) para se obter 18F- anidro. Este etapa de secagem é adequadamente realizada pela aplicação de calor e/ou o uso de um solvente tal coma acetonitrila para prover um azeótropo de baixo ponto de ebulição.
[0025] Traçadores para PET marcados com 18F- são convenientemente preparados por meio de um aparelho de radiossíntese automatizado. Existem vários exemplos comercialmente disponíveis de tais aparelhos. Um aparelho tal como FASTlabTM (GE Healthcare) compreende um cassete descartável no qual é realizada a radioquímica, o qual é montado no aparelho para realizar a radiossíntese.
[0026] Em uma forma de realização preferida, o método da presente invenção é automatizado. Mais preferivelmente, o método da presente invenção é realizado em um cassete adequado para uso com um aparelho de radiossíntese automatizado.
[0027] O termo “automatizado” se refere a um processo que é predominantemente realizado usando uma máquina ou aparelho, ou seja, compreendendo um número mínimo de etapas manuais.
[0028] O termo “cassete” se refere a uma unidade descartável na qual é realizada radioquímica. O cassete é montado em um aparelho de síntese automatizado, a fim de realizar uma radiossíntese e normalmente inclui vias de fluidos, um vaso de reação, e orifícios para receber frascos de reagente, bem como quaisquer cartuchos de extração em fase sólida utilizados nas etapas de limpeza pós-radiossintética. Existem vários exemplos comercialmente disponíveis de “aparelho de síntese automatizado”, incluindo TRACERlabTM e FASTlabTM (GE Healthcare Ltd).
[0029] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma reação de radiofluoração para se obter um traçador para tomografia por emissão de pósitrons marcado com 18F (PET) em que a referida reação de radiofluoração compreende a reação de um composto precursor com l8lr, em que o referido composto precursor pode compreender um ou mais grupos de proteção, e em que o referido 18F- é obtido através do método tal como aqui definido.
[0030] As formas de realização adequadas e preferidas de quaisquer características do método da invenção que são comuns à reação de radiofluoração da invenção são igualmente aplicáveis à reação de radiofluoração da invenção.
[0031] Um “traçador para PET marcado com 18F” é um composto marcado com 18F que, quando administrado a um sujeito preferencialmente se liga a um alvo particular dentro do referido sujeito, de modo que o alvo pode ser convertido em imagem por meio da detecção de emissões a partir de 18F externo ao dito sujeito utilizando conversão de imagem de PET. O termo “conversão de imagem de PET” se refere à técnica de conversão de imagem de medicina nuclear, que produz uma imagem tridimensional ou a imagem de processos funcionais no corpo. A técnica detecta pares de raios gama emitidos indiretamente por um radionuclídeo de emissão de pósitrons, tais como flúor- 18, o qual é introduzido no corpo, como parte de um traçador para PET. Imagens tridimensionais da concentração do traçador dentro do corpo são então construídas por análise de computador.
[0032] Um “composto precursor” compreende um derivado não radioativo de um traçador para PET marcado com 18F projetado de modo que a reação química com 18F“ ocorre em sítio-específico, pode ser realizada em um número mínimo de etapas (idealmente em uma etapa única) e sem a necessidade de purificação significativa (idealmente sem purificação adicional), para fornecer o traçador para PET marcado com 18F. Estes compostos precursores são sintéticos e podem ser convenientemente obtidos com boa pureza química.
[0033] “Grupos de proteção” adequados são bem conhecidos na técnica e são discutidos em mais detalhe por Theodora W. Greene e Peter GM Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis” (Quarta Edição, John Wiley & Sons, 2007).
[0034] Será apreciado pela pessoa versada na técnica que os métodos da invenção aqui descritos podem ser aplicados para a preparação de qualquer traçador para PET marcado com 18F, que pode ser preparado usando radiofluoração nucleofílica com 18F“. Exemplos não limitantes de tais traçadores para PET marcado com 18F incluem os estabelecidos na Tabela 1 abaixo:
[0035] As reações listadas na Tabela 1 acima são de conhecimento geral comum na técnica e são descritas, por exemplo, no capítulo 14 de “Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology” (Wiley 2009, Ojima, Ed), capítulo 6 do “Handbook of Radiopharmaceuticals:Radiochemistry e Applications (Wiley 2003, Welch e Redvanley, Eds), capítulo 6 de “Basic Sciences of Nuclear Medicine” (Springer 2011, Khalil, Ed) e no capítulo 10 de “Molecular Imaging:Radiopharmaceuticals for PET e SPECT” (Springer 2009 Vallabhajosula, Ed).
