CN102026913A - 氟化物处理方法 - Google Patents

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CN102026913A CN2008801239008A CN200880123900A CN102026913A CN 102026913 A CN102026913 A CN 102026913A CN 2008801239008 A CN2008801239008 A CN 2008801239008A CN 200880123900 A CN200880123900 A CN 200880123900A CN 102026913 A CN102026913 A CN 102026913A
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Abstract

本发明涉及采用式(I)的固体载体结合的穴状配体处理[18F]-氟化物靶水的方法以及涉及用于实施这种方法的装置。得到的[18F]-氟化物可用于通过亲核氟化制备放射性药物，特别是用于正电子发射断层显像(PET)。

Description

氟化物处理方法
本发明涉及处理[18F]-氟化物(fluoride)靶水(target water)的方法，以及实施这种方法的装置。得到的[18F]-氟化物可用于通过亲核氟化制备放射性药物，特别是用于正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography，PET)。
氟-18通过多种核反应由粒子加速器和核反应堆获得，并能够以接近1.71×109Ci/mmol的比放射性(specific activities)生产。氟-18的半衰期为109.7分钟，与其它常用的放射性同位素相比相对较长，但依然对制备18F标记的放射性药物的方法施加了时间限制。
大部分氟-18是通过辐射[18O]氧气靶由核反应18O(p，n)18F制备，并作为在水溶液中的[18F]氟离子分离。在含水形式中，[18F]氟化物能够是相对惰性的，因此常规地实施特定的步骤以提供活性亲核[18F]氟化物试剂。
在辐射之后，加入带正电的抗衡离子，最常见的是通过穴状配体例如Kryptofix222(4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]二十六烷)络合的钾，或者铯、铷或四烷基铵盐。这通常是通过使[18F]氟化物靶水(典型的体积为1至5mL)通过阴离子交换树脂并用抗衡离子的含水有机溶液(典型的体积为0.3至1mL)洗脱，例如，用在水/乙腈中的碳酸钾/Kryptofix溶液洗脱来实现。接着，将所述溶液干燥，通常是在低沸点溶剂例如乙腈的存在下通过共沸实现。自动化的放射合成装置通常包括这样的干燥步骤，在Tracerlab MX(GE Healthcare)上合成[18F]FDG的情况下典型地持续9分钟。然后将待被标记的化合物(溶于有机溶剂中，该有机溶剂适于进行随后的放射合成，通常为非质子溶剂例如乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)添加到[18F]氟化物和抗衡离子的干燥残留物中。
然而，依然存在对有效的[18F]氟化物处理方法的需求，其中所述方法允许从靶水快速、有效地捕集并洗脱[18F]氟化物。另外，对于能够进行自动化从而促进临床环境下放射性药物的改善的制备的方法存在需求。
因此，本发明提供了用于制备[18F]氟离子溶液的方法，该方法包括：
(i)将[18F]氟离子在水中的溶液与式(I)的固体载体结合的穴状配体
在小于5的pH接触以形成式(II)的穴状配体-[18F]氟离子络合物：
Figure BPA00001233254900022
(ii)从式(II)的穴状配体-[18F]氟离子络合物除去过量的水；
(iii)用碱的溶液洗涤式(II)的穴状配体[18F]氟离子络合物，合适地是具有至少为9的pKa的碱，以将[18F]氟离子释放到溶液中。
在式(I)中，所述固体载体可以是任何合适的固相载体，其不溶于所述方法将采用的任何溶剂，但是连接体和/或穴状配体可以共价地结合到其上。合适的固体载体的例子包括聚合物，例如聚苯乙烯(其可以是嵌段接枝的，例如用聚乙二醇)、聚丙烯酰胺或聚丙烯，或用这样的聚合物涂覆的玻璃或硅。所述固体载体可以采取小的离散颗粒的形式，例如珠或针，或者作为粒子例如玻璃或硅粒子上的涂层，或者在筒体或微加工器件的内表面上的涂层。
