JP2011512514A - フッ化物イオン処理方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】化1
Description
(i)[18F]フッ化物イオンの水溶液を以下の式(I)の固体支持体結合クリプタンド(CRYPTAND)とpH5未満で接触させて以下の式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を生成させる段階、
(iii)式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を塩基(好適には9以上のpKaを有する塩基)の溶液で洗浄して[18F]フッ化物イオンを溶液中に遊離させる段階
を含む方法を提供する。
R1及びR2は以下のものから独立に選択され、
R1及びR2は以下のものから独立に選択され、
(i)上記に定義した式(I)の固体支持体結合クリプタンドを含む容器、
(ii)[18F]フッ化物イオンの水溶液を前記式(I)の固体支持体結合クリプタンドと接触させて上記に定義した式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を生成させる手段、
(iii)式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体から過剰の水を除去する手段、及び
(iv)式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を塩基(好適には9以上のpKaを有する塩基)の溶液で洗浄して[18F]フッ化物イオンを溶液中に遊離させる手段
を含む[18F]フッ化物イオン溶液の調製装置が提供される。
Et3N:トリエチルアミン
R.T.:室温
MeOH:メタノール
(t)BOC:(第三)ブトキシカルボニル
L:リットル
mL:ミリリットル
hr(s):時間
THF:テトラヒドロフラン
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
DCM:ジクロロメタン
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法
NMR:核磁気共鳴
TFA:トリフルオロ酢酸
MBq:メガベクレル
RCP:放射化学純度
実施例1:化合物4の合成
機械的撹拌機を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、16.7mLの98%トリプロピルアミン及び0.33Lの99%イソプロパノールを仕込み、ドライアイス−イソプロパノール浴中で−78℃に冷却した。この混合物に、15.0gの40%水性グリオキサール(0.103モル)をイソプロパノールで83mLに希釈した溶液及び10.0g(0.0.683モル)の96%トリス(2−アミノエチル)アミン(「トレン」)を83mLに希釈した溶液を激しく撹拌しながら2時間かけて同時に添加した。(グリオキサールの初期濃度=1.24M、トレンの初期濃度=0.82M)。次いで、反応混合物を一晩放温し、60℃に短時間だけ加温して化合物2の生成を確実に完了させた。その表面に窒素ガスを吹き付けながら、室温に冷却した。真空下で溶媒を除去し、クロロホルム(250mL)を添加した。こうして得られたスラリーを砂で濾過し、真空下で濃縮することで、橙色の固体(5.2g、43%)を得た。
化合物1(4g、11.2mmol)をメタノール(150mL)に溶解し、氷水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(8g、208mmol)を30分かけて少しずつ添加した。スティフィング(stiffing)を行いながら混合物を16時間放置して室温まで昇温させた。溶液を真空下で濃縮乾固することでオフホワイトの固体を得た。固体を水(100mL)に溶解し、60℃で1/2時間加熱すると、その間に混合物中に油状物質が生じた。THF(100mL)を添加し、有機層を分離した。水性層を再びTHF(100mL)で抽出した。抽出液を合わせ、相分離カートリッジで濾過し、真空下で濃縮乾固した。油状固体をTHF(20mL)に再溶解し、水(15mL)を添加した。溶液をゆっくりと濃縮すると白色の固体が晶出したが、これを濾過によって集め、氷冷水で洗浄し、高真空下で乾燥した(1.6g、38%)。
化合物2(0.1g、0.270mmol)を乾燥DMF(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.1eq、0.297mmol、0.041g)を添加した。反応物から約0.1mLの容量を採取して0.1%ギ酸水溶液:アセトニトリル(1:1)10mLで希釈することによりHPLC−質量分析法で反応を追跡しながら、臭化アルキル(1.1eq、0.297mmol、81.7mg)を少しずつ添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。さらに0.25当量の臭化アルキルを添加し、反応物をさらに16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。これをそれ以上精製することなく次の段階で使用した。