[0036] Em uma forma de realização preferida, o traçador para PET 18 18 18 18 18 marcado com F é um de [ F] FDG, [ F] FMISO, [ F] FLT e [ F] FMISO, ainda mais preferivelmente com [18F] FDG ou [18F] FACBC, e mais especialmente de preferência [18F] FACBC.
[0037] Nos experimentos aqui relatados sobre o armazenamento de soluções de eluente com base em acetonitrila, verificou-se que a concentração de acetato foi três vezes maior durante a marcação de [18F] FACBC em comparação com [18F] FDG:
[0038] Em comparação com [18F] FDG, na síntese de [18F] FACBC mais eluente (1105μl vs 825μl) e, portanto, mais acetato é introduzido no vaso de reação. A diferença é aumentada durante a marcação, pois o volume utilizado para a marcação para [18F] FACBC é menor (1,0 ml vs 1,6 ml). Estes fatores coincidentes como menor volume de eluente e maior volume de solvente de marcação fez a síntese de [18F] FDG como aqui descrita mais resistente ao armazenamento de eluente em comparação com a reação de [18F] FACBC. Pode muito bem ser que a síntese de [18F] FDG estabelecida em outro lugar poderia ser mais propensa ao armazenamento de eluente. Isto poderia ser igualmente verdadeiro no caso de outros traçadores para PET marcados com 18F, tais como aqueles listados acima, e a presente invenção é, assim, uma solução que é fácil de implementar e não é prejudicial para a qualidade do produto final.
[0039] É mais preferido que a reação de radiofluoração da invenção seja automatizada, com maior preferência em um aparelho de radiossíntese automatizado como descrito acima adequada e preferivelmente.
[0040] Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê um cassete para a realização da reação de radiofluoração em um aparelho de síntese automatizado, em que a referido cassete compreende:(i) uma coluna de troca de ânion adequada para capturar uma solução aquosa de 18F-, em que a referida coluna de troca de ânion é como aqui definida;(ii) um primeiro vaso contendo uma solução de eluente, tal como aqui definida;(iii) um segundo vaso contendo um composto precursor, que após reação com 18F- resulta em um traçador para PET marcado com 18F, tal como aqui definido, onde o referido 18F- é obtido pelo processo tal como aqui definido.
[0041] As formas de realização adequadas e preferidas de quaisquer características do método da invenção, e/ou da reação de radiofluoração da invenção que são comuns ao cassete da presente invenção se aplicam igualmente ao cassete da presente invenção.
[0042] O Exemplo 1 descreve uma análise das soluções de eluente da técnica anterior que foram armazenadas.
[0043] O Exemplo 2 descreve a síntese de [18F] FACBC e [18F] FDG com eluente da técnica anterior armazenado vs recém-preparado.
[0044] O Exemplo 3 descreve a síntese de [18F] FACBC com eluente da presente invenção armazenado vs recém-preparado.Lista de Abreviaturas Utilizadas nos ExemplosATR refletância total atenuadaDTGS sulfato de triglicina deuterado[18F] FACBC ácido 1-amino-3-[18F]fluorociclobutano-1-carboxílico[18F] FDG 2-desóxi-2-[18F] fluoro-D-glucoseFT-IR infravermelho com transformada de FourierK222 Kryptofix 222MeCN acetonitrilaMeOH metanolQMA metilamônio quaternárioRCY rendimento radioquímicoSPE extração em fase sólidaTLC cromatografia em camada finaUV ultravioleta
[0045] Todos os reagentes e solventes foram adquiridos da Merck e utilizados sem purificação adicional. O precursor [18F] FDG; 1,3,4,6-tetra-O- acetil-2-O-trifluorometanossulfonil-β-D-manopiranose foi adquirido de ABX enquanto que o precursor [18F] FACBC; Syn-1-(N - (terc-butoxicarbonil) amino) -3 - [[(trifluorometil) sulfonil] óxi]-ciclobutano-1-carboxílico foi obtido da GE Healthcare. O cartucho Oasis HLB plus e os cartuchos Sep- Pak:QMA light Plus (forma K2CO3), tC18 light, Alumina N light foram adquiridos de Waters (Milford, MA, EUA). Uma câmara de íon NaI Capintec foi usada para todas as medições radioativas (modelo CRC15R). Cromatografia em camada rádio-fina (radio-TLC) foi realizada em um conversor de imagem instantânea Packard utilizando placas pré-revestidas de gel de sílica (Merck 60F254).
