WO2024048438A1 - ジアステレオマー調製方法及び固相光増感剤 - Google Patents

ジアステレオマー調製方法及び固相光増感剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2024048438A1
WO2024048438A1 PCT/JP2023/030673 JP2023030673W WO2024048438A1 WO 2024048438 A1 WO2024048438 A1 WO 2024048438A1 JP 2023030673 W JP2023030673 W JP 2023030673W WO 2024048438 A1 WO2024048438 A1 WO 2024048438A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
diastereomer
formula
integer
photosensitizer
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/030673
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
秀依 高橋
宏章 牧野
真悠子 須賀
国夫 金丸
黒田　典孝
英吾 武藤
涼 城間
Original Assignee
学校法人東京理科大学
岩崎電気株式会社
株式会社ワイエムシィ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 学校法人東京理科大学, 岩崎電気株式会社, 株式会社ワイエムシィ filed Critical 学校法人東京理科大学
Publication of WO2024048438A1 publication Critical patent/WO2024048438A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/14—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the introduction of the feed to the apparatus

Definitions

  • the present invention relates to a diastereomer preparation method and a solid phase photosensitizer.
  • isomers have different properties.
  • diastereomers (E and Z forms of cis-trans isomers) of alkenes produced in the olefination reaction of carbonyl compounds have different physical properties.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 various synthetic methods for selectively preparing one diastereomer have been proposed (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • the present invention provides a diastereomer preparation method capable of obtaining a desired diastereomer in high yield from a diastereomer mixture, and a solid phase photosensitizer used in the diastereomer preparation method.
  • the task is to
  • One of the cis-trans isomers is separated using recycling HPLC that can continuously circulate a separation column that separates cis-trans isomers and a photoisomerization reactor that induces a photoisomerization reaction.
  • a diastereomer preparation method for selectively preparing diastereomers of Step A a separation step of introducing the cis-trans isomer mixture into the separation column and separating the one diastereomer;
  • Step B Photoisomerization in which the solution containing the other diastereomer after Step A or Step C is irradiated with light in the presence of a photosensitizer in the photoisomerization reactor to induce a photoisomerization reaction.
  • step C introducing the cis-trans isomer mixture produced in step B into the separation column and separating the one diastereomer,
  • the photosensitizer is a solid-phase photosensitizer in which a structure represented by the following formula (2) is covalently solidified on the carrier in the photoisomerization reactor via a linker.
  • R 1 represents an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, or an alkoxycarbonyl group
  • m represents an integer of 0 to 5
  • m is an integer of 2 to 5.
  • a plurality of R 1 's may be the same or different from each other.
  • the linker comprises an alkylene group, an arylene group, a -NR-C(O)- group (R independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted alkyl group), or a combination thereof.
  • R independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted alkyl group
  • R 1 represents an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, or an alkoxycarbonyl group
  • m represents an integer of 0 to 5
  • m is an integer of 2 to 5.
  • r represents an integer from 1 to 7.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Step D Among the cis-trans isomers, a solution containing only the other diastereomer is irradiated with light in the presence of a photosensitizer in the photoisomerization reactor to induce a photoisomerization reaction. Photoisomerization reaction process that produces a cis-trans isomer mixture
  • cis-trans isomer is a cis-trans isomer of an alkene having an amide group in the molecule.
  • a solid phase photosensitizer having a structure represented by the following formula (3) [In formula (3), R 1 represents an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, or an alkoxycarbonyl group, m represents an integer of 0 to 5, and m is an integer of 2 to 5. In this case, a plurality of R 1 's may be the same or different from each other. p represents an integer of 1 to 10, and q represents an integer of 2 to 10. X represents a carrier. ]
  • a method for producing a solid-phase photosensitizer having a structure represented by the following formula (3) comprising: A step of reacting a compound represented by the following formula (5) with a dicarboxylic acid represented by the following formula (6) or its anhydride to obtain a compound represented by the following formula (7), and the following formula ( 8) A step of reacting a carrier having a structure represented by the following formula (7) with a compound represented by the following formula (7) to obtain a solid phase photosensitizer having a structure represented by the following formula (3). , a method for producing a solid phase photosensitizer.
  • R 1 represents an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, or an alkoxycarbonyl group
  • m represents an integer of 0 to 5
  • m is an integer of 2 to 5.
  • p represents an integer of 1 to 10
  • q represents an integer of 2 to 10.
  • X represents a carrier.
  • [In formula (5), R 1 and m have the same meanings as in formula (3) above.
  • [In formula (6), p has the same meaning as in formula (3) above. ]
  • [In formula (7), R 1 , m, and p have the same meanings as in formula (3) above. ]
