KR20100116597A - 플루오라이드 처리 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드를 사용한 [18F]-플루오라이드 표적 물의 제조 방법 및 이러한 방법을 수행하는 장치에 관한 것이다. 결과로서 생성되는 [18F]-플루오라이드는 친핵성 플루오르화 반응을 이용한 방사성 의약품의 제조, 특히 양전자 방출 단층촬영술(PET)에서의 사용에 유용하다.
[화학식 I]

Description

플루오라이드 처리 방법{FLUORIDE PROCESSING METHOD}
본 발명은 [18F]-플루오라이드 표적 물(target water)의 처리 방법, 및 그러한 방법을 수행하는 장치에 관한 것이다. 결과로서 생성되는 [18F]-플루오라이드는 친핵성 플루오르화 반응을 이용한 방사성 의약품의 제조, 특히 양전자 방출 단층촬영술(Positron Emission Tomography; PET)에서의 사용에 유용하다.
불소-18은 입자 가속기와 원자로 둘 다로부터 다양한 핵 반응에 의해 수득되며, 1.71x109 Ci/mmol에 육박하는 비(比)방사능으로 생성될 수 있다. 불소-18의 반감기는 109.7분으로, 통상 사용되는 다른 방사성 동위원소들에 비해 상대적으로 길지만, 그럼에도 불구하고 18F-표지된 방사성 의약품의 제조 공정에 대해서 시간상의 제약을 부과한다.
대부분의 불소-18은 [18O]산소 기체 표적의 조사에 의해 핵 반응 18O(p,n)18F 로 생성되며, 수용액 중에서 [18F]플루오라이드 이온으로 단리된다. 수성 형태에서, [18F]플루오라이드는 비교적 비반응성일 수 있어, 반응성인 친핵성 [18F]플루오라이드 시약을 수득하기 위해 일부 단계가 일상적으로 수행된다.
조사 후, 양으로 하전된 반대이온을 첨가하는데, 가장 흔하게는 크립토픽스(Kryptofix) 222 (4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로 [8,8,8] 헥사코산) 등의 크립탄드(cryptand)와 착물을 형성한 칼륨, 또는 다르게는, 세슘, 루비듐, 또는 테트라알킬암모늄 염이 있다. 이는 통상 [18F]플루오라이드 표적 물 (전형적으로 1 내지 5 mL 부피)을 음이온 교환 수지에 통과시킨 후, 상기 반대이온의 유기 수용액 (전형적으로 0.3 내지 1 mL 부피)으로, 예를 들어, 물/아세토니트릴 중의 탄산칼륨/크립토픽스 용액으로 용출시키는 것에 의해 수행된다. 두 번째로, 상기 용액을 건조시키는데, 통상은 아세토니트릴 등의 저비등 용매의 존재 하에서 공비혼합하여 건조시킨다. 자동화 방사합성(radiosynthesis) 장치는 통상적으로 상기와 같은 건조 단계를 포함하는데, 트레이서랩(Tracerlab) MX (지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 상에서의 [18F]FDG 합성의 경우 전형적으로 9 분간 지속된다. 그런 다음, 상기 건조된 [18F]플루오라이드 및 반대이온의 잔류물에 표지 대상 화합물 (후속되는 방사합성의 수행에 적합한 유기 용매, 보통은 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매 중에 용해시킨 것)을 첨가한다.
그러나, 표적 물로부터 [18F]플루오라이드를 신속하고 효율적으로 포획 및 용출가능하게 하는 효율적인 [18F]플루오라이드 처리 방법론에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 또한, 임상 환경에서 방사성 의약품의 개선된 제조를 용이하게 하기 위해 자동화될 수 있는 상기 방법론에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명은,
(i) 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액을 5 미만의 pH에서 하기 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드와 접촉시켜, 하기 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 생성시키는 단계;
(ii) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물로부터 잉여의 물을 제거하는 단계;
(iii) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 염기, 적합하게는 pKa가 적어도 9인 염기의 용액으로 세척하여, [18F]플루오라이드를 용액 내로 방출시키는 단계
를 포함하는 [18F]플루오라이드 용액의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
.