[0046] 3,0 mL de frascos de eluente FASTlab consistindo de vidro de borossilicato tipo 1 (FIOLAX, MGlas AG, Münnerstadt, Alemanha), tampado com uma batente de clorobutila revestido com Fluorotec ® (Oeste) e selado com uma tampa de alumínio, após o enchimento da solução de eluente foram utilizados para a armazenamento de duas soluções de eluente otimizadas tanto para síntese de [18F] FACBC quanto de [18F] FDG. As soluções de eluente foram as seguintes:
[0047] Os frascos foram mantidos no escuro em uma posição vertical, utilizando-se temperaturas de armazenamento de 5, 25, 30, 40 e 50°C. Ambos os eluentes foram armazenados durante um período de nove meses, durante o qual os níveis de tempo de acetamida e de acetato foram medidos. Acetamida foi quantificada por espectroscopia de infravermelho utilizando um espectrômetro Perkin Elmer Spectrum 2000 Explorer FT-IR com um detector DTGS e uma ATR com único diamante de reflexão (DuraSamplIR II de SensIR Technologies). Acetato foi quantificado por cromatografia líquida com detecção por UV (série Agilent 1100).
[0048] Níveis notáveis (mg/ml) de acetamida e acetato foram gerados durante um período de nove meses de armazenamento, como visto na Figura 1 (acetamida gerada em frascos de eluente FACBC e FDG durante o armazenamento a 5°C, 25°C e 40°C; n = 2 - 3) e Figura 2 (acetato gerado em frascos de eluente FACBC e FDG durante o armazenamento a 5°C, 25°C e 40°C. n = 2 - 3).
[0049] A síntese de [18F] FACBC e [18F] FDG foi testada com dois eluentes recentemente preparados e armazenados para investigar o impacto de níveis gerados de acetamida e de acetato de amônio no RCY.
[0050] O [18F] fluoreto sem veículo adicionado foi produzido através da reação nuclear 18O (p, n) 18F em um cíclotron GE PETtrace 6 (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Irradiações foram realizadas utilizando um feixe duplo, corrente de 30μA em dois alvos iguais Ag com folhas HAVAR usando 16,5 MeV de prótons. Cada alvo continha 1,6 ml de > 96% de [18O] água (Marshall Isotopes). Após a irradiação e dispensação a uma célula quente, cada alvo foi lavado com 1,6 ml de [16O] água (Merck, água para análise GR), fornecendo aproximadamente 2 - 5 Gbq em 3,2 ml de [16O] água.
[0051] Toda radioquímica foi realizada em um GE FASTlabTM disponível comercialmente com cassetes de uso único. Cada cassete é construído em torno de um coletor moldado em uma peça com 25 torneiras de três vias, todos feitos de polipropileno. Resumidamente, o cassete inclui um reator de 5 ml (copolímero de olefina cíclica), uma seringa de 1 ml e duas seringas de 5 ml, pontos para conexão com cinco frascos pré-carregados, um saco de água (100 ml), bem como diversos cartuchos de SPE e filtros. Trajetos de fluido são controlados com purga de nitrogênio, vácuo e três seringas. O sistema totalmente automatizado é projetado para fluorações em única etapa com [18F] fluoreto produzido com cíclotron. O FASTlab foi programado pelo pacote de software em uma sequência de eventos dependente do tempo e etapa a etapa tais como o movimento das seringas, purga de nitrogênio, vácuo, e regulação de temperatura. Síntese de [18F] FDG e [18F] FACBC foi personalizada em cassetes separados, mas ambos as síntese seguiram as três etapas gerais:(a) [18F] fluoração, (b) hidrólise dos grupos de proteção e (c) purificação por SPE.