在式(I)中，所述连接体(linker)是C1-50烃基基团，任选进一步包括1至10个杂原子例如氧或氮。合适的连接体基团包括烷基链、烯基链、炔基链、芳环、稠芳环(polyaromatic rings)和杂芳环(例如三唑类)，以及包括乙二醇、氨基酸或碳水化合物子单元的聚合物，其均可以任选地被例如一个或多个醚、硫醚、磺酰胺或者酰胺官能团取代。
式(I)化合物可以通过采用酸溶液处理以形成质子化衍生物进行预处理，或者可以是未处理的。
如本文中所使用的那样，术语“穴状配体”意指氟阴离子的双-或多-环多齿配体。用于结合阴离子例如氟离子的合适的穴状配体已经综述于J.W.Steed，J.L.Atwood，Supramolecular Chemistry(Wiley，New York，2000)，pp198-249；Supramolecular Chemistry of Anions，Eds.A Bianchi，K Bowmann-James，E.Garcia-Espana(Wiley-VCH，New York，1997)，和P.D.Beer，P.A.Gale，Angew.Chem.2001，113，502；Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，486中。
本发明所使用的合适的穴状配体包括式(C)的那些：
Figure BPA00001233254900031
其中：
R2和R2独立地选自
Figure BPA00001233254900032
并且
R3、R4和R5独立地选自：
可用于本发明中的优选的穴状配体可选自：
Figure BPA00001233254900041
或可以经选择以具有所期望的性质，例如对氟离子的高结合常数，结合氟离子的络合物的高稳定性以及与其他阴离子相比高氟离子选择性。
在式(I)化合物中，穴状配体连接到连接体基团。连接位点可以是穴状配体中的氮或碳原子。因此，与连接体“L”连接的位点可以在R1或R2基团中：
Figure BPA00001233254900042
或在R3、R4或R5中：
Figure BPA00001233254900043
本发明的方法可以通过在容器中使式(I)的固体载体结合的穴状配体与[18F]氟化物在水中的溶液接触，然后通过过滤分离所得的式(II)的固相穴状配体-[18F]氟化物络合物而进行。或者，并且当在自动化装置中使用式(I)的固体载体结合的穴状配体时尤为合适，式(I)的固体载体结合的穴状配体可以作为离散粒子或作为涂层包含在容器中，[18F]氟化物在水中的溶液经过所述容器。该[18F]氟化物在水中的溶液可以作为连续流经过含有式(I)的固体载体结合的穴状配体的容器，例如以0.1ml/min至100ml/min的流速，或者分批经过所述容器，以允许在固相上有充足的停留时间来发生氟化物络合作用。如本领域技术人员将理解的那样，式(I)的固体载体结合的穴状配体可以容纳在任何合适的容器例如塑料或金属筒、筒体或注射器筒中。氟化物络合作用方便地在环境温度进行，但是采用非极端的升高的温度(例如最高达120℃，但优选最高达80℃)能够提高氟化物络合效率。
所述方法的步骤(iii)，即用碱溶液洗涤式(II)的穴状配体-[18F]氟化物络合物，合适地是pKa至少为9的碱，以将[18F]氟化物释放到溶液中，合适地是以与上文所述步骤类似的方式实施的，所述固体载体促进溶液中[18F]氟化物的分离。所述碱合适地选自钾盐(例如碳酸钾、碳酸氢钾或硫酸钾)，任选地存在相转移催化剂例如Kryptofix；四烷基铵盐(例如四烷基碳酸铵、四烷基碳酸氢铵或四烷基硫酸铵)；磷
Figure BPA00001233254900051
盐(例如碳酸磷
Figure BPA00001233254900052
碳酸氢磷
Figure BPA00001233254900053
或硫酸磷
Figure BPA00001233254900054
)；铯盐(例如碳酸铯、碳酸氢铯或硫酸铯)；以及咪唑
Figure BPA00001233254900055
盐(例如碳酸咪唑
Figure BPA00001233254900056
碳酸氢咪唑