  • [In formula (8), q and X have the same meanings as in formula (3) above. ]
  • R 1 represents an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, or an alkoxycarbonyl group
  • m represents an integer of 0 to 5
  • m is an integer of 2 to 5.
  • r represents an integer from 1 to 7.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a diastereomer preparation method capable of obtaining a desired diastereomer in high yield from a diastereomer mixture, and a solid phase photosensitizer used in the diastereomer preparation method are provided. can do.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of a schematic configuration of recycling HPLC according to the present embodiment.
  • the photoisomerization reaction proceeds using the photosensitizer thioxanthone alone and when using a solid-phase photosensitizer obtained by covalently bonding thioxanthone to a carrier, respectively.
  • It is a figure which shows the time change of the abundance ratio of the other diastereomer.
  • the leaching test was performed using thioxanthone as a photosensitizer alone and using a solid-phase photosensitizer obtained by covalently bonding thioxanthone to a carrier.
  • FIG. 3 is a diagram showing changes over time in the abundance ratio of mer.
  • FIG. 2 is a diagram showing temporal changes in isomer detection intensity by the diastereomer preparation system according to the present embodiment.
  • the diastereomer preparation method according to the present embodiment utilizes recycling HPLC that can continuously circulate a separation column that separates cis-trans isomers and a photoisomerization reactor that induces a photoisomerization reaction.
  • a diastereomer preparation method for selectively preparing one diastereomer among cis-trans isomers comprising the following steps A to C.
  • Step A a separation step of introducing the cis-trans isomer mixture into the separation column and separating one diastereomer
  • Step B Photoisomerization in which the solution containing the other diastereomer after Step A or Step C is irradiated with light in the presence of a photosensitizer in the photoisomerization reactor to induce a photoisomerization reaction.
  • reaction step, and Step C a step of introducing the cis-trans isomer mixture produced in Step B into the separation column and separating one diastereomer.
  • the diastereomer preparation method according to the present embodiment may include the following step D before the above step A.
  • Step D Among the cis-trans isomers, a solution containing only the other diastereomer is irradiated with light in the presence of a photosensitizer in the photoisomerization reactor to induce a photoisomerization reaction. Photoisomerization reaction process that produces a cis-trans isomer mixture
  • cis-trans isomer mixture The cis-trans isomer mixture is not particularly limited as long as it is a compound in which E-form and Z-form cis-trans isomers as defined by IUPAC exist based on atoms, bonds, or planes in the chemical structure.
  • Suitable cis-trans isomer mixtures include, for example, alkenes having an amide group in the molecule.
  • alkenes having an amide group in the molecule include Weinreb amide shown in the following formula (9) and cinnamamide shown in the following formula (10). Note that the cis-trans isomer mixture is not limited to the above.
  • R 3 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, Aryl group that may have a substituent, heteroaryl group that may have a substituent, arylalkyl group that may have a substituent, or heteroaryl that may have a substituent Indicates an alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • examples of the halogen atom represented by R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like.
  • examples of the alkyl group represented by R 3 or R 4 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert
  • examples include linear, branched, or cyclic alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, such as -butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, and cyclohexyl group.
  • the alkenyl group represented by R 3 is, for example, a vinyl group, an allyl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, an isobutenyl group, a 1,3-butadienyl group, a pentenyl group, a hexenyl group.
  • Examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 20 carbon atoms.
  • the alkynyl group represented by R 3 is a linear or branched alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, such as an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, etc. Examples include groups.
  • the aryl group represented by R 3 includes, for example, a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms.
  • Specific examples of the aryl group include phenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, pyrenyl group, and the like.
  • the heteroaryl group represented by R 3 is, for example, a monomer having 2 to 9 ring carbon atoms and containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms.
  • Examples include cyclic or polycyclic aromatic heterocyclic groups.
  • Specific examples of heteroaryl groups include pyrrolyl group, pyridyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, furanyl group, thienyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, and oxadiazolyl group.
  • thiazolyl group isothiazolyl group, thiadiazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzimidazolyl group, indazolyl group, benzotriazolyl group, tetrahydroquinolyl group, quinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, isoquinolyl group