화학식 I에서, 고체 지지체는 상기 방법에 사용되는 임의의 용매에 불용성이나 상기 링커 및/또는 크립탄드가 공유 결합될 수 있는 임의의 적합한 고체상 지지체일 수 있다. 적합한 고체 지지체의 예로는 중합체, 예컨대 폴리스티렌 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 블록 그라프트될 수 있는 것), 폴리아크릴아미드, 또는 폴리프로필렌, 또는 이러한 중합체로 코팅된 유리 또는 규소를 들 수 있다. 고체 지지체는 비드 또는 핀 등의 작은 분리된 입자, 또는, 예를 들어, 유리 또는 규소 입자 상의 코팅물, 또는 카트리지 또는 미세제조된 기구의 내부 표면 상의 코팅물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I에서, 링커는 산소 또는 질소 등의 헤테로원자 1 내지 10 개를 임의로 추가로 포함하는 C1 -50 히드로카르빌기이다. 적합한 링커 기로는 알킬, 알케닐, 알키닐 쇄, 방향족, 다방향족, 및 헤테로방향족 고리 (예를 들어, 트리아졸), 및 에틸렌글리콜, 아미노산, 또는 탄수화물 소단위체를 포함하는 중합체가 있으며, 이들은 모두 예를 들어 하나 이상의 에테르, 티오에테르, 술폰아미드, 또는 아미드 관능기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 산 용액으로 처리하여 양성자화 유도체를 형성하도록 사전-조정할 수도 있고, 또는 조정하지 않을 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "크립탄드"는 플루오라이드 음이온에 대한 비(bi)- 또는 폴리-시클릭 다좌 리간드를 의미한다. 플루오라이드 등의 음이온과의 결합에 적합한 크립탄드는 문헌 [J.W. Steed, J.L. Atwood in Supramolecular Chemistry (Wiley, New York, 2000), pp198-249]; [Supramolecular Chemistry of Anions, Eds. A Bianchi, K Bowmann-James, E. Garcia-Espana (Wiley-VCH, New York, 1997)], 및 [P.D. Beer, P.A. Gale, Angew.Chem. 2001, 113, 502; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 486]에서 검토되었다.
본원에 사용되는 적합한 크립탄드에는 하기 화학식 C의 것들이 포함된다.
[화학식 C]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로
Figure pct00004
로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로
Figure pct00005
로부터 선택된다.
본 발명에 유용한 바람직한 크립탄드는
Figure pct00006
로부터 선택될 수 있고, 또는 바람직한 특성, 예컨대 플루오라이드에 대한 높은 결합 상수, 플루오라이드 결합 착물의 높은 안정성 및 여타 음이온에 비해 높은 플루오라이드 선택성을 갖도록 선택될 수도 있다.
화학식 I의 화합물에서, 크립탄드는 링커 기에 부착된다. 부착 지점은 크립탄드 내의 질소 또는 탄소 원자일 수 있다. 따라서 링커 "L"에 대한 부착 지점은 R1 또는 R2 기인
Figure pct00007
내, 또는 R3, R4, 또는 R5인
Figure pct00008
내일 수 있다.
본 발명의 방법은 용기 내에서 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드를 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액과 접촉시킨 후, 생성된 화학식 II의 고체상 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 여과에 의해 분리함으로써 수행될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드를 자동화 장치 내에서 사용하는 경우에 특히 적합한 것으로서, 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드를 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액이 통과되는 코팅물로서 또는 분리된 입자로서 용기 중에 담을 수 있다. 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액은, 고체상 위에서 플루오라이드 착물화가 일어나기에 충분한 체류 시간이 확보되도록, 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드가 담긴 용기에 연속 흐름으로서, 예를 들어 0.1 mL/분 내지 100 mL/분의 유속으로, 또는 회분식으로 통과시킬 수 있다. 당업자라면 이해할 것으로서, 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드는 플라스틱 또는 금속 컬럼, 카트리지, 또는 주사기 외통 등의 임의의 적합한 용기에 수용될 수 있다. 플루오라이드 착물화는 편의상 주위 온도에서 실시되나, 비-극한의 더 높은 온도 (예를 들어 120 ℃까지, 그러나 바람직하게는 80 ℃까지)를 사용할 경우 플루오라이드 착물화의 효율성을 증가시킬 수 있다.
상기 공정의 단계 (iii), 즉 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 염기, 적합하게는 pKa가 적어도 9인 염기의 용액으로 세척하여, [18F]플루오라이드를 용액 내로 방출시키는 단계는 적합하게는 상기 기술한 단계들과 유사한 방식으로 실시되는데, 고체-지지체는 용액 중에서의 [18F]플루오라이드의 분리를 용이하게 한다. 염기는 적합하게는 칼륨 염 (예컨대, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 또는 황산칼륨) (임의로는 크립토픽스 등의 상 전이 촉매의 존재 하의 것); 테트라알킬암모늄 염 (예컨대, 탄산 테트라알킬암모늄, 중탄산 테트라알킬암모늄, 또는 황산 테트라알킬암모늄); 포스포늄 염 (예컨대, 탄산 포스포늄, 중탄산 포스포늄, 또는 황산 포스포늄); 세슘 염 (예컨대, 탄산세슘, 중탄산세슘, 또는 황산세슘); 및 이미다졸륨 염 (예컨대, 탄산 이미다졸륨, 중탄산 이미다졸륨, 또는 황산 이미다졸륨)으로부터 선택되며, 유기 용매 (적합하게는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란 또는 N-메틸피롤리디논 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는 것), 물, 또는 물을 함유한 유기 용매를 포함한 용액 중에 제공된다. 적합하게는, 상기 용액은 무수 유기 용매 (즉 1000 ppm 미만의 물 함유), 또는 후속되는 방사성 플루오르화(radiofluoridation) 반응에서 용인되는 수준의 물, 예를 들어 WO 2006/054098에서 교시된 바와 같이, 1000 ppm 내지 50,000 ppm의 물, 바람직하게는 1000 내지 15,000 ppm, 더욱 바람직하게는 2000 ppm 내지 7000 ppm, 적합하게는 2500 ppm 내지 5000 ppm의 물을 함유한 유기 용매 중에 형성된다. 이러한 방식으로, 방사성 플루오르화 이전의 추가적인 건조 단계를 생략할 수 있다.
