RU2475448C2 - Способ обработки фторида - Google Patents

Способ обработки фторида Download PDF

Info

Publication number
RU2475448C2
RU2475448C2 RU2010126591/04A RU2010126591A RU2475448C2 RU 2475448 C2 RU2475448 C2 RU 2475448C2 RU 2010126591/04 A RU2010126591/04 A RU 2010126591/04A RU 2010126591 A RU2010126591 A RU 2010126591A RU 2475448 C2 RU2475448 C2 RU 2475448C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluoride
cryptand
formula
solution
water
Prior art date
Application number
RU2010126591/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010126591A (ru
Inventor
Александр ДЖЕКСОН
Раджив БХАЛЛА
Original Assignee
ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД filed Critical ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Publication of RU2010126591A publication Critical patent/RU2010126591A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2475448C2 publication Critical patent/RU2475448C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B9/00—General methods of preparing halides
    • C01B9/08—Fluorides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения [18F]фторидного раствора, включающему: (1) приведение раствора [18F]фторида в воде в контакт со связанным с твердым носителем криптандом формулы (I)
Figure 00000001
при рН меньше 5 с образованием комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II)
Figure 00000071
(2) удаление избытка воды из комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II); (3) промывку комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) раствором основания, подходящим образом основания, имеющего рКа, равный по меньшей мере 9, для высвобождения [18F]фторида в раствор. Изобретение относится также к способу [18F]радиофторирования, использующему указанный способ, а также соединению и аппарату для осуществления указанного способа. Предлагаемое изобретение предоставляет эффективный способ обработки [18F]фторида, который дает возможность для быстрого улавливания и элюции [18F]фторида из воды, содержащей мишень. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к способам обработки воды, содержащей [18F]фторидную мишень, и к аппарату для осуществления таких способов. Получающийся в результате [18F]фторид подходит для получения радиофармацевтических препаратов путем нуклеофильного фторирования, в особенности для применения в позитронно-эмиссионной томографии (PET).
Фтор-18 получают при помощи множества ядерных реакций в ускорителях частиц и ядерных реакторах, и его можно получать с удельными активностями, приближающимися к 1,71×109 Ки/ммоль. Период полураспада фтора-18 составляет 109,7 минут, являясь относительно длинным по сравнению с другими обычно используемыми радиоактивными изотопами, но все же накладывая временные ограничения на способы получения 18F-меченых радиофармацевтических препаратов.
В большинстве случаев фтор-18 получают путем облучения мишени газообразного [18O]кислорода посредством ядерной реакции 18O(p,n)18F и выделяют в виде [18F]фторид-иона в водном растворе. В форме водного раствора [18F]фторид может быть относительно нереакционноспособным, и таким образом некоторые стадии стандартно осуществляют для получения реакционноспособного нуклеофильного [18F]фторидного реагента.
После облучения добавляют положительно заряженный противоион, обычно калий в комплексе с криптандом, таким как Криптофикс 222 (4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8,8,8]гексакозан), или, альтернативно, цезий, рубидий или соль тетраалкиламмония. Это обычно проводят путем пропускания воды, содержащей [18F]фторидную мишень (типично в объемах 1-5 мл) через анионообменную смолу и элюции водным органическим раствором (типично в объеме 0,3-1 мл) противоиона, например раствором карбоната калия/Криптофикса в воде/ацетонитриле. Во вторых, раствор сушат, как правило, путем азеотропной отгонки в присутствии низкокипящего растворителя, такого как ацетонитрил. Аппарат для автоматического радиоактивного синтеза стандартно включает такую стадию сушки, типично длящуюся 9 минут в случае синтеза [18F]FDG (фтордезоксиглюкозы) на Tracerlab MX (GE Healthcare). Соединение, подлежащее мечению (растворенное в органическом растворителе, подходящем для осуществления последующего радиоактивного синтеза, обычно апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид) затем добавляют к высушенному остатку [18F]фторида и противоиону.
Тем не менее, все еще сохраняется потребность в эффективных способах обработки [18F]фторида, которые дают возможность для быстрого эффективного улавливания и элюции [18F]фторида из воды, содержащей мишень. Дополнительно, существует потребность в таких способах, которые применимы для автоматизации для облегчения улучшенного получения радиофармацевтических препаратов в клинической ситуации.
Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ получения [18F]фторидного раствора, включающий:
(1) приведение раствора [18F]фторида в воде в контакт со связанным с твердым носителем криптандом формулы (I)
Figure 00000001
при pH меньше 5 с образованием комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II)
Figure 00000002
(2) удаление избытка воды из комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II);
(3) промывку комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) раствором основания, подходящим образом основания, имеющего pKa, равный по меньшей мере 9, для высвобождения [18F]фторида в раствор.
В формуле (I) твердый носитель может представлять собой любой подходящий твердофазный носитель, который не растворим в любых растворителях, используемых в способе, но с которым линкер и/или криптанд могут ковалентно связываться. Примеры подходящего твердого носителя включают полимеры, такие как полистирол (который может быть блочно привитым, например, полиэтиленгликолем), полиакриламид или полипропилен, либо стекло или кремний, покрытые таким полимером. Твердый носитель может принимать форму небольших отдельных частиц, таких как шарики или иглы, или в виде покрытий на частице, например, из стекла или кремния, или покрытия на внутренней поверхности картриджа или устройства, которому придана микроформа.