Figure BPA00001233254900057
或硫酸咪唑
Figure BPA00001233254900058
)并且在包括有机溶剂(适当地选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二
Figure BPA00001233254900059
烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜或N-甲基吡咯烷酮或它们的任意混合物)、水或含水有机溶剂的溶液中提供。适当地，该溶液是在干燥的有机溶剂(即含有少于1000ppm水)中形成，或是在含水有机溶剂中形成，该含水有机溶剂含水量处于随后的放射氟化反应所容忍的水平，例如1000ppm至50,000ppm水，优选1000至15,000ppm，更优选2000ppm至7000ppm，适当地为2500ppm至5000ppm，如WO 2006/054098中所教导的那样。这样，就可以避免放射氟化之前的进一步的干燥步骤。
在本发明的一个方面中，步骤(iii)采用小体积的碱溶液进行，例如400μl或更低，优选50μl或更低，更优选1到10μl。然后以高度浓缩形式得到[18F]氟化物溶液，这是有利的，因为存在的水的体积相应就低，这意味着在进行放射氟化反应之前的干燥[18F]氟化物溶液的常规步骤能够被缩短或者完全避免。并且，本发明的这个方面使得所述方法适应于自动化，尤其是在较小的反应容器例如小型化设备中。
通过本发明的方法生产的[18F]氟化物溶液然后可以用于放射合成过程，以进行媒介物(Vector)的亲核[18F]氟化。
本发明所使用的术语“媒介物”意指适合放射标记以形成放射性药物的生物分子，例如肽、蛋白质、激素、多糖、寡核苷酸、抗体片段、细胞、细菌、病毒或小类药(drug-like)分子。
媒介物与通过本发明的方法生产的[18F]-氟化物溶液的反应可以在升高的温度例如最高达200℃或者在非极端温度例如10℃至50℃进行，并且最优选在环境温度进行。如对本领域的技术人员来说显而易见的那样，根据所进行的确切反应、反应容器性质、溶剂等选择放射氟化的温度和其它条件。
在[18F]-氟化之后，可能需要纯化步骤，其可以包括例如除去过量的[18F]-氟化物、除去溶剂和/或分离未反应的媒介物。可以通过常规技术例如离子交换色谱(例如采用BIO-RAD AG 1-X8或Waters QMA)或固相萃取(例如采用氧化铝)除去过量的[18F]-氟化物。可以通过常规技术例如在升高的温度真空蒸发或通过在溶液上方通过惰性气体流(例如氮气或氩气)除去过量的溶剂。或者，[18F]-氟化的媒介物可以被捕集在固相例如反相吸收剂如C5-18衍生化的二氧化硅的筒体上，而洗脱不需要的过量试剂和副产物，然后可以从固相以纯化的形式洗脱[18F]-氟化的媒介物。
式(I)化合物中的固体载体和/或连接体的选择和合成可以通过固相化学的常规技术实施，例如如在Florencio Zaragoza Dorwald“Organic Synthesis on Solid Phase；Supports，Linker，Reactions”，Wiley-VCH(2000)中所述。
式(I)化合物可以通过使式(III)化合物：
Figure BPA00001233254900061
与式(IV)化合物反应而制备：
Figure BPA00001233254900071
其中所述固体载体和穴状配体如上文所定义，连接体’是上文定义的连接体的一部分，并且RIII和RIV是能够彼此共价结合以完整形成所述连接体的活性基团。合适地，RIII和RIV之一是胺，并且另一个是羧酸或者经活化的羧酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯，从而可以通过简单的酰胺形成反应结合式(III)和式(IV)的化合物。合适的经活化的羧酸酯包括N-羟基琥珀酰亚胺基酯和N-羟基磺基琥珀亚胺基酯：
Figure BPA00001233254900072
或者，RIII和RIV之一可以是硫醇，并且另一个是对硫醇具有反应性的基团，例如马来酰亚胺或者α-卤甲酰基(halocarbonyl)。