[0052] Frasco A continha K222 (43,7 mg, 117 μmol), K2CO3 (7,8 mg, 56,7 μmol) em 79,5% (v / v) MeCN(aq) (825 μl). Frasco B continha o precursor (39 mg, 81,2 μmol) em 2,0 ml de MeCN com 1.700 ppm de água. Frasco C continha MeCN (4,1 ml). Frasco D continha NaOH a 2 M (4,1 ml). Frasco E continha ácido fosfórico 2,3 M (4,1 ml). [18F] fluoreto aquoso (1 ml, 100-200 Mbq) foi passada através do QMA e para dentro do frasco de recuperação de 18O-H2O. O [18F] fluoreto capturado foi eluído para dentro do reator utilizando um eluente do frasco A(450 μl) e depois concentrado até à secura por destilação azeotrópica com acetonitrila (80 μL, frasco C). Aproximadamente 1,6 ml de solução de precursor (corresponde a 31,2 mg, 65 μmol de precursor) do frasco B foi adicionado ao reator e aquecido a 125°C durante 2 min. A mistura de reação foi diluída com água e enviada através do cartucho tC18. O reator foi lavado com água e enviado através do cartucho tC18. O intermediário marcado, fixado no cartucho tC18 foi primeiro lavado com água, em seguida, incubado com NaOH 2M (2,0 ml) durante 2 min. A mistura bruta foi misturada com água (1,5 ml) e ácido fosfórico 2,3 M (1,5 ml) e passada através dos cartuchos HLB e Alumina para o frasco de produto feito de vidro (30 ml). A água (9 ml) foi então enviada através dos cartuchos HLB e Alumina e para dentro do frasco do produto. A formulação purificada de [18F] FDG contida em um volume final de 15 ml. A pureza radioquímica foi testada por radio-TLC utilizando uma mistura de MeCN :H2O (95 :5) como fase móvel. O rendimento radioquímico (RCY) foi expresso como a quantidade de radioatividade da fração [18F] FDG dividida pela atividade de [18F] fluoreto total utilizado (decaimento corrigido). O tempo total de síntese foi de 22 min.
[0053] Frasco A continha K222 (58,8 mg, 156 μmol), K2CO3 (8,4 mg, 60,8 μmol) em 79,5% (v / v) MeCN(aq) (1105 μl). Frasco B continha HCl 4M (2,0 ml). Frasco C contida MeCN (4,1ml). Frasco D continha o precursor (48,4 mg, 123,5 μmol), na sua forma seca (armazenado a -20°C até a montagem do cassete). Frasco E contida NaOH 2 M (4,1 ml). O frasco de vidro de coleta de produto de 30 ml foi carregado com tampão de citrato 200 mM (10 ml). [18F] fluoreto aquoso (1 - 1,5 ml, 100 - 200 Mbq) foi passado através do QMA e para dentro do frasco de recuperação de 18O-H2O. O QMA foi então lavada com MeCN e enviado para o descarte. O [18F] fluoreto capturado foi eluído para dentro do reator utilizando um eluente de frasco A (730 μl) e depois concentrado até a secura por destilação azeotrópica com acetonitrila (80 μl, frasco C). Aproximadamente 1,7 ml de MeCN foi misturado com precursor em frasco D a partir do qual 1,0 ml do precursor dissolvido (corresponde a 28,5 mg, 72,7 mmol de precursor) foi adicionado ao reator e aquecido durante 3 min a 85°C. A mistura de reação foi diluída com água e enviada através do cartucho tC18. O reator foi lavado com água e enviado através do cartucho tC18. O intermediário marcado, fixado no cartucho tC18 foi lavado com água e, em seguida incubado com NaOH 2M (2,0 ml) durante 5 min. O intermediário marcado (sem o grupo éster) foi eluído do cartucho tC18 para dentro do reator usando água. O grupo BOC foi hidrolisado por adição de HCl 4M (1,4 ml) e o aquecimento do reator durante 5 min a 60°C. O conteúdo do reator com o [18F] FACBC bruto foi enviado através dos cartuchos HLB e Alumina e para dentro do frasco do produto de 30 ml. Os cartuchos HLB e Alumina foram lavados com água (9,1 ml no total) e coletado no frasco do produto. Finalmente, NaOH 2M (0,9 ml) e água (2,1 ml) foram adicionados ao frasco do produto, fornecendo a formulação purificada de [18F] FACBC com um volume total de 26 ml. A pureza radioquímica foi medida por radio-TLC utilizando uma mistura de MeCN :MeOH :H2O :CH3COOH (20 :5 :5 :1) como fase móvel. O rendimento radioquímico (RCY) foi expresso como a quantidade de radioatividade na fração [18F] FACBC dividida pela atividade de [18F] fluoreto total utilizado (decaimento corrigido). O tempo total de síntese foi de 43 min.