본 발명의 한 가지 측면에서, 단계 (iii)는 소량의 염기 용액, 예컨대 400 ㎕ 이하, 바람직하게는 50 ㎕ 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 ㎕의 염기 용액을 사용하여 수행한다. 그렇게 하면, [18F]플루오라이드 용액은 고도로 농축된 형태로 수득되는데, 상기 형태는 존재하는 물의 양이 상응하게 적으므로 유리하며, 이는 방사성 플루오르화 반응을 수행하기 전에 [18F]플루오라이드 용액을 건조하는 관례적인 단계가 더욱 단축될 수 있거나 또는 모두 함께 생략될 수 있음을 의미한다. 또한, 본 발명의 이러한 측면은 상기 방법이, 특히 소형화된 기구 등의 더욱 작은 반응 용기에서 자동화될 수 있도록 한다.
본 발명의 방법으로 제조되는 [18F]플루오라이드 용액은 그 후, 벡터의 친핵성 [18F]플루오르화를 수행하는 방사합성 공정에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 방사성 의약품을 형성하기 위한 방사성 표지에 적합한 생체분자, 예컨대 펩티드, 단백질, 호르몬, 폴리사카라이드, 올리고뉴클레오티드, 항체 단편, 세포, 박테리아, 바이러스 또는 약물-유사 소분자를 의미한다.
벡터와 본 발명의 방법에 의해 제조된 [18F]-플루오라이드 용액과의 반응은 승온, 예를 들어 200 ℃까지의 온도에서 또는 비-극한의 온도, 예컨대 10 ℃ 내지 50 ℃에서, 가장 바람직하게는 주위 온도에서 실시될 수 있다. 당업자에게 명백할 것인 바, 방사성 플루오르화를 위한 온도 및 여타 조건은 수행되는 정확한 반응, 반응 용기의 성질, 용매 등에 따라 선택된다.
[18F]-플루오르화 후, 정제 단계가 필요할 수 있는데, 이는, 예를 들어, 잉여 [18F]-플루오라이드 제거, 용매 제거, 및/또는 미반응 벡터로부터의 분리를 포함할 수 있다. 잉여의 [18F]-플루오라이드는, 이온-교환 크로마토그래피 (예컨대, 바이오-래드(BIO-RAD) AG 1-X8 또는 워터스(Waters) QMA를 사용하는 것) 또는 고체상 추출 (예컨대, 알루미나를 사용하는 것) 등의 통상적 기술에 의해 제거가능하다. 잉여 용매는, 진공 하의 승온에서 증발시키거나, 또는 용액에 대해 비활성인 기체 (예를 들어, 질소 또는 아르곤) 스트림을 통과시키는 등의 통상적 기술에 의해 제거가능하다. 다르게는, [18F]-플루오르화된 벡터를 원치 않는 잉여 시약 및 부산물이 용출되는 동안 고체상, 예를 들어 역상 흡착제의 카트리지 (예를 들어, C5-18 유도체화 실리카)에 포획시킬 수 있는데, 이어서 [18F]-플루오르화된 벡터를 정제된 형태로 고체상으로부터 용출할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 고체 지지체 및/또는 링커에 대한 선택 및 합성은, 예를 들어 문헌 [Florencio Zaragoza Dorwald "Organic Synthesis on Solid Phase; Supports, Linker, Reactions", Wiley-VCH (2000)]에 기재된 바와 같은, 통상적인 고체상 화학 기법으로 실시가능하다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 III]
Figure pct00009
[화학식 IV]
Figure pct00010
상기 식에서, 고체 지지체 및 크립탄드는 상기 정의된 바와 같고, 링커'는 상기 정의된 바의 링커의 일부이고, RIII 및 RIV는 서로 공유 결합하여 상기 링커의 형성을 완료시킬 수 있는 반응성 기들이다. 적합하게는, RIII 및 RIV 중 하나는 아민이고, 다른 하나는 카르복실산 또는 활성화된 카르복실산 에스테르, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로서, 화학식 III 및 IV의 화합물들이 간단한 아미드 형성 반응에 의해 연결될 수 있게 하는 것들이다. 적합한 활성화된 카르복실산 에스테르로는, 하기 N-히드록시숙신이미딜 및 N-히드록시술포숙신이미딜 에스테르가 있다.