如对本领域的技术人员来说显而易见的那样，还希望的是式(III)化合物中的穴状配体在任何暴露的官能团例如氨基上具有保护基团以防止或减少在转化为式(I)化合物的过程中的副反应。在这些情况下，保护基团将选自常规用于所考虑的官能团的那些，例如用于胺的氨基甲酸叔丁基酯。其他合适的保护基团可以在John Wiley & Sons Inc.出版的Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis中找到，其进一步描述了引入和去除这类保护基团的方法。
式(I)的某些化合物可以通过使式(III)化合物与式(IV)化合物反应制备，其中RIII为氨基或羧基，RIV为相应的羧基或者胺基团。在这些情况下，式(III)化合物可以与式(IV)化合物偶联，任选地使用原位活化试剂例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或者N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)。将使用标准条件，例如二甲基甲酰胺(DMF)溶液和碱例如三乙胺或者二异丙基乙基胺。或者，在式(IV)化合物中的RIV是硫醇基团的情况下，其可以与其中RIII是硫醇反应性基团例如马来酰亚胺或者α-卤甲酰基的化合物(III)反应。该反应可以在pH缓冲溶液或有机溶剂中进行。具有式(II)的产品化合物可以通过制备型高效液相色谱纯化。
所述穴状配体可以如US20040267009A1，Bernard Dietrich，Jean-Marie Lehn，Jean Guilhem和Claudine Pascard，Tetrehedron Letters，1989，Vol.30，No.31，pp4125-4128，Paul H.Smith等，J.Org.Chem.，1993，58，7939-7941，Jonathan W.Steed等，2004，Journal ofthe American Chemical Society，126，12395-12402，Bing-guang Zhang等，Chem.Comm.，2004，2206-2207中的描述进行合成。
式(III)化合物的合成关于未衍生的(underivatized)穴状配体可以如上述参考文献中所述实现，对起始原料进行改性或者通过后续化学方法，例如通过下文实施例中说明的穴状配体的仲胺基团的烷基化。式(III)化合物也可以如方案2至5中所示制备，其中L和R”’是如上文对式(III)化合物的定义。
方案2
Figure BPA00001233254900081
方案3
Figure BPA00001233254900082
方案4
Figure BPA00001233254900091
方案5
Figure BPA00001233254900092
某些固体载体结合的穴状配体是新的。因此，作为本发明的一个进一步的方面，提供式(I)化合物：
Figure BPA00001233254900093
其中所述固体载体和连接体如上文所定义，并且穴状配体具有式(C)：
其中：
R1和R2独立地选自：
Figure BPA00001233254900102
并且
R3、R4和R5独立地选自：
Figure BPA00001233254900103
在本发明的这个方面中，穴状配体更加优选选自：
用于制备式(I)化合物的优选式(III)化合物包括：
Figure BPA00001233254900112
其中L是上文所定义的连接体’，并且RIII是上文所定义的活性基团，并且优选选自胺、羧酸、经活化的羧酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫醇、马来酰亚胺或α-卤甲酰基。
用于制备式(I)化合物的更加优选的式(III)化合物包括：
其中L是上文所定义的连接体’，且RIII是上文所定义的活性基团，且优选选自胺、羧酸、经活化的羧酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫醇、马来酰亚胺或α-卤甲酰基。
根据本发明的一个进一步的方面，提供了用于通过如上文所述的方法制备[18F]氟化物溶液的装置。因此，本发明提供了用于制备[18F]氟离子溶液的装置，该装置包括：
(i)含有上文所定义的式(I)的固体载体结合的穴状配体的容器；
(ii)用于使[18F]氟离子在水中的溶液与所述式(I)的固体载体结合的穴状配体接触的设备，以形成上文所定义的式(II)的穴状配体-[18F]氟离子络合物；