[0054] Usando eluentes recém-preparados, RCY de [18F] FACBC e [18F] FDG foram de 62,5% ± 1,93 (SD), n = 4 e 86,8% ± 1,25 (SD), n = 9, respectivamente.
[0055] Quando o eluente FACBC foi armazenado a 30 ou 40°C, uma diminuição no RCY com o aumento do tempo de armazenamento foi observado como mostrado na Figura 3, que mostra o RCY de [18F] FACBC após eluente armazenado a 30°C (•), 40°C (♦) e RCY de [18F] FDG após eluente armazenado em eluente a 25°C (■), 40°C (▲). O RCY de [18F] FACBC caiu de 62,5% para 44,7%, quando o eluente FACBC foi armazenado a 30°C durante 12 meses e de 62,5% para 33,6%, quando armazenado a 40°C durante 6 meses. Assim, foi observada uma correlação negativa entre a degradação de acetonitrila e a redução no RCY de [18F] FACBC. O RCY para [18F] FDG foi observado cair de 86,8% para 66,7% para [18F] FDG, quando a solução de eluente foi armazenada a 50°C durante 3 meses (n = 3).
[0056] Frascos de eluente FACBC em que acetonitrila foi substituída por metanol foram armazenados durante pontos de tempo predeterminados e testados na síntese de [18F] FACBC. A Figura 4 ilustra o RCY de [18F] FACBC após eluente com MeOH armazenado a 30°C (▲), 50°C (•) e RCY de [18F] FDG após eluente com MeCN armazenado no eluente a 30°C (♦) , 40°C (■). Enquanto o eluente baseado em acetonitrila resultou em um decréscimo gradual no RCY com o aumento do tempo de armazenamento, o RCY permaneceu inalterado com o eluente baseado em metanol, mesmo quando armazenado a 50°C durante 6 meses.
Claims (15)
1. Método para a preparação de 18F“ para uso em uma reação de radiofluoração, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende:(i) capturar uma solução aquosa de 18F“ em uma coluna de troca de ânion e,(ii) passar uma solução de eluente através da referida coluna de troca de íon na qual o referido l8F é adsorvido para se obter um eluente de l8lr, em que a referida solução de eluente compreende um contraíon catiônico em um solvente adequado, em que dito solvente adequado compreende etanol ou metanol, com a condição de que a dita solução de eluente não compreende acetonitrila.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida coluna de troca de ânion é uma coluna de metilamônio quaternário (QMA).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido contraíon catiônico é um complexo de metal de um criptando.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido metal do referido complexo de metal de um criptando é potássio.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o referido criptando do referido complexo de metal de um criptando é Kryptofix 222 (K222).
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido solvente adequado é uma solução aquosa de etanol ou metanol.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido alcanol é metanol.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa adicional:(111) secar o referido F“ eluído da referida coluna na etapa (ii).
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é automatizado.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é realizado em um cassete adequado para uso com um aparelho de radiossíntese automatizado.
11. Reação de radiofluoração, caracterizada pelo fato de ser para obter um traçador para tomografia por emissão de pósitrons marcado com 18F (PET), em que a referida reação de radiofluoração compreende a reação de um composto precursor com 18F“, em que o referido composto precursor pode compreender um ou mais grupos de proteção, e em que o referido l8lr é obtido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
12. Reação de radiofluoração, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o dito traçador para PET marcado com 18F é 2-desóxi-2-[18F] fluoro-D-glucose ([18F]-FDG), [18F] fluorotimidina ([18F]- FLT), [18F] fluoronitroimidazol ([18F]-FMISO), 6 - [18F] fluoroDOPA, [18F] setoperona, [18F] altanserina, [18F] N-metilespiperona, 6 - [18F] fluorodopamina, (-) 6 - [18F] fluoro-norepinefrina, 16α-[18F] fluoroestradiol, [18F] fleroxacina, [18F] fluconazol ou ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC).