В формуле (I) линкер представляет собой C1-50гидрокарбильную группу, возможно дополнительно включающую от 1 до 10 гетероатомов, таких как кислород или азот. Подходящие линкерные группы включают алкильные, алкенильные, алкинильные цепи, ароматические, полиароматические и гетероароматические кольца (например, триазолы), и полимеры, содержащие этиленгликоль, аминокислоту или углеводные субъединицы, любая из которых может быть возможно замещена, например, одной или более чем одной функциональной группой простого эфира, тиоэфира, сульфонамида или амида.
Соединения формулы (I) могут быть предварительно обработаны раствором кислоты с образованием протонированного производного или могут быть не обработаны.
Используемый здесь термин “криптанд” обозначает би- или полициклический мультидентатный лиганд для фторид-аниона. Обзор подходящих криптандов для связывания анионов, таких как фторид, приведен в J.W.Steed, J.L.Atwood Supramolecular Chemistry (Wiley, New York, 2000), pp.198-249; Supramolecular Chemistry of Anions, Eds. A Bianchi, K Bowmann-James, E. Garcia-Espana (Wiley-VCH, New York, 1997), и P.D.Beer, P.A.Gale, Angew. Chem. 2001, 113, 502; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 486.
Подходящие используемые здесь криптанды включают криптанды формулы (C)
Figure 00000003
где
R1 и R2 независимо выбраны из:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
; и
R3, R4 и R5 независимо выбраны из
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Предпочтительные криптанды, полезные в изобретении, могут быть выбраны из
Figure 00000027
Figure 00000028
или могут быть выбраны таким образом, что они обладают желаемыми свойствами, такими как высокая константа связывания фторида, высокая стабильность комплекса, связанного с фторидом, и высокая избирательность в отношении фторида по сравнению с другими анионами.
В соединениях формулы (I) криптанд присоединен к линкерной группе. Точка присоединения может представлять собой атом азота или углерода в криптанде. Таким образом, точка присоединения с линкером “L” может находиться в группе R1 или R2
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
или в R3, R4 или R5
Figure 00000034
Способ по изобретению может быть осуществлен путем приведения в контакт связанного с твердым носителем криптанда формулы (I) с раствором [18F]фторида в воде в контейнере и затем отделения получающегося в результате твердофазного комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) путем фильтрования. Альтернативно, и особенно подходит, когда связанный с твердым носителем криптанд формулы (I) используют в автоматизированном аппарате, тогда связанный с твердым носителем криптанд формулы (I) может содержаться в сосуде в виде отдельных частиц или в виде покрытия, через который пропускают раствор [18F]фторида в воде. Раствор [18F]фторида в воде может быть пропущен через сосуд, содержащий связанный с твердым носителем криптанд формулы (I), в виде непрерывного потока, например при скорости потока от 0,1 мл/мин до 100 мл/мин, или партиями, таким образом, чтобы обеспечивать достаточное время пребывания на твердой фазе для образования комплексов с фторидом. Как будет понятно специалистам в данной области техники, связанный с твердым носителем криптанд формулы (I) можно содержать в любом подходящем сосуде, таком как пластиковая или металлическая колонка, картридж или цилиндр шприца. Образование комплексов с фторидом для удобства проводят при температуре окружающей среды, но использование неэкстремально повышенной температуры (например, до 120°C, но предпочтительно до 80°C) может увеличить эффективность образования комплексов с фторидом.
Стадию (3) способа, то есть промывание комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) раствором основания, подходящим образом основания, имеющего pKa, равный по меньшей мере 9, чтобы высвободить [18F]фторид в раствор, подходящим образом осуществляют аналогично описанным выше стадиям, при этом твердый носитель облегчает отделение [18F]фторида в раствор. Основание подходящим образом выбрано из соли калия (такой как карбонат калия, бикарбонат калия или сульфат калия), возможно в присутствии катализатора фазового переноса, такого как Криптофикс; соли тетраалкиламмония (такой как карбонат тетраалкиламмония, бикарбонат тетралкиламмония или сульфат тетраалкиламмония); соли фосфония (такой как карбонат фосфония, бикарбонат фосфония или сульфат фосфония); соли цезия (такой как карбонат цезия, бикарбонат цезия или сульфат цезия); и соли имидазолия (такой как карбонат имидазолия, бикарбонат имидзолия или сульфат имидазолия), и представлено в растворе, содержащем органический растворитель (подходящим образом выбранный из ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, сульфолана или N-метилпирролидинона или смеси любых из перечисленных), воду или органический растворитель, содержащий воду. Подходящим образом, раствор образуют в безводном органическом растворителе (то есть содержащем меньше чем 1000 млн-1 воды) или органическом растворителе, содержащем воду в количестве, которое допустимо для последующей реакции радиофторирования, например, воду в количестве от 1000 млн-1 до 50000 млн-1, предпочтительно от 1000 до 15000 млн-1, более предпочтительно от 2000 млн-1 до 7000 млн-1, подходящим образом от 2500 млн-1 до 5000 млн-1, как изложено в WO 2006/054098. Таким образом, можно исключить дополнительную стадию сушки перед радиофторированием.
В одном из аспектов изобретения стадию (3) осуществляют с использованием небольшого объема раствора основания, такого как 400 мкл или меньше, предпочтительно 50 мкл или меньше, и более предпочтительно от 1 до 10 мкл.
[18F]фторидный раствор затем получают в высококонцентрированной форме, которая является полезной, поскольку объем присутствующей воды является соответственно низким, что означает, что традиционная стадия сушки [18F]фторидного раствора перед осуществлением реакции радиофторирования может быть сокращена или вовсе исключена. Кроме того, этот аспект изобретения приводит к тому, что способ становится применимым для автоматизации, и в особенности в меньшем реакционном сосуде, таком как миниатюрное устройство.