(iii)用于从式(II)的穴状配体-[18F]氟离子络合物除去过量水的设备；
(iv)用于采用碱溶液洗涤式(II)的穴状配体-[18F]氟离子络合物的设备，合适地是具有至少为9的pKa的碱，以将[18F]氟离子释放到溶液中。
在一个进一步的实施方案中，该装置形成自动化放射合成装置的一部分，或者与自动化放射合成装置流体连通，从而在通过本发明的方法制备[18F]氟化物溶液后，该[18F]氟化物溶液被用于[18F]氟化反应中。在一个实施方案中，所述装置为微加工器件(microfabricated device)，专用于制备[18F]氟化物溶液，或进一步结合有设备以进行放射氟化反应。
在所述装置的使用中，采用上文所述的方法，式(I)的固体载体结合的穴状配体将与[18F]氟化物在水中的溶液接触以形成相应的式(II)化合物，并然后用碱溶液洗涤，合适的碱具有至少为9的pKa，以将[18F]氟化物释放到溶液中。
关于微加工器件构建方法以及它们尤其是在合成化学中的应用的综述可在DeWitt，(1999)“Microreactors for Chemical Synthesis”，Current Opinion inChemical Biology，3：350-6；Haswell，Middleton等(2001)“TheApplication of Microreactors to Synthetic Chemistry”，ChemicalCommunications：391-8；Haswell和Skelton(2000)“Chemical andBiochemical Microreactors”，Trends in Analytical Chemistry 19(6)，389-395；以及Jensen(2001)“Microreaction Engineering-Is Small Better？”ChemicalEngineering Science，56：293-303中找到。
用于实施本发明方法的合适的微加工器件具有内径典型地为10至300μm、更典型地50至300μm的微通道或毛细管的容纳网络(contained network)。该微通道或毛细管的网络可以在基底(合适地由玻璃或硅制成)的表面上蚀刻或机械加工。或者，所述微通道可以使用聚合物(例如PEEK塑料、环烯烃共聚物、聚二甲基硅氧烷、SU8(基于环氧的光致抗蚀剂)、环氧树脂或聚甲基丙烯酸甲酯)制造，其可以被倾倒在母板(通常为玻璃)上、使其凝固并随后剥离，或者通过注射成型、热压花、铸造、平板印刷或机械加工制造。
可以通过粘接盖板来密封所述微通道或毛细管，所述盖板合适地由金属(例如金或银)制成，或更通常地由玻璃制成，产生能够操作皮升体积的液体或气体的容纳网络。所使用的密封方法取决于选择的材料并且可以选自热粘接(对于玻璃片)，阳极粘接(对于硅片)，并且对于聚合物片所述密封方法可以选自夹紧、胶粘、施加热和压力和自然粘附。可以通过例如叠加多个器件进一步提高流动容量。这些器件被设计为和微型注射泵(可得自Kloehen Limited，Las Vegas，USA)一起使用，或者采用熔凝硅石毛细管在电渗流下使用，以与试剂和分析系统(例如紫外(UV)、毛细管电泳(CE)、毛细管电色谱(CEC)、电化学、折射率以及放射性检测器)交界。
当所述容器为微加工器件中的微通道时，其可以通过常规方法用式(I)的固体载体结合的穴状配体进行涂覆，例如类似于WO2005/061110中描述的那些。在书籍Advances in Polymer Science(Springer Berlin/Heidelberg ISSN 0065-3195(印刷)1436-5030(在线)第169卷DOI 10.1007/b13502Copyright 2004ISBN978-3-540-40769-0DOI 10.1007/b13524，第231-294页)中综述了聚乙烯的表面改性。所描述的许多技术将应用于其它的塑料材料。当微加工器件由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)构建时，PMMA的表面可以如Anal.Chem.，72(21)，5331-5337，2000中所述是胺官能化的。PMMA器件也可以如美国专利申请20050101006中所述官能化为巯基。