13. Reação de radiofluoração, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que é automatizada.
14. Reação de radiofluoração, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é realizada em um cassete adequado para uso com um aparelho de radiossíntese automatizado.
15. Cassete para a realização da reação de radiofluoração como definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de compreender:(i) uma coluna de troca de ânion adequada para capturar uma solução aquosa de 18F“, em que a referida coluna de troca de ânion é como definida na reivindicação 1 ou 2;(ii) um primeiro vaso contendo uma solução de eluente, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 7;(iii) um segundo vaso contendo um composto precursor, que após reação com 18F“ resulta em um traçador para PET marcado com 18F, como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 15, onde o referido 18F“ é obtido pelo método como definido na reivindicação 10.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201061427839P | 2010-12-29 | 2010-12-29 | |
US61/427,839 | 2010-12-29 | ||
PCT/EP2011/073670 WO2012089594A1 (en) | 2010-12-29 | 2011-12-21 | Eluent solution |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112013015396A2 BR112013015396A2 (pt) | 2016-09-20 |
BR112013015396B1 true BR112013015396B1 (pt) | 2021-11-03 |
Family
ID=45495902
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112013015396-2A BR112013015396B1 (pt) | 2010-12-29 | 2011-12-21 | Método para a preparação de 18f para uso em uma reação de radiofluoração, reação de radiofluoração e cassete para a realização da reação de radiofluoração |
BR112014015042-7A BR112014015042B1 (pt) | 2010-12-29 | 2012-12-21 | Composição farmacêutica, e, método para obter uma composição radiofarmacêutica |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112014015042-7A BR112014015042B1 (pt) | 2010-12-29 | 2012-12-21 | Composição farmacêutica, e, método para obter uma composição radiofarmacêutica |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11504430B2 (pt) |
EP (2) | EP2658831B1 (pt) |
JP (1) | JP6018581B2 (pt) |
KR (3) | KR102218263B1 (pt) |
CN (2) | CN108218650A (pt) |
AU (1) | AU2011351550B2 (pt) |
BR (2) | BR112013015396B1 (pt) |
CA (1) | CA2823063C (pt) |
DK (3) | DK2658831T3 (pt) |
ES (2) | ES2621950T3 (pt) |
MX (1) | MX363538B (pt) |
PL (2) | PL2658831T3 (pt) |
PT (2) | PT3766522T (pt) |
RU (1) | RU2608932C2 (pt) |
SG (1) | SG10201805198TA (pt) |
WO (1) | WO2012089594A1 (pt) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2793954B1 (en) * | 2011-12-21 | 2020-10-21 | GE Healthcare Limited | 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers |
CN108218650A (zh) * | 2010-12-29 | 2018-06-29 | 通用电气健康护理有限公司 | 洗脱溶液 |
IN2014MN00875A (pt) * | 2011-10-19 | 2015-04-17 | Piramal Imaging Sa | |
GB201411569D0 (en) | 2014-06-30 | 2014-08-13 | Ge Healthcare Ltd | Novel formulation and method of synthesis |
US11534494B2 (en) | 2011-12-21 | 2022-12-27 | Ge Healthcare Limited | Formulation and method of synthesis |
GB201214220D0 (en) * | 2012-08-09 | 2012-09-19 | Ge Healthcare Ltd | Radiosynthesis |
GB201221266D0 (en) | 2012-11-27 | 2013-01-09 | Ge Healthcare Ltd | Aldehyde compositions |
GB201305687D0 (en) * | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling process |
EP3068747A1 (en) * | 2013-11-13 | 2016-09-21 | GE Healthcare Limited | Dual run cassette for the synthesis of 18f-labelled compounds |
US9988336B2 (en) * | 2014-03-18 | 2018-06-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Gaseous F-18 technologies |
NL2014828B1 (en) | 2015-05-20 | 2017-01-31 | Out And Out Chemistry S P R L | Method of performing a plurality of synthesis processes of preparing a radiopharmaceutical in series, a device and cassette for performing this method. |