Figure pct00011
.
다르게는 RIII 및 RIV 중 하나는 티올이고 다른 하나는 티올에 대해 반응성인 기, 예컨대 말레이미드 또는 α-할로카르보닐일 수 있다.
당업자에게 명백할 것인 바, 화학식 III의 화합물의 크립탄드로 하여금, 화학식 I의 화합물로 전환되는 동안의 부반응을 방지 또는 감소시키기 위해서 노출된 임의의 관능기 (예컨대, 아미노기) 상에 보호기를 갖도록 하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 보호기는 당해 관능기로 통상 사용되는 것들 (예컨대, 아민에 대한 tert-부틸카르바메이트)로부터 선택될 것이다. 여타 적합한 보호기는 존 윌리 앤드 선즈 인코퍼레이티드(John Wiley ＆ Sons Inc.)에 의해 발간된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌에는 또한 이러한 보호기들을 도입 및 제거하는 방법이 기재되어 있다.
특정의 화학식 I의 화합물은 RIII이 아미노 또는 카르복실산 기인 화학식 III의 화합물을 RIV가 각각 카르복실산 또는 아민기인 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 경우에 화학식 III의 화합물을, 임의로는 동일계 내에서 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU) 등의 활성화제를 사용하여, 화학식 IV의 화합물과 커플링시킬 수 있다. 표준 조건, 예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF) 용액 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이 사용될 것이다. 다르게는 화학식 IV의 화합물 중의 RIV가 티올기인 경우, 이를 RIII이 말레이미드 또는 α-할로카르보닐 등의 티올 반응성 기인 화합물 III과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 pH 완충 용액 또는 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 생성물인 화학식 II를 갖는 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
크립탄드는 US20040267009 A1, 문헌 [Bernard Dietrich, Jean-Marie Lehn, Jean Guilhem and Claudine Pascard, Tetrehedron Letters, 1989, Vol. 30, No. 31, pp 4125-4128], [Paul H. Smith et al, J. Org. Chem., 1993, 58, 7939-7941], [Jonathan W. Steed et al, 2004, Journal of the American Chemical Society, 126, 12395-12402], [Bing-guang Zhang et al, Chem. Comm., 2004, 2206-2207]에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 합성은 유도체화되지 않은 크립탄드에 대해 상기 참고문헌들에 기재된 바와 같이 출발 물질을 변형시킴으로 달성될 수도 있고, 또는 후속 화학, 예를 들어 하기 실시예에서 설명된 바와 같이 크립탄드의 2급 아민기의 알킬화에 의해 달성될 수도 있다. 화학식 III의 화합물은 또한 하기 반응식 2 내지 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기에서 L 및 R'''은 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2
Figure pct00012
반응식 3
Figure pct00013
반응식 4
Figure pct00014
반응식 5
Figure pct00015
특정 고체-지지체 결합 크립탄드는 신규하다. 따라서, 본 발명의 추가적 측면으로서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00016
상기 식에서, 고체 지지체 및 링커는 상기 정의된 바와 같고, 크립탄드는 하기 화학식 C의 것이다.
[화학식 C]
Figure pct00017
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로
Figure pct00019
로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 측면에서 더욱 바람직하게는, 크립탄드는
Figure pct00020
로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 바람직한 화학식 III의 화합물로서는 하기가 있다.
Figure pct00021
상기 식에서, L은 상기 정의된 바와 같은 링커'이고, RIII은 상기 정의된 바와 같은 반응성 기로서, 바람직하게는 아민, 카르복실산, 활성화된 카르복실산 에스테르, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 티올, 말레이미드, 또는 α-할로카르보닐로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 더욱 바람직한 화학식 III의 화합물로서는 하기가 있다.
Figure pct00022
상기 식에서, L은 상기 정의된 바와 같은 링커'이고, RIII은 상기 정의된 바와 같은 반응성 기로서, 바람직하게는 아민, 카르복실산, 활성화된 카르복실산 에스테르, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 티올, 말레이미드, 또는 α-할로카르보닐로부터 선택된다.