光接枝允许将表面官能团引入一系列的聚合物材料，例如聚碳酸酯、PMMA、聚二甲基硅氧烷和聚烯烃，如Rohr，T.，Ogletree，F.D.，Svec，F.，Fréchet，J.M.，“Surface Functionalization of Thermoplastic Polymers for theFabrication of Microfluidic Devices by Photoinitiated Grafing，”Adv.Funct.Mater.2003，13，264-70中所描述的那样。另外，可以通过采用能够包括在微加工器件中的化学接枝的三维整块(monoliths)来增大反应性表面积，如Rohr，T.，Ogletree，F.D.，Svec，F.，Fréchet，J.M.，“Photografting and the Control of Surface Chemistry inThree-Dimensional Porous Polymer Monoliths，”Marcromolecules 2003，36，1677-84和Stachowiak，T.B.，Rohr，T.，Hilder，E.F.，Peterson，D.S.，Yi.M.，Svec，F.，Fréchet，J.M.，“Fabrication of Porous Polymer Monoliths Covalently Attached to the Walls ofChannel in Plastic Microdevices，”Electrophoresis 2003，24，3689-93中所描述的那样。此外，所述微加工器件也可以含有双功能体(dual functionality)，其中例如除共价结合的穴状配体之外，可以存在另外的试剂例如固体负载的底物或化学清除剂。双功能器件描述于Peterson，D.S.，Rohr，T.，Svec，F.，Fréchet，JM.，“Dual-Function Microanalytical Device by In Situ Photolithographic Grafting ofPorous Polymer Monolith：Integrating Solid-Phase Extraction and EnzymaticDigestion for Peptide Mass Mapping，”Anal.Chem.2003，75，5328-35中。
通过如下实施例对本发明进行说明，其中使用下述缩写：
Et3N：三乙基胺
R.T.：室温
MeOH：甲醇
(t)OC：(叔)丁氧基羰基
L：升
mL：毫升
hr(s)：小时
THF：四氢呋喃
HPLC：高效液相色谱
DCM：二氯甲烷
LCMS：液相色谱质谱
NMR：核磁共振
TFA：三氟乙酸
MBq：兆贝可(Mega Bequerel)
RCP：放射化学纯度
实施例
实施例1：化合物4的合成
Figure BPA00001233254900151
实施例1(i)化合物1的合成
向装有机械搅拌器的1L的三颈圆底烧瓶中加入16.7mL 98％的三丙基胺和0.33L 99％的异丙醇，并在干冰-异丙醇浴中冷却至-78℃。在剧烈搅拌下，在2小时期间向该混合物中同时加入用异丙醇稀释到83mL的15.0g 40％的乙二醛水溶液(0.103mol)和稀释到83mL的10.0g(0.0.683mol)96％的三-(2-氨乙基)胺(tren)。(乙二醛的起始浓度＝1.24M；tren的起始浓度＝0.82M)。然后使反应混合物升温整夜并短时升温至高达60℃以确保化合物2的形成是完全的。在用氮气吹过其表面的同时将其冷却至室温。在真空下除去溶剂并加入氯仿(250mL)。通过砂过滤所得到的浆料并在真空下浓缩以获得橙色固体(5.2g，43％)。
实施例1(ii)化合物2的合成
将化合物1(4g，11.2mmol)溶解在甲醇(150mL)中，并且在冰/水浴中冷却。在30分钟的时间里分批加入硼氢化钠(8g，208mmol)。将混合物在搅拌下经过16小时放置升至室温。将溶液在真空下浓缩至干燥以得到灰白色的固体。将固体溶解到水中(100mL)并加热至60℃半个小时，在此期间在混合物中形成油性物质。加入THF(100mL)，并分离有机层。水层用THF(100mL)再次萃取。合并的萃取液通过相分离器筒体过滤并在真空下浓缩至干燥。将油性固体再次溶解于HF(20mL)中并加入水(15mL)。缓慢浓缩溶液直到白色固体发生结晶，其通过过滤收集，用冰冷水洗涤并在高真空下干燥(1.6g，38％)。