粗化合物3を乾燥DMF(20mL)に溶解し、ピリジン(2mL)を添加し、次いでジ−tert−ブチルカーボネート(1g、4.58mmol、17eq)を添加した。混合物を窒素下で70℃で16時間加熱した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲルプレートを10%メタノール/DCMで溶出)及びLCMSによって分析した。薄層クロマトグラフィーは、0.2及び0.5のRf値を有する2つの主スポット並びに若干の小スポットを示した。混合物を、100%ペトロール40〜60乃至100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。NMR及びLCMSにより、第2の主ピークは所望のペンタ−BOC生成物であることが示された(50mg)。
化合物2(0.1g、0.270mmol)を乾燥DMF(2mL)に溶解し、臭化アルキル(1.1eq、0.297mmol、81.07mg)の乾燥DMF(1mL)溶液を5分かけて添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、白色の固体を最小量の水/メタノール(1:1)に溶解した。分取HPLC(Phenomenex luna C18(2) 150×21.2、10分で5〜70%のアセトニトリル/水)は8〜8.5分のtrを有する主ピークを与えたが、これを凍結乾燥して白色の固体(15mg)を得た。NMR及びLCMSによって構造を確認した。
化合物5(1mg)の水(0.1mL)溶液を1N HClでpH1に酸性化し、フッ化カリウム(0.1〜1eq)の水溶液をRTで添加した。溶液を逆相HPLC(Luna C5 150×4.6mm上で1%TFA/水、1%TFA/MeCNの勾配、254nmで検出)によって分析した。
0〜3分 2%(B)
3〜10分 2〜70%(B)
10〜13分 70%(B)
13〜16分 70〜2%(B)
16〜21分 2%(B)
カラム Luna C5 150×4.6mm
溶離剤 溶媒A:水中0.1%TFA、溶媒B:アセトニトリル中0.1%TFA
ポンプ速度 1mL/分
波長 254nm
実施例3:樹脂ビーズ結合固体支持クリプタンドの合成
Claims (11)
- [18F]フッ化物イオン溶液の調製方法であって、
(i)[18F]フッ化物イオンの水溶液を以下の式(I)の固体支持体結合クリプタンド(CRYPTAND)とpH5未満で接触させて以下の式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を生成させる段階、
(iii)式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を塩基(好適には9以上のpKaを有する塩基)の溶液で洗浄して[18F]フッ化物イオンを溶液中に遊離させる段階
を含む方法。 - クリプタンドが次の式(C)を有する、請求項1記載の方法。
R1及びR2は以下のものから独立に選択され、
- クリプタンドが以下のものから選択される、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 段階(iii)が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びこれらの任意の混合物から選択される有機溶媒、水、又はさらに水を含む前述の有機溶媒を含む溶液として提供される、任意には相間移動触媒の存在下にあるカリウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、ホスホニウム塩、セシウム塩及びイミダゾリウム塩から選択される塩基の溶液を用いて実施される、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 段階(iii)が、任意には水を含むアセトニトリル中における炭酸カリウム及びクリプトフィックスの溶液を用いて実施される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 段階(iii)が、400μl以下、好ましくは50μl以下、さらに好ましくは1〜10μlの少量の塩基溶液を用いて実施される、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法を実施し、次いで得られた[18F]フッ化物イオン溶液をベクターと反応させることを含む、[18F]放射性フッ素化方法。
- 次の式(I)の化合物。
R1及びR2は以下のものから独立に選択され、
- クリプタンドが以下のものから選択される、請求項8記載の式(I)の化合物。
- (i)請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の式(I)の固体支持体結合クリプタンドを含む容器、
(ii)[18F]フッ化物イオンの水溶液を前記式(I)の固体支持体結合クリプタンドと接触させて請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を生成させる手段、
(iii)式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体から過剰の水を除去する手段、及び
(iv)式(II)のクリプタンド−[18F]フッ化物イオン複合体を塩基(好適には9以上のpKaを有する塩基)の溶液で洗浄して[18F]フッ化物イオンを溶液中に遊離させる手段
を含む[18F]フッ化物イオン溶液の調製装置。 - ミクロ加工装置である、請求項10記載の装置。
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