본 발명의 추가적 측면에 따르면, 상기 기술한 바의 방법에 의한 [18F]플루오라이드 용액의 제조를 위한 장치가 제공된다. 따라서,
(i) 상기 정의된 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드가 담긴 용기;
(ii) 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액을 상기 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드와 접촉시켜 상기 정의된 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 형성시키는 수단;
(iii) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물로부터 잉여의 물을 제거하는 수단;
(iv) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 염기, 적합하게는 pKa가 적어도 9인 염기의 용액으로 세척하여, [18F]플루오라이드를 용액 내로 방출시키는 수단
을 포함하는, [18F]플루오라이드 용액의 제조를 위한 장치가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, 상기 장치는 자동화 방사합성 장치의 일부를 형성하거나 또는 상기 장치와 유체 연통(fluid communication)되어, 본 발명의 방법에 의한 [18F]플루오라이드 용액 제조 후, [18F]플루오라이드 용액이 [18F]플루오르화 반응에 사용되도록 한다. 한 가지 실시양태에서, 상기 장치는 [18F]플루오라이드 용액의 제조만을 위한 것이거나 또는 방사성 플루오르화 반응을 실시하는 수단을 추가로 포함한, 미세제조된 기구이다.
상기 장치의 사용시, 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드는 상기 기술한 방법에 의해 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액과 접촉되어, 대응하는 화학식 II의 화합물을 형성시키고, 이어서 염기, 적합하게는 pKa가 적어도 9인 염기의 용액으로 세척되어, [18F]플루오라이드를 용액 내로 방출시킬 것이다.
미세제조된 기구의 제작 방법 및 이들의 용도, 특히 합성 화학에서의 용도에 대한 개관은 문헌 [DeWitt, (1999) "Microreactors for Chemical Synthesis", Current Opinion in Chemical Biology, 3:350-6]; [Haswell, Middleton et al (2001) "The Application of Microreactors to Synthetic Chemistry", Chemical Communications: 391-8]; [Haswell and Skelton (2000) "Chemical and Biochemical Microreactors", Trends in Analytical Chemistry 19(6), 389-395]; 및 [Jensen (2001) "Microreaction Engineering- Is Small Better?" Chemical Engineering Science, 56:293-303]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 방법을 수행하기에 적합한 미세제조된 기구는 내경이 전형적으로는 10-300 μm, 보다 전형적으로는 50-300 μm인 내장 마이크로채널 또는 모세관 네트워크를 갖는다. 마이크로채널 또는 모세관 네트워크는 기판, 적합하게는 유리 또는 규소로 만들어진 기판의 표면 상에 에칭(etching)되거나 또는 다른 방식으로 기계가공(machining)될 수 있다. 다르게는, 상기 마이크로채널은 중합체 (예를 들어 PEEK 플라스틱, 시클로올레핀 공중합체, 폴리디메틸실록산, SU8 (에폭시계 포토레지스트), 에폭시 수지, 또는 폴리메틸메타크릴레이트)를 이용하여 생성할 수 있는데, 중합체를 원판(master) (보통은 유리) 상에 붓고, 경화시킨 후, 박리시켜 생성할 수 있고, 또는 사출 성형, 핫 엠보싱(hot embossing), 주조(casting), 리소그래피(lithography), 또는 기계가공에 의해 제조한다.
상기 마이크로채널 또는 모세관을, 적합하게는 금속 (예를 들어, 금 또는 은) 또는, 더욱 흔하게는, 유리로 만들어진 덮개판을 결합시켜 봉합시킬 수 있는데, 이에 의해 피코리터 부피의 액체 또는 기체를 다룰 수 있는 내장 네트워크가 생성된다. 이용되는 봉합 방법은 선택되는 재료에 좌우되며, 열 접합(thermal bonding) (유리 칩용), 양극 접합(anodic bonding) (규소 칩용)으로부터 선택될 수 있으며, 중합체 칩에 있어서 봉합 방법은 클램핑(clamping), 접착(gluing), 가열 및 가압, 및 천연 접착(natural adhesion)으로부터 선택될 수 있다. 유량을 추가로 증가시킬 수 있는데, 예를 들어, 다수의 기구들을 적층함으로써이다. 이들 기구들은, 시약들과 분석 시스템들 (예컨대, 자외선 (UV), 모세관 전기영동 (CE), 모세관 전기크로마토그래피 (CEC), 전기화학, 굴절률, 및 방사능 검출기들)을 연결시켜 주는 용융 실리카 모세관을 이용하여 전기삼투 유동 하에서 또는 미량주사기 펌프 (클뢰헨 리미티드(Kloehen Limited; Las Vegas, USA)로부터 구입가능)를 이용하여 사용되도록 설계된다.