实施例1(iii)化合物3的合成
将化合物2(0.1g，0.270mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中并加入碳酸钾(1.1当量0.297mmol，0.041g)。分批加入烷基溴(1.1当量0.297mmol，81.7mg)，通过从反应中取大约0.1mL体积并用1∶1的0.1％甲酸的水∶乙腈溶液(10mL)稀释，通过HPLC-质谱法跟踪反应。反应在室温搅拌16小时。进一步加入0.25当量的所述烷基溴，并且反应进一步搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。其不经进一步提纯而用于下个步骤。
实施例1(iv)化合物4的合成
将粗化合物3溶于干燥的DMF(20mL)中并加入吡啶(2mL)，随后加入二叔丁基碳酸酯(1g，4.58mmol，17当量)。将混合物在氮气下在70℃加热16小时。粗产物用薄层色谱(硅胶板，用10％甲醇/DCM洗脱)和LCMS分析。薄层色谱显示Rf值为0.2和0.5的两个主要的斑点，以及一些次要斑点。通过快速柱色谱纯化混合物，在硅胶上用100％汽油40-60到100％乙酸乙酯来洗脱。通过NMR和LCMS表明第二主峰是期望的五-BOC产品(50mg)。
实施例2：
Figure BPA00001233254900161
实施例2(i)化合物5的合成
将化合物2(0.1g，0.270mmol)溶于干燥的DMF(2mL)中，并在5分钟内添加在干燥的DMF(1mL)中的烷基溴(1.1当量0.297mmol，81.07mg)溶液。将溶液在室温搅拌16小时。在减压下除去DMF，将白色固体溶解在最小体积的水/甲醇(1∶1)中。制备型HPLC(Phenomenex lunaC18(2)150×21.2，在10分钟内乙腈/水5％至70％)给出了tr为8-8.5分钟的主峰，将其冷冻干燥得到了白色固体(15mg)。NMR和LCMS确认了结构。
实施例2(ii)采用[ 19 F]-氟化物的氟化物结合研究
将在水(0.1mL)中的化合物5(1mg)用1N HCl酸化到pH 1，并在RT加入氟化钾水溶液(0.1-1当量)。溶液通过反相HPLC(1％TFA/水，1％TFAMeCN梯度，在Luna C5150×4.6mm上，在254nm检测)进行分析。
实施例2(iii)采用[ 18 F]-氟化物的化合物5的氟化物放射性标记
将1M HCl(4.5μL，4.5μmol)加入到在50∶50甲醇/水(0.2mL)中的化合物5(0.1mg，180nmol)中。将该酸化的溶液直接加入玻璃小瓶中，该玻璃小瓶含有在靶水(0.05mL)中的[18F]氟化物(98MBq)，并在室温放置20分钟。通过反相HPLC(溶剂A＝0.1％TFA水溶液；溶剂B＝0.1％TFA的MeCN溶液，LunaC5150×4.6mm，在254nm检测；梯度：0至3分钟(2％B)，3至10分钟(2至70％B)，10至13分钟(70％B)，13至16分钟(70至2％B)，16至21分钟(％B)；流速1mL/min)对反应进行分析。[18F]-5具有10.1分钟的保留时间。[18F]-5使用同样的HPLC方法进行纯化，衰减校正的分离产率为64％。纯化的[18F]-5在酸性溶液(pH＜3)中是稳定的(＞95％RCP)。
将[18F]-5溶液的pH增加到pH 7导致从穴状配体除去多于70％的[18F]-氟化物(通过HPLC峰强度测量)。
HPLC条件：
0-3分钟      2％(B)
3-10分钟     2-70％(B)
10-13分钟    70％(B)
13-16分钟    70-2％(B)
16-21分钟    2％(B)
柱           Luna C5 150×4.6mm
洗脱液溶剂   A：0.1％TFA水溶液；溶剂B：0.1％TFA乙腈溶液
泵速         1mL/min，
波长         254nm
实施例3-树脂珠结合的固体负载的穴状配体的合成
Figure BPA00001233254900181