[18F]Фторидный раствор, получаемый способом по изобретению, затем может быть использован в радиосинтетических способах для осуществления нуклеофильного
[18F]фторирования вектора.
Используемый здесь термин “вектор” обозначает биомолекулу, подходящую для радиоактивного мечения с образованием радиофармацевтического препарата, такую как пептид, белок, гормон, полисахарид, олигонуклеотид, фрагмент антитела, клетка, бактерия, вирус или небольшая молекула, подобная лекарству.
Взаимодействие вектора с [18F]фторидным раствором, полученным способом по изобретению, может быть осуществлено при повышенной температуре, например до 200°C или при неэкстремальной температуре, такой как от 10°C до 50°C, и наиболее предпочтительно при температуре окружающей среды. Температуру и другие условия для радиофторирования выбирают в соответствии с конкретной осуществляемой реакцией, свойством реакционного сосуда, растворителями и так далее, как может быть понятно специалистам в данной области техники.
После [18F]фторирования может потребоваться стадия очистки, которая может включать, например, удаление избытка [18F]фторида, удаление растворителя и/или отделение от непрореагировавшего вектора. Избыток [18F]фторида может быть удален обычными способами, такими как ионообменная хроматография (например, с использованием BIO-RAD AG 1-X8 или Waters QMA) или твердофазная экстракция (например, с использованием оксида алюминия). Избыток растворителей может быть удален обычными способами, такими как упаривание при повышенной температуре в вакууме или пропускание через раствор потока инертного газа (например, азота или аргона). Альтернативно, [18F]фторированный вектор может быть захвачен на твердой фазе, например картридже абсорбента с обращенной фазой, например C5-18дериватизированного диоксида кремния, тогда как нежелательный избыток реагентов и побочных продуктов элюируется, и затем [18F]фторированный вектор может быть элюирован с твердой фазы в очищенной форме.
Выбор и синтез твердого носителя и/или линкера в соединении формулы (I) может быть осуществлен обычными способами твердофазной химии, например, как описано в Florencio Zaragoza Dorwald “Organic Synthesis on Solid Phase; Supports, Linker, Reactions”, Wiley-VCH (2000).
Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (III)
Figure 00000035
с соединением формулы (IV)
Figure 00000036
где твердый носитель и криптанд являются такими, как определено выше, линкер' представляет собой часть определенного выше линкера, и RIII и RIV представляют собой реакционноспособные группы, способные ковалентно связываться друг с другом для завершения образования линкера. Подходящим образом, один из RIII и RIV представляет собой амин, а другой представляет собой карбоновую кислоту или активированный эфир карбоновой кислоты, изоцианат или изотиоцианат, таким образом, что соединения формул (III) и (IV) могут быть связаны посредством реакции образования простого амида. Подходящие активированные эфиры карбоновой кислоты включают N-гидроксисукцинимидильные и N-гидроксисульфосукцинимидильные эфиры
Figure 00000037
Figure 00000038
Альтернативно один из RIII и RIV может представлять собой тиол, а другой - группу, реакционноспособную в отношении тиола, такую как малеимид или α-галогенокарбонил.
Как будет понятно специалистам в данной области техники, также может быть желательно, чтобы криптанд в соединении формулы (III) имел защитные группы на любой из открытых функциональных групп, например аминогрупп, для предотвращения или уменьшения побочных реакций во время превращения в соединение формулы (I). В этих случаях защитную группу выбирают из групп, обычно используемых для данной функциональной группы, например трет-бутилкарбамата для амина. Другие подходящие защитные группы можно найти в Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts, published by John Wiley & Sons Inc., в которой также описаны способы введения и удаления таких защитных групп.
Некоторые соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (III), где RIII представляет собой аминогруппу или группу карбоновой кислоты, с соединением формулы (IV), где RIV представляет собой соответственно группу карбоновой кислоты или аминогруппу. В этих случаях соединение формулы (III) может быть связано с соединением формулы (IV), возможно, с использованием активирующих агентов in situ, таких как гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU) или N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаммония (HATU). В стандартных условиях используют, например, раствор диметилформамида (DMF) и основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин. Альтернативно, когда RIV в соединении формулы (IV) представляет собой тиольную группу, тогда оно может взаимодействовать с соединением (III), в котором RIII представляет собой группу, реакционноспособную в отношении тиола, такую как малеимид или α-галогенокарбонил. Это взаимодействие может быть осуществлено в забуференном растворе для поддержания pH или органическом растворителе. Соединение-продукт, имеющий формулу (II), может быть очищен путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Криптанды могут быть синтезированы, как описано в US 20040267009 A1, Bernard Dietrich, Jean-Marie Lehn, Jean Guilhem and Claudine Pascard, Tetrehedron Letters, 1989, Vol.30, No.31, pp.4125-4128, Paul H.Smith et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 7939-7941, Jonathan W.Steed et al., 2004, Journal of the American Chemical Society, 126, 12395-12402, Bing-guang Zhang etal., Chem. Comm., 2004, 2206-2207.
Синтез соединения формулы (III) может быть осуществлен в соответствии с описанным в вышеприведенных ссылках для недериватизированных криптандов с модификациями исходных веществ или при помощи последующих химических реакций, например путем алкилирования группы вторичного амина криптанда, как проиллюстрировано в нижеприведенных примерах. Соединения формулы (III) также могут быть получены, как представлено на схемах 2-5, на которых L и R''' являются такими, как определено выше для соединения формулы (III).