용기가 미세제조된 기구 내의 마이크로채널인 경우, 이는 통상적인 방법, 예를 들어 WO2005/061110에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드로 코팅될 수 있다. 폴리에틸렌의 표면 개질은 서적 [Advances in Polymer Science (Springer Berlin / Heidelberg ISSN 0065-3195 (인쇄물) 1436-5030 (온라인) Volume 169 DOI 10.1007/b13502 Copyright 2004 ISBN 978-3-540-40769-0 DOI 10.1007/b13524, 231-294 페이지)]에 개관되어 있다. 기재된 기법들 중 다수는 다른 플라스틱 재료들에 적용될 것이다. 미세제조된 기구가 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA) 로 제작된 경우, 상기 PMMA의 표면은 문헌 [Anal. Chem., 72(21), 5331 -5337, 2000]에 기재된 바와 같이 관능화된 아민일 수 있다. PMMA 기구들은 또한 미국 특허 출원 20050101006에 기재된 바와 같이 술프히릴기로 관능화될 수도 있다. 광그라프팅(photografting)을 이용하면 문헌 [Rohr, T., Ogletree, F.D., Svec, F., Frechet, J.M., "Surface Functionalization of Thermoplastic Polymers for the Fabrication of Microfluidic Devices by Photoinitiated Grafting," Adv. Funct. Mater. 2003, 13, 264-70]에 기재된 바와 같이 일정 범위의 중합성 물질, 예컨대 폴리카르보네이트, PMMA, 폴리디메틸실록산 및 폴리올레핀에 표면 관능기를 도입할 수 있다. 또한, 문헌 [Rohr, T., Ogletree, F.D., Svec, F., Frechet, J.M., "Photografting and the Control of Surface Chemistry in Three-Dimensional Porous Polymer Monoliths," Macromolecules 2003, 36, 1677-84] 및 [Stachowiak, T.B., Rohr, T., Hilder, E.F., Peterson, D.S., Yi, M., Svec, F., Frechet, J.M., "Fabrication of Porous Polymer Monoliths Covalently Attached to the Walls of Channels in Plastic Microdevices," Electrophoresis 2003, 24, 3689-93]에 기재된 바와 같이, 미세제조된 기구에 포함될 수 있는 화학적으로 그라프트된 3차원적 모노리스(monolith)를 이용하여 반응성 표면적을 증가시킬 수도 있다. 나아가, 상기 미세제조된 기구는 또한 이중 기능을 포함할 수도 있는데, 여기에는 예를 들어, 공유 결합된 크립탄드 이외에, 고체 지지된 기판 또는 화학적 스캐빈저(scavenger) 등의 부가적 시약이 존재할 수도 있다. 이중 기능 기구는 문헌 [Peterson, D.S., Rohr, T., Svec, F., Frechet, J.M., "Dual-Function Microanalytical Device by In Situ Photolithographic Grafting of Porous Polymer Monolith: Integrating Solid- Phase Extraction and Enzymatic Digestion for Peptide Mass Mapping," Anal. Chem. 2003, 75, 5328-35]에 기재되어 있다.
하기 실시예를 이용하여 본 발명을 설명하며, 실시예에서는 하기 약어들이 사용된다.
Et3N : 트리에틸아민
R.T. : 실온
MeOH : 메탄올
(t) BOC : (3급) 부톡시카르보닐
L : 리터
mL :밀리리터
hr(s) : 시간
THF :테트라히드로푸란
HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피
DCM : 디클로로메탄
LCMS : 액체 크로마토그래피 질량분석법
NMR : 핵 자기 공명
TFA : 트리플루오로아세트산
MBq : 메가 베크렐
RCP : 방사 화학적 순도
실시예
실시예 1: 화합물 4의 합성
Figure pct00023
실시예 1(i) 화합물 1의 합성
기계적 교반기가 장착된 1 L 3-구 둥근-바닥 플라스크에 98 % 트리프로필아민 16.7 mL 및 99 % 이소프로판올 0.33 L를 채우고, 드라이아이스-이소프로판올 조에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 40 % 수성 글리옥살(0.103 mole) 15.0 g (이소프로판올을 사용하여 83 mL로 희석시킨 것) 및 96 % 트리스-(2-아미노에틸)아민(tren) 10.0 g (0.683 mole) (83 mL로 희석시킨 것)의 용액을 격렬한 교반하에 2시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다(글리옥살의 초기 농도=1.24 M; tren의 초기 농도=0.82 M). 이어서, 반응 혼합물을 하룻밤 가온하고, 화합물 2의 형성의 완료를 공고히 하기 위해 잠시동안 60 ℃까지 가온하였다. 표면에 질소 기체를 취입시키면서, 이를 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 클로로포름 (250 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 모래를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 오렌지색 고체 (5.2 g, 43 %)를 수득하였다.
실시예 1( ii ) 화합물 2의 합성
화합물 1 (4 g, 11.2 mmol)을 메탄올 (150 mL) 중에 용해시키고, 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (8 g, 208 mmol)을 30분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 16 시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 상승되도록 방치하였다. 용액을 진공하에 농축 건조시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (100 mL)에 용해시키고, 30분 동안 60 ℃가 되도록 가열하였으며, 그 동안 혼합물 내에 오일성 물질이 형성되었다. THF (100 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 다시 THF (100 mL)로 추출하였다. 추출물들을 수합하여 상 분리 카트리지를 통해 여과하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 오일성 고체를 THF (20 mL) 중에 재-용해시키고, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 백색 고체가 결정화될 때까지 용액을 서서히 농축시키고, 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉수로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다(1.6 g, 38 ％).
실시예 1( iii ) 화합물 3의 합성
화합물 2 (0.1 g, 0.270 mmol)를 무수 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.1 당량, 0.297 mmol, 0.041 g)을 첨가하였다. 반응물로부터 대략 0.1 mL 부피를 취하여 물:아세토니트릴 (1:1, 10 mL) 중 0.1 % 포름산으로 희석시켜 HPLC-질량분석법으로 반응시킨 후에 알킬 브로마이드 (1.1 당량, 0.297 mmol, 81.7 mg)를 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 0.25 당량의 알킬 브로마이드를 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축 건조시켰다. 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 1( iv ) 화합물 4의 합성
조 화합물 3을 무수 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸카르보네이트 (1 g, 4.58 mmol, 17 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 질소 하에 가열하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 (실리카 겔 플레이트를 10 ％ 메탄올/DCM으로 용출시킴) 및 LCMS로 분석하였다. 박층 크로마토그래피에서 0.2 및 0.5의 Rf 값을 갖는 2개의 주요 스팟 및 몇몇 작은 스팟들이 나타났다. 혼합물을, 실리카 겔 상에서 100 ％ 석유 (40-60) → 100 ％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. NMR 및 LCMS에 의해, 두 번째 주요 피크가 목적하는 펜타-BOC인 것으로 나타났다(50 mg).
실시예 2
Figure pct00024
실시예 2(i) 화합물 5의 합성
화합물 2 (0.1 g, 0.270 mmol)를 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 무수 DMF (1 mL) 중 알킬 브로마이드 (1.1 당량, 0.297 mmol, 81.07 mg)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 백색 고체를 최소 부피의 물/메탄올 (1:1) 중에 용해시켰다. 분취용 HPLC (페노메넥스 루나(Phenomenex luna) C18(2) 150x21.2, 아세토니트릴/물 5 ％ → 70 ％, 10분)로 8-8.5분의 tr을 갖는 주요 피크를 수득하였고, 이를 동결 건조시켜, 백색 고체 (15 mg)를 수득하였다. NMR 및 LCMS로 구조를 확인하였다.
실시예 2( ii ) [ 19 F]-플루오라이드를 이용한 플루오라이드 결합 연구
물 (0.1 mL) 중 화합물 5 (1 mg)를 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 플루오르화칼륨 (0.1-1 당량)의 수용액을 RT에서 첨가하였다. 용액을 역상 HPLC (루나 C5 150x4.6 mm 상 1 ％ TFA/물, 1 ％ TFA MeCN 구배, 254 nm에서 검출)로 분석하였다.
실시예 2( iii ) [ 18 F]-플루오라이드를 이용한 화합물 5의 플루오라이드 방사성 표지
Figure pct00025
50:50 메탄올/물 (0.2 mL) 중 화합물 5 (0.1 mg, 180 nmol)에 1 M HCl (4.5 ㎕, 4.5 μmol)을 첨가하였다. 상기 산성화된 용액을, 표적 물 (0.05 mL) 중의 [18F]플루오라이드 (98 MBq)가 담긴 유리 바이알에 직접 첨가하고, 실온에서 20분 동안 방치하였다. 반응물을 역상 HPLC (용매 A = 물 중 0.1 ％ TFA; 용매 B = MeCN 중 0.1％ TFA, 루나 C5 150x4.6 mm, 254 nm에서 검출; 구배: 0에서 3분 (2 ％ B), 3에서 10분 (2 → 70 ％ B), 10에서 13분 (70 ％ B), 13에서 16분 (70 → 2 ％ B), 16에서 21분 (2 ％ B); 유속 1 mL/분)로 분석하였다. [18F]-5는 10.1분의 체류 시간을 가졌다. [18F]-5를 동일한 HPLC 방법을 이용하여 정제하였다(64 ％의 붕괴 보정 단리 수율을 가짐). 정제된 [18F]-5는 산성 용액(pH < 3) 중에서 안정하다(>95 % RCP).
[18F]-5 용액의 pH를 pH 7로 증가시키면, 크립탄드로부터 70% 초과의 [18F]-플루오라이드가 제거된다(HPLC 피크 강도로 측정).
HPLC 조건:
0에서 3 분 2 %(B)
3에서 10 분 2에서 70 %(B)
10에서 13분 70 %(B)
13에서 16분 70에서 2 %(B)
16에서 21분 2 %(B)
컬럼 루나 C5 150x4.6 mm
용리액 용매 A: 물 중 0.1 % TFA; 용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA
펌프 속도 1 mL/분,
파장 254 nm
실시예 3- 수지 비드 -결합된 고체 지지된 크립탄드의 합성
Figure pct00026
화합물 2 및 염기, 예컨대 탄산칼륨을 무수 DMF (2 mL)에 용해시키고, 이를 무수 DMF (1 mL) 중의 (클로로메틸)폴리스티렌 수지 (예컨대 메리필드(Merrifield) 펩티드 수지, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입가능)의 현탁액에 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 유리 크립탄드 출발 물질이 소비될 때까지(LCMS로 확인) 혼합물을 실온 또는 더 높은 온도에서 진탕하였다. DMF를 여과에 의해 제거하고, 수지를 하나 이상의 유기 용매, 예컨대 메탄올, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드로 다수 회 세척하였다. 최종 수지를 원소 분석으로 특징분석하였다.
실시예 2- 수지 비드 - 결합된 고체 지지된 크립탄드의 합성
Figure pct00027
화합물 5를 과량의 tBOC 무수물로 처리하면, 대응하는 펜타-BOC 보호된 화학종이 수득된다. 해당 메틸 에스테르를 비누화하여 유리 산을 수득하고, 이어서 커플링 시약 (예컨대 HATU)을 이용하여 아미노-관능화된 수지 (예컨대 (아미노메틸)폴리스티렌 수지, 시그마-알드리치로부터 구입가능)와 아미드 결합을 형성하면, 고체-지지된 BOC 보호화 크립탄드가 수득된다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산을 이용하여 BOC를 탈보호화하면 목적하는 고체-지지된 크립탄드가 수득된다. 이를 NMR 및 원소 분석으로 특징분석한다.

Claims (11)

  1. (i) 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액을 5 미만의 pH에서 하기 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드와 접촉시켜, 하기 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 생성시키는 단계;
    (ii) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물로부터 잉여의 물을 제거하는 단계;
    (iii) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 염기, 적합하게는 pKa가 적어도 9인 염기의 용액으로 세척하여, [18F]플루오라이드를 용액 내로 방출시키는 단계
    를 포함하는 [18F]플루오라이드 용액의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00028

    <화학식 II>
    Figure pct00029
    .
  2. 제1항에 있어서, 크립탄드가 하기 화학식 C의 것인 방법.
    <화학식 C>
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로
    Figure pct00031
    로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로
    Figure pct00032
    로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 크립탄드가
    Figure pct00033
    로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란 또는 N-메틸피롤리디논 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매, 물, 또는 물을 추가로 함유한 앞서 정의된 유기 용매를 포함한 용액 중에 제공되는, 칼륨 염 (임의로는 상 전이 촉매의 존재 하의 것); 테트라알킬암모늄 염; 포스포늄 염; 세슘 염; 및 이미다졸륨 염으로부터 선택되는 염기의 용액을 이용하여 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 물을 임의로 함유하는 아세토니트릴 중의 탄산칼륨 및 크립토픽스의 용액을 이용하여 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 소량의 염기 용액, 예컨대 400 ㎕ 이하, 바람직하게는 50 ㎕ 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 ㎕의 염기 용액을 사용하여 수행되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법, 및 이어서 결과로서 생성되는 [18F]플루오라이드 용액을 벡터와 반응시키는 것을 포함하는, [18F]방사성 플루오르화 방법.
  8. 크립탄드가 하기 화학식 C의 것인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00034

    <화학식 C>
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로
    Figure pct00036
    로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로
    Figure pct00037
    로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 크립탄드가
    Figure pct00038
    로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  10. (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드가 담긴 용기;
    (ii) 물 중의 [18F]플루오라이드의 용액을 상기 화학식 I의 고체-지지체 결합 크립탄드와 접촉시켜 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 형성시키는 수단;
    (iii) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물로부터 잉여의 물을 제거하는 수단;
    (iv) 화학식 II의 크립탄드-[18F]플루오라이드 착물을 염기, 적합하게는 pKa가 적어도 9인 염기의 용액으로 세척하여, [18F]플루오라이드를 용액 내로 방출시키는 수단
    을 포함하는, [18F]플루오라이드 용액의 제조를 위한 장치.
  11. 제10항에 있어서, 미세제조된 기구인 장치.
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