JP6827709B2 (ja) * | 2016-04-25 | 2021-02-10 | 日本メジフィジックス株式会社 | 2−[18f]フルオロ−2−デオキシ−d−グルコースの製造方法 |
US10695450B2 (en) | 2016-07-26 | 2020-06-30 | Laboratoires Cyclopharma | Synthesis of a radioactive agent composition |
JP7148121B2 (ja) * | 2018-08-31 | 2022-10-05 | 国立大学法人北海道大学 | 放射性核種18fの精製方法 |
GB202005282D0 (en) * | 2020-04-09 | 2020-05-27 | Blue Earth Diagnostics Ltd | Pharmaceutical Formulations |
JP7127164B2 (ja) * | 2021-01-19 | 2022-08-29 | 日本メジフィジックス株式会社 | 2-[18f]フルオロ-2-デオキシ-d-グルコースの製造方法 |
CN113372399A (zh) * | 2021-06-04 | 2021-09-10 | 江苏华益科技有限公司 | 一种氟[18f]脱氧葡糖注射液的合成方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5425063A (en) * | 1993-04-05 | 1995-06-13 | Associated Universities, Inc. | Method for selective recovery of PET-usable quantities of [18 F] fluoride and [13 N] nitrate/nitrite from a single irradiation of low-enriched [18 O] water |
ZA978758B (en) * | 1996-10-02 | 1999-03-30 | Du Pont Merck Pharma | Technetium-99m-labeled chelator incorporated cyclic peptides that bind to the GPIIb/IIIa receptor as imaging agents |
RU2165266C1 (ru) | 2000-06-28 | 2001-04-20 | Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт | Способ получения [2-18f]-2-дезоксиглюкозы |
EP1356827A1 (en) | 2002-04-24 | 2003-10-29 | Mallinckrodt Inc. | Method for obtaining a 2-18F-fluor-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)-solution |
ES2347535T3 (es) | 2002-11-05 | 2010-11-02 | Ion Beam Applications S.A. | Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol. |
GB0422004D0 (en) * | 2004-10-05 | 2004-11-03 | Amersham Plc | Method of deprotection |
GB0425501D0 (en) | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Amersham Plc | Fluoridation process |
US7235216B2 (en) * | 2005-05-01 | 2007-06-26 | Iba Molecular North America, Inc. | Apparatus and method for producing radiopharmaceuticals |
GB0524851D0 (en) * | 2005-12-06 | 2006-01-11 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling method using polymers |
MX2008016344A (es) | 2006-06-21 | 2009-02-12 | Ge Healthcare Ltd | Productos radiofarmaceuticos. |
WO2008056481A1 (fr) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Agent d'imagerie de diagnostic radioactif |
PL2106808T3 (pl) | 2006-12-21 | 2018-07-31 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Promieniotwórczy znacznik do obrazowania diagnostycznego zawierający kwas 1-amino-3-[18F]fluorocyklobutanokarboksylowy |
CN101636183B (zh) * | 2007-02-13 | 2014-03-19 | 日本医事物理股份有限公司 | 放射性诊断显像剂的制备方法 |
EP2017359A3 (en) * | 2007-06-11 | 2009-08-05 | Trasis S.A. | Method for the elution of 18F fluoride trapped on an anion-exchange resin in a form suitable for efficient radiolabeling without any evaporation step |
KR101009712B1 (ko) | 2007-02-22 | 2011-01-19 | 재단법인 아산사회복지재단 | 양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환고분자 지지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와이를 이용한 플루오린-18의 표지방법 |
WO2008106442A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Ge Healthcare Limited | Synthesis of [18f] fluoromethyl benzene using benzyl pentafluorobenzenesulfonate |
EP1990310A1 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-12 | Trasis S.A. | Method for the preparation of reactive 18F fluoride, and for the labeling of radiotracers, using a modified non-ionic solid support and without any evaporation step |
WO2009045535A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fluorine-18 derivative of dasatinib and uses thereof |
RU2476423C2 (ru) * | 2007-12-19 | 2013-02-27 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. | Способ получения радиоактивного, меченного фтором органического соединения |
US20090171272A1 (en) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Tegg Troy T | Deflectable sheath and catheter assembly |
AU2008342628B2 (en) * | 2008-01-03 | 2014-05-01 | Ge Healthcare Limited | Fluoride processing method |