Схема 2
Figure 00000039
Схема 3
Figure 00000040
Схема 4
Figure 00000041
Схема 5
Figure 00000042
Некоторые связанные с твердым носителем криптанды являются новыми. Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предложено соединение формулы (I)
Figure 00000001
где твердый носитель и линкер являются такими, как определено выше, и криптанд имеет формулу (С)
Figure 00000003
где
R1 и R2 независимо выбраны из
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000043
R3, R4 и R5 независимо выбраны из
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000044
Более предпочтительно в этом аспекте изобретения криптанд выбран из
Figure 00000045
Figure 00000046
Предпочтительные соединения формулы (III), используемые для получения соединений формулы (I), включают
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
где L представляет собой определенный выше линкер', и RIII представляет собой определенную выше реакционноспособную группу, и предпочтительно выбранную из амина, карбоновой кислоты, активированного эфира карбоновой кислоты, изоцианата, изотиоцианата, тиола, малеимида или α-галогенокарбонила.
Более предпочтительные соединения формулы (III), используемые для получения соединений формулы (I), включают
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
где L представляет собой определенный выше линкер', и RIII представляет собой определенную выше реакционноспособную группу, и предпочтительно выбранную из амина, карбоновой кислоты, активированного эфира карбоновой кислоты, изоцианата, изотиоцианата, тиола, малеимида или α-галогенокарбонила.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен аппарат для получения [18F]фторидного раствора вышеописанным способом. Таким образом, предложен аппарат для получения [18F]фторидного раствора, включающий:
(1) сосуд, содержащий связанный с твердым носителем криптанд формулы (I), как определено выше;
(2) средства для приведения раствора [18F]фторида в воде в контакт с указанным связанным с твердым носителем криптандом формулы (I) для образования комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II), как определено выше;
(3) средства для удаления избытка воды из комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II);
(4) средства для промывки комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) раствором основания, подходящим образом основания, имеющего pKa, равный по меньшей мере 9, для высвобождения [18F]фторида в раствор.
В еще одном воплощении аппарат образует часть аппарата для автоматического радиосинтеза или посредством жидкостной схемы находится в связи с аппаратом для автоматического радиосинтеза, так что после получения [18F]фторидного раствора способом по изобретению [18F]фторидный раствор используют в реакции [18F]фторирования. В одном из воплощений аппарат представляет собой устройство, которому придана микроформа, предназначенное для получения [18F]фторидного раствора или дополнительно включающее средства для осуществления реакции радиофторирования.
При использовании аппарата связанный с твердым носителем криптанд формулы (I) может быть приведен в контакт с раствором [18F]фторида в воде с использованием способов, описанных выше, с получением соответствующего соединения формулы (II) и затем промыт раствором основания, подходящим образом основания, имеющего pKa, равный по меньшей мере 9, для высвобождения
[18K]фторида в раствор.
Обзоры способов конструирования устройств, которым придана микроформа, и их применения среди прочего в химии синтеза можно найти в DeWitt, (1999) “Microreactors for Chemical Synthesis”, Current Opinion in Chemical Biology, 3:350-6; Haswell, Middleton et al. (2001) “The Application of Microreactors to Synthetic Chemistry”, Chemical Communications: 391-8; Haswell and Skelton (2000) “Chemical and Biochemical Microreactors”, Trends in Analytical Chemistry 19(6), 389-395; и Jensen (2001) “Microreaction Engineering - Is Small Better?” Chemical Engineering Science, 56:293-303.
Подходящие устройства, которым придана микроформа, для осуществления способов по изобретению имеют сеть микроканалов или капилляров, имеющих внутренний диаметр типично 10-300 мкм, более типично 50-300 мкм. Сеть микроканалов или капилляров может быть вытравлена или иным образом нанесена на поверхности основы, подходящим образом изготовленной из стекла или кремния. Альтернативно, микроканалы могут быть созданы с использованием полимеров (например, РЕЕК (полиэфирэфиркетон) пластика, циклоолефинового сополимера, полидиметилсилоксана, SU8 (фоторезиста на эпоксидной основе), эпоксидной смолы или полиметилметакрилат), которые можно нанести на основу (master) (обычно стекло), оставить отверждаться и затем отслоить, или их получают путем литья под давлением, горячего тиснения, отливки, литографии или фрезерования.
Микроканалы или капилляры могут быть закрыты путем нанесения покровной пластины, подходящим образом изготовленной из металла (например, золота или серебра) или более обычно, стекла, с формированием сети, способной управлять пиколитровыми объемами жидкости или газа. Используемые способы закрывания зависят от выбранных материалов и могут быть выбраны из термической сварки (для стеклянных чипов), анодной сварки (для кремниевых чипов) и для полимерных чипов способ закрывания может быть выбран из зажимания, заклеивания, применения тепла и давления и естественной адгезии. Пропускная способность может быть дополнительно увеличена, например, путем параллельного соединения множества устройств. Эти устройства предназначены для применения с микрошприцевыми насосами (поставляемыми Kloehen Limited, Las Vegas, USA) или с электроосмотическим потоком с использованием капилляров из кварцевого стекла для взаимодействия с реагентами и аналитическими системами (такими как ультрафиолет (UV), капиллярный электрофорез (CE), капиллярная электрохроматография (СЕС), электрохимические реакции, коэффициент преломления и детекторы радиоактивности).
Когда сосуд представляет собой микроканал в устройстве, которому придана микроформа, тогда он может быть покрыт связанным с твердым носителем криптандом формулы (I) обычными способами, например аналогичными описанным в WO 2005/061110. Модификация поверхности полиэтилена рассмотрена в руководстве Advances in Polymer Science (Springer Berlin / Heidelberg ISSN 0065-3195 (Print) 1436-5030 (Online) Volume 169 DOI 10.1007/b3502 Copyright 2004 ISBN 978-3-540-40769-0 DOI 10.1007/b3524 Pages 231-294). Многие из описанных способов применимы к другим пластическим материалам. Когда устройство, которому придана микроформа, создано из поли(метилметакрилата) (РММА), тогда поверхность РММА может быть функционализирована аминогруппами, как описано в Anal. Chem., 72 (21), 5331-5337, 2000. Устройства РММА также могут быть функционализированы сульфгидрильной группой, как описано в заявке на патент США 20050101006. Привитая фотосополимеризация (photografting) дает возможность для введения поверхностных функциональных групп в ряд полимерных материалов, таких как поликарбонаты, РММА, полидиметилсилоксан и полиолефины, как описано в Rohr Т., Ogletree, F.D., Svec, F., Fréchet, J.M., “Surface Functionalization of Thermoplastic Polymers for the Fabrication of Microfluidic Devices by Photoinitiated Grafting,” Adv. Funct. Mater. 2003,13, 264-70. Дополнительно, площадь реакционной поверхности может быть увеличена путем использования химически привитых трехмерных сплошных подложек, которые могут быть включены в устройство, которому придана микроформа, как описано в Rohr Т., Ogletree F.D., Svec F., Fréchet J.M. “Photografting and the Control of Surface Chemistry in Three-Dimensional Porous Polymer Monoliths,” Macromolecules 2003, 36,1677-84 и Stachowiak T.B., Rohr Т., Hilder E.F., Peterson D.S., Yi M., Svec F., Frechet J.M., “Fabrication of Porous Polymer Monoliths Covalently Attached to the Walls of Channels in Plastic Microdevices,” Electrophoresis 2003, 24, 3689-93. Кроме того, устройство, которому придана микроформа, также может включать двойную функциональную группу, в которой, например, в дополнение к ковалентно связанному криптанду может присутствовать дополнительный реагент, например. на твердой поддерживаемой основе, или химический акцептор. Устройства с двойной функцией описаны в Peterson D.S., Rohr Т., Svec F., Frechet J.M. “Dual-Function Microanalytical Device by In Situ Photolithographic Grafting of Porous Polymer Monolith: Integrating Solid-Phase Extraction and Enzymatic Digestion for Peptide Mass Mapping,” Anal. Chem. 2003, 75, 5328-35.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, в которых использованы эти сокращения:
Et3N: триэтиламин
К.Т.: комнатная температура
MeOH: метанол
(t) BOC: (третичный) бутоксикарбонил
л: литр
мл: миллилитр
ч: час(ы)
THF: тетрагидрофуран
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
DCM: дихлорметан
ЖХ/МС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
TFA: трифторуксусная кислота
МБк: Мегабеккерель
РХЧ: радиохимическая чистота
Примеры
Пример 1. Синтез соединения 4
Figure 00000061
Пример 1(1) Синтез соединения 1
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную механической мешалкой, загружали 16,7 мл 98% трипропиламина и 0,33 л 99% изопропанола и охлаждали до -78°C на бане сухой лед - изопропанол. К этой смеси одновременно в течение 2 часов при интенсивном перемешивании добавляли растворы 15,0 г 40% водного глиоксаля (0,103 моль), разбавленного до 83 мл изопропанолом, и 10,0 г (0,683 моль) 96% трис-(2-аминоэтил)амина (tren), разбавленного до 83 мл (исходная концентрация глиоксаля равна 1,24 М; исходная концентрация tren равна 0,82 М). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться в течение ночи и быстро нагревали до 60°C для обеспечения полноты образования соединения 2. Ее охлаждали до комнатной температуры, пока газообразный азот продували над ее поверхностью. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли хлороформ (250 мл). Получающуюся в результате суспензию фильтровали через песок и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества (5,2 г, 43%).
Пример 1(2) Синтез соединения 2
Соединение 1 (4 г, 11,2 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл) и охлаждали на бане лед/вода. Порциями в течение 30 минут добавляли борогидрид натрия (8 г, 208 ммоль). Смесь оставляли для достижения комнатной температуры с загустением в течение 16 часов. Раствор концентрировали досуха в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в воде (100 мл) и нагревали до 60°C в течение получаса, в течение которых в смеси образовывалось маслянистое вещество. Добавляли THF (100 мл) и органический слой отделяли. Водный слой вновь экстрагировали THF (100 мл). Объединенные экстракты фильтровали через картридж для фазового разделения и концентрировали досуха в вакууме. Маслянистые твердые вещества повторно растворяли в THF (20 мл) и добавляли воду (15 мл). Раствор медленно концентрировали до кристаллизации белого твердого вещества, которое собирали путем фильтрования, промывали ледяной водой и сушили в высоком вакууме (1,6 г, 38%).
Пример 1(3) Синтез соединения 3
Соединение 2 (0,1 г, 0,270 ммоль) растворяли в безводном DMF (5 мл) и добавляли карбонат калия (1,1 экв. 0,297 ммоль, 0,041 г). Порциями добавляли алкилбромид (1,1 экв. 0,297 ммоль, 81,7 мг) по мере протекания реакции в соответствии с результатами ВЭЖХ-масс-спектрометрии посредством отбора приблизительно объема 0,1 мл из реакционной смеси и разведения 1:1 0,1% муравьиной кислотой в воде:ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли еще 0,25 эквивалентов алкилбромида, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Ее использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1(4) Синтез соединения 4
Неочищенное соединение 3 растворяли в безводном DMF (20 мл) и добавляли пиридин (2 мл), а затем ди-трет-бутилкарбонат (1 г, 4,58 ммоль, 17 экв.). Смесь нагревали при 70°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Неочищенный продукт анализировали путем тонкослойной хроматографии (пластины силикагеля с элюцией 10% метанол/DCM) и при помощи ЖХ/МС. Тонкослойная хроматография продемонстрировала два основных пятна, имеющие значения Rf 0,2 и 0,5 и некоторое количество минорных пятен. Смесь очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией 100% бензина от 40-60 до 100% этилацетата. В соответствии с ЯМР и ЖХ/МС показано, что второй основной пик представляет собой желаемый пента-ВОС продукт (50 мг).
Пример 2
Figure 00000062
Пример 2(1) Синтез соединения 5
Соединение 2 (0,1 г, 0,270 ммоль) растворяли в безводном DMF (2 мл) и в течение 5 минут добавляли раствор алкилбромида (1,1 экв. 0,297 ммоль, 81,07 мг) в безводном DMF (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. DMF удаляли при пониженном давлении, и белые твердые вещества растворяли в минимальном объеме вода/метанол (1:1). Препаративная ВЭЖХ (Phenomenex luna С18(2) 150×21,2, ацетонитрил/вода от 5% до 70% в течение 10 минут) позволила получить основной пик, имеющий tr 8-8,5 минут, который лиофилизировали с получением белого твердого вещества (15 мг). ЯМР и ЖХ/МС подтвердили структуру.
Пример 2(2) Исследования связывания с фторидом с использованием [19F]фторида
Соединение 5 (1 мг) в воде (0,1 мл) подкисляли до pH 1 1 н. HCl, и водный раствор фторида калия (0,1-1 экв.) добавляли при КТ. Растворы анализировали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (1% TFA/вода, 1% TFA MeCN градиент на Luna C5 150×4,6 мм, обнаружение при 254 нм).
Пример 2(3) Радиоактивное мечение фторидом соединения 5 с использованием [18F]фторида
Figure 00000063
1 M HCl (4,5 мкл, 4,5 мкмоль) добавляли к соединению 5 (0,1 мг, 180 нмоль) в 50:50 метанол/вода (0,2 мл). Этот подкисленный раствор добавляли непосредственно в стеклянный флакон, содержащий [18F]фторид (98 МБк) в мишень-содержащей воде (0,05 мл) и оставляли при комнатной температуре на 20 минут. Реакционную смесь анализировали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (растворитель A представляет собой 0,1% TFA в воде; Растворитель B представляет собой 0,1% TFA в MeCN, Luna C5 150×4,6 мм, обнаружение при 254 нм; Градиент: от 0 до 3 минуты (2% В), 3-10 минуты (от 2 до 70% В), от 10 до 13 минуты (70% В); от 13 до 16 минуты (от 70 до 2% В), от 16 до 21 минуты (2% В); скорость потока 1 мл/минуту. [18F]-5 имеет время удерживания 10,1 минут. [18F]-5 очищали с использованием того же самого способа ВЭЖХ со скорректированным на разложение выходом выделения 64%. Очищенный [18F]-5 стабилен (более 95% РХЧ) в кислотном растворе (pH менее 3).
Увеличение pH [18F]-5 раствора до pH 7 приводит в результате к удалению более чем 70% [18F]фторида из криптанда, что измеряют по интенсивности пиков ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ:
0-3 мин 2%(В)
3-10 мин 2-70%(В)
10-13 мин 70%(В)
13-16 мин 70-2%(В)
16-21 мин 2%(В)
Колонка Luna C5 150×4,6 мм
Элюент Растворитель A: 0,1% TFA в воде; Растворитель B: 0,1% TFA в ацетонитриле
Скорость работы насоса 1 мл/мин, длина волны 254 нм.
Пример 3 - Синтез связанного с шариками смолы криптанда на твердом носителе
Figure 00000064
Соединение 2 и основание, например карбонат калия, растворяют в безводном DMF (2 мл) и добавляют к суспензии (хлорметил)полистироловой смолы (например, Merrifield's peptide resin, поставляемой Sigma-Aldrich) в безводном DMF (1 мл) в течение 5 минут. Смесь встряхивают при комнатной температуре или повышенной температуре до тех пор, пока не израсходуется исходное вещество свободный криптанд (определяемый при помощи ЖХ/МС). DMF удаляют путем фильтрования, и смолу промывают множество раз одним или более чем одним органическим растворителем, например метанолом, дихлорметаном или диметилформамидом. Конечную смолу характеризуют путем элементного анализа.
Пример 2 - Синтез связанного с шариками смолы криптанда на твердом носителе
Figure 00000065
Соединение 5 обрабатывают избытком ангидрида tBOC с получением соответствующих пента-BOC защищенных соединений. Омыление метилового эфира с получением свободной кислоты, а затем образование амидной связи с аминофункционализированной смолой (например, (аминометил)полистироловой смолой, поставляемой Sigma-Aldrich) с использованием реагента сочетания (например, HATU) позволяет получить ВОС-защищенный криптанд на твердом носителе. Наконец, удаление защиты BOC с использованием трифторуксусной кислоты позволяет получить желаемый криптанд на твердом носителе. Его характеризуют посредством ЯМР и элементного анализа.

Claims (11)

1. Способ получения [18F]фторидного раствора, включающий:
(1) приведение раствора [18F]фторида в воде в контакт со связанным с твердым носителем криптандом формулы (I)
Figure 00000066

при рН меньше 5 с образованием комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II):
Figure 00000067

(2) удаление избытка воды из комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II);
(3) промывку комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) раствором основания, подходящим образом основания, имеющего pKa, равный по меньшей мере 9, для высвобождения [18F]фторида в раствор.
2. Способ по п.1, где криптанд имеет формулу (С):
Figure 00000068

где R1 и R2 независимо выбраны из:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000069
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
; и
R3, R4 и R5 независимо выбраны из:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000070
.
3. Способ по п.1, где криптанд выбран из:
Figure 00000045
и
Figure 00000028
.
4. Способ по п.1, где стадию (3) осуществляют с использованием раствора основания, выбранного из: соли калия, возможно в присутствии катализатора фазового переноса, соли тетраалкиламмония, соли фосфония, соли цезия и соли имидазолия, представленного в растворе, содержащем органический растворитель, выбранный из ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, сульфолана или N-метилпирролидинона либо смеси любых из перечисленных, воду или определенный выше органический растворитель, дополнительно содержащий воду.
5. Способ по п.1, где стадию (3) осуществляют с использованием раствора карбоната калия и Криптофикса в ацетонитриле, возможно содержащем воду.
6. Способ по любому из пп.1-5, где стадию (3) осуществляют с использованием небольшого объема раствора основания, такого как 400 мкл или меньше, предпочтительно 50 мкл или меньше и более предпочтительно 1-10 мкл.
7. Способ [18F]радиофторирования, включающий способ по любому из пп.1-6, а затем взаимодействие получающегося в результате [18F]фторидного раствора с вектором.
8. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
,
где криптанд имеет формулу (С):
Figure 00000068
,
где R1 и R2 независимо выбраны из:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000069
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
; и
R3, R4 и R5 независимо выбраны из:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000070
.
9. Соединение формулы (I) по п.8, где криптанд выбран из:
Figure 00000045
и
Figure 00000028
10. Аппарат для получения [18F]фторидного раствора, включающий:
(1) сосуд, содержащий связанный с твердым носителем криптанд формулы (I), как определено в любом из пп.1-3;
(2) средства для приведения раствора [18F]фторида в воде в контакт с указанным связанным с твердым носителем криптандом формулы (I) для образования комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II), как определено в любом из пп.1-3;
(3) средства для удаления избытка воды из комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II);
(4) средства для промывки комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) раствором основания, подходящим образом основания, имеющего pKa, равный по меньшей мере 9, для высвобождения [18F]фторида в раствор.
11. Аппарат по п.10, представляющий собой устройство, которому придана микроформа.
RU2010126591/04A 2008-01-03 2008-12-22 Способ обработки фторида RU2475448C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1869108P 2008-01-03 2008-01-03
US61/018,691 2008-01-03
PCT/EP2008/068155 WO2009083530A2 (en) 2008-01-03 2008-12-22 Fluoride processing method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010126591A RU2010126591A (ru) 2012-02-10
RU2475448C2 true RU2475448C2 (ru) 2013-02-20

Family

ID=40612964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010126591/04A RU2475448C2 (ru) 2008-01-03 2008-12-22 Способ обработки фторида

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8980221B2 (ru)
EP (1) EP2238074A2 (ru)
JP (1) JP5705547B2 (ru)
KR (1) KR101538192B1 (ru)
CN (1) CN102026913B (ru)
AU (1) AU2008342628B2 (ru)
BR (1) BRPI0821681A2 (ru)
CA (1) CA2710799C (ru)
MX (1) MX2010007398A (ru)
RU (1) RU2475448C2 (ru)
WO (1) WO2009083530A2 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101367219B1 (ko) 2008-04-30 2014-03-14 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. 기질 기재 ｐｅｔ 조영제
JP5835801B2 (ja) * 2010-02-12 2015-12-24 国立大学法人東京工業大学 １８ｆ標識化合物の製造方法及びその方法に用いる高分子化合物
MX363538B (es) * 2010-12-29 2019-03-27 Ge Healthcare Ltd Solucion de eluyente.
US20130005958A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 General Electric Company Devices and methods for reducing radiolysis of radioisotopes
ES2838752T3 (es) * 2014-11-07 2021-07-02 Asan Found Método para preparar un compuesto alifático de fluoruro orgánico y método para purificar un compuesto alifático de fluoruro orgánico

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU99116295A (ru) * 1999-07-27 2001-06-10 ОАО "Кирово-Чепецкий химический комбинат имени Б.П. Константинова" Способ получения карбонилфторида и реактор для получения карбонилфторида
WO2003002157A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
US20030075508A1 (en) * 2001-09-07 2003-04-24 Woodruff L. Andy Ion exchange cryptands covalently bound to substrates
WO2005097713A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Ge Healthcare Limited Fluoridation method
WO2008155339A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Ge Healthcare Limited Labelling methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541666B1 (fr) * 1983-02-25 1985-06-21 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de dismutation de silanes
US5425063A (en) * 1993-04-05 1995-06-13 Associated Universities, Inc. Method for selective recovery of PET-usable quantities of [18 F] fluoride and [13 N] nitrate/nitrite from a single irradiation of low-enriched [18 O] water
US5728843A (en) * 1993-10-04 1998-03-17 Wallace Technologies (2'-nitro-1'-imidazolyl)-2,3-isopropylidene-y-tosylbutanol, a precursor to 18 F!fluoroerythronitroimidazole PET imaging agent
RU2167812C2 (ru) * 1999-07-27 2001-05-27 ОАО "Кирово-Чепецкий химический комбинат имени Б.П. Константинова" Способ получения карбонилфторида и реактор для получения карбонилфторида
GB2386032B (en) 2002-03-01 2005-08-24 Parc Technologies Ltd Method of estimating traffic data
US8595071B2 (en) 2003-06-30 2013-11-26 Google Inc. Using enhanced ad features to increase competition in online advertising
GB0329716D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Amersham Plc Radical trap
US8206593B2 (en) 2004-12-03 2012-06-26 Fluidigm Corporation Microfluidic chemical reaction circuits
GB0516564D0 (en) 2005-08-12 2005-09-21 Ge Healthcare Ltd Fluorination process
US7723322B2 (en) * 2006-03-31 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Fluoride carrier for positron emission tomography

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU99116295A (ru) * 1999-07-27 2001-06-10 ОАО "Кирово-Чепецкий химический комбинат имени Б.П. Константинова" Способ получения карбонилфторида и реактор для получения карбонилфторида
WO2003002157A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
US20030075508A1 (en) * 2001-09-07 2003-04-24 Woodruff L. Andy Ion exchange cryptands covalently bound to substrates
WO2005097713A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Ge Healthcare Limited Fluoridation method
WO2008155339A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Ge Healthcare Limited Labelling methods

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASALLOTE M G; ET AL "Exploring the Properties and Optical Sensing Capability of Sol-Gel Materials Containing a Covalently Bonded Binucleating Cryptand", CHEMISTRY OF MATERIALS, 2003, Vol: 15, Nr:10, Page(s):2025-2032. *
BASALLOTE M G; ET AL "Exploring the Properties and Optical Sensing Capability of Sol-Gel Materials Containing a Covalently Bonded Binucleating Cryptand", CHEMISTRY OF MATERIALS, 2003, Vol: 15, Nr:10, Page(s):2025-2032. REILLY S; ET AL "Octaazacryptand Complexation of the Fluoride ion ", INORGANIC CHEMISTRY, 1995, Vol:34, Nr:3, Page(s):569-575. *
REILLY S; ET AL "Octaazacryptand Complexation of the Fluoride ion ", INORGANIC CHEMISTRY, 1995, Vol:34, Nr:3, Page(s):569-575. *
TOMOI M; YANAI N; SHIIKI S; KAKIUCHI H "Phase Transfer Reactions catalyzed by Polymer Supported Crown Ethers", JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, POLYMER CHEMISTRY EDITION, 1984, Vol:22, Page(s):911-926. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101538192B1 (ko) 2015-07-20
BRPI0821681A2 (pt) 2015-06-16
MX2010007398A (es) 2010-10-05
CA2710799A1 (en) 2009-07-09
CA2710799C (en) 2015-11-24
CN102026913A (zh) 2011-04-20
JP5705547B2 (ja) 2015-04-22
US20100285570A1 (en) 2010-11-11
WO2009083530A2 (en) 2009-07-09
US8980221B2 (en) 2015-03-17
WO2009083530A3 (en) 2009-10-29
US20150191477A1 (en) 2015-07-09
JP2011512514A (ja) 2011-04-21
RU2010126591A (ru) 2012-02-10
EP2238074A2 (en) 2010-10-13
CN102026913B (zh) 2014-10-22
KR20100116597A (ko) 2010-11-01
AU2008342628B2 (en) 2014-05-01
AU2008342628A1 (en) 2009-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2475448C2 (ru) Способ обработки фторида
Zhang Fluorous synthesis of heterocyclic systems
US20140316130A1 (en) Use of microfabricated devices
JP2018512438A (ja) Ｄｎａコード化化合物ライブラリーの固相合成方法
KR20160085769A (ko) 18f-표지된 화합물의 합성을 위한 이중 실행 카세트
He et al. Green and efficient resolution of racemic Ofloxacin using tartaric acid derivatives via forming Cocrystal in aqueous solution
JP2012167109A (ja) 精製法
JP6737782B2 (ja) フッ化物を捕捉する配置
CN106536490A (zh) 放射性碘代化合物
Dallinger et al. Microwave-assisted scavenging of electrophiles utilizing polymer-supported sequestration reagents. Application to the synthesis of N3-acylated dihydropyrimidine libraries
Kim et al. On-demand radiosynthesis of N-succinimidyl-4-[18 F] fluorobenzoate ([18 F] SFB) on an electrowetting-on-dielectric microfluidic chip for 18 F-labeling of protein
US11242314B2 (en) Synthesizing pet tracers using [F-18]sulfonyl fluoride as a source of [F-18]fluoride
EP3353152B1 (en) Method
JP2006504640A (ja) 標識したマレイミド化合物、それを調製する方法および高分子を標識するためのその使用
WO2023244274A2 (en) Composition of a lipophilic agent for solution phase synthesis of biomolecules
AU2013204412A1 (en) Fluoride processing method
CA3005394A1 (en) Apparatus and process for the automated chemical synthesis of compounds
US10087141B2 (en) Synthesis of [18F]-fluoroalkyl tosylate
KR20190126357A (ko) 방사성 불소 표지 전구체 화합물 및 그것을 사용한 방사성 불소 표지 화합물의 제조 방법
CN117049949A (zh) 一种5-[18f](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法
US20220073552A1 (en) Reagent and process for the site-specific deoxyfluorination of peptides
Glaser et al. Synthesis of [18 F]-fluoroalkyl tosylate
Akula et al. Semi-Automated Synthesis of [F-18] FBAM, a Thiol Reactive Prosthetic Group, Using Continuous Flow Chemistry
Launay New multi-component reactions
Weinbrenner et al. Purification principles in high‐speed solution‐phase synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171223