将化合物2和碱例如碳酸钾溶于干燥的DMF(2mL)中，并在五分钟内将其加入在干燥的DMF(1mL)中的(氯甲基)聚苯乙烯树脂(例如可得自Sigma-Aldrich的Mernfield’s肽树脂)的悬浮液中。在室温或升高的温度搅拌混合物直至耗尽游离穴状配体起始原料(由LCMS确定)。通过过滤除去DMF，并用一种或多种有机溶剂例如甲醇、二氯甲烷或二甲基甲酰胺将树脂洗涤多次。最终的树脂通过元素分析进行表征。
实施例2-树脂珠结合的固体负载的穴状配体的合成
Figure BPA00001233254900191
用过量的tBOC酸酐处理化合物5以得到相应的五-BOC保护的物类。甲酯的皂化产生游离酸，接着采用偶联试剂(例如HATU)通过与氨基官能化的树脂(例如可得自Sigma-Aldrich的(氨甲基)聚苯乙烯树脂)形成酰胺键，得到固体负载的BOC保护的穴状配体。最后，采用三氟乙酸进行BOC去保护得到期望的固体负载的穴状配体。其通过NMR和元素分析进行了表征。

Claims (11)

1.制备[18F]氟化物溶液的方法，该方法包括：
(i)将[18F]氟化物在水中的溶液与式(I)的固体载体结合的穴状配体
在小于5的pH接触以形成式(II)的穴状配体-[18F]氟化物络合物：
Figure FPA00001233254800012
(ii)从式(I)的穴状配体-[18F]氟化物络合物中除去过量的水；
(iii)用碱溶液洗涤式(II)的穴状配体-[18F]氟化物络合物，合适地是具有至少为9的pKa的碱，以将[18F]氟化物释放到溶液中。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述穴状配体具有式(C)：
其中：
R1和R2独立地选自
Figure FPA00001233254800014
并且
R3、R4和R5独立地选自：
Figure FPA00001233254800021
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述穴状配体选自
Figure FPA00001233254800022
4.如权利要求1到3任一项所述的方法，其中使用选自以下的碱溶液实施步骤(iii)：钾盐，任选在相转移催化剂的存在下；四烷基铵盐；磷
Figure FPA00001233254800023
盐；铯盐；和咪唑
Figure FPA00001233254800024
盐，在包含有机溶剂、水或进一步含有水的上述有机溶剂的溶液中提供，所述有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜或N-甲基吡咯烷酮或它们的任意混合物。
5.如权利要求1到4任一项所述的方法，其中采用碳酸钾和Kryptofix在任选地含水的乙腈中的溶液实施步骤(iii)。
6.根据权利要求1-5任意一项的方法，其中采用小体积的碱溶液，例如400μl或更少，优选50μl或更少，更优选1至10μl实施步骤(iii)。
7.[18F]放射氟化方法，该方法包括权利要求1到6任一项所述的方法，之后将得到的[18F]氟化物溶液与媒介物反应。
8.式(I)化合物：
其中所述穴状配体具有式(C)：
Figure FPA00001233254800032
其中：
R1和R2独应地选自
Figure FPA00001233254800033
并且
R3、R4和R5独立地选自：
Figure FPA00001233254800041
9.如根据权利要求8所述的式(I)化合物，其中所述穴状配体选自
Figure FPA00001233254800042
10.制备[18F]氟化物溶液的装置，该装置包括：
(i)含有权利要求1到3中任一项所定义的式(I)的固体载体结合的穴状配体的容器；
(ii)用于将[18F]氟化物在水中的溶液与所述式(I)的固体载体结合的穴状配体接触，以形成权利要求1到3中任一项所定义的式(II)的穴状配体-[18F]氟化物络合物的设备；
(iii)用于从式(II)的穴状配体-[18F]氟化物络合物中除去过量水的设备；
(iv)用于采用碱溶液洗涤式(II)的穴状配体-[18F]氟化物络合物，合适地是具有至少为9的pKa的碱，以将[18F]氟化物释放到溶液中的设备。
11.如权利要求10所述的装置，其为微加工器件。
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