EP2110367A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Purification strategy for direct nucleophilic procedures |
GB0819293D0 (en) | 2008-10-21 | 2008-11-26 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiofluorination |
US20110250137A1 (en) * | 2008-12-04 | 2011-10-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellchaft | Radioisotope-labeled lysine and ornithine derivatives, their use and processes for their preparation |
TW201033713A (en) | 2009-03-03 | 2010-09-16 | Wintek Corp | Reflective color-changing liquid crystal display |
EA022897B1 (ru) * | 2010-06-04 | 2016-03-31 | Пирамаль Имэджинг Са | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ F-18 МЕЧЕНЫХ Аβ ЛИГАНДОВ |
CN108218650A (zh) * | 2010-12-29 | 2018-06-29 | 通用电气健康护理有限公司 | 洗脱溶液 |
GB201214220D0 (en) * | 2012-08-09 | 2012-09-19 | Ge Healthcare Ltd | Radiosynthesis |
-
2011
- 2011-12-21 CN CN201810077584.0A patent/CN108218650A/zh active Pending
- 2011-12-21 EP EP11808853.3A patent/EP2658831B1/en active Active
- 2011-12-21 KR KR1020197001271A patent/KR102218263B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-21 US US13/997,808 patent/US11504430B2/en active Active
- 2011-12-21 PL PL11808853T patent/PL2658831T3/pl unknown
- 2011-12-21 WO PCT/EP2011/073670 patent/WO2012089594A1/en active Application Filing
- 2011-12-21 BR BR112013015396-2A patent/BR112013015396B1/pt active IP Right Grant
- 2011-12-21 AU AU2011351550A patent/AU2011351550B2/en active Active
- 2011-12-21 KR KR1020137017012A patent/KR20130132892A/ko active Application Filing
- 2011-12-21 JP JP2013546670A patent/JP6018581B2/ja active Active
- 2011-12-21 DK DK11808853.3T patent/DK2658831T3/en active
- 2011-12-21 MX MX2013007699A patent/MX363538B/es unknown
- 2011-12-21 CA CA2823063A patent/CA2823063C/en active Active
- 2011-12-21 ES ES11808853.3T patent/ES2621950T3/es active Active
- 2011-12-21 RU RU2013126979A patent/RU2608932C2/ru active
- 2011-12-21 CN CN2011800634887A patent/CN103270004A/zh active Pending
-
2012
- 2012-12-21 BR BR112014015042-7A patent/BR112014015042B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-21 PT PT201960309T patent/PT3766522T/pt unknown
- 2012-12-21 DK DK20196030.9T patent/DK3766522T3/da active
- 2012-12-21 ES ES20196030T patent/ES2917875T3/es active Active
- 2012-12-21 EP EP20196030.9A patent/EP3766522B1/en active Active
- 2012-12-21 KR KR1020197030135A patent/KR102137348B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-21 PL PL20196030T patent/PL3766522T3/pl unknown
- 2012-12-21 SG SG10201805198TA patent/SG10201805198TA/en unknown
- 2012-12-21 DK DK12806500.0T patent/DK2793954T3/da active
- 2012-12-21 PT PT128065000T patent/PT2793954T/pt unknown
-
2019
- 2019-02-28 US US16/288,650 patent/US20190192660A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-10-10 US US17/962,686 patent/US20230068052A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230068052A1 (en) | Eluent solution | |
US10023525B2 (en) | Preparation of 18F-fluciclovine | |
CN106458785B (zh) | 新制剂及合成方法 | |
EP2793954B1 (en) | 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers | |
GB2561122B (en) | Composition comprising [18F]-Fluciclovine | |
BR112015024344B1 (pt) | Método para obter uma composição | |
NZ624250B2 (en) | 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers | |
NZ624250A (en) | 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NAO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NAO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUAANCIA PRA VIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVAA AO DOS TERMOS DO PARECER NAO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NAO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDAANCIAS CABA-VEIS. |
|
B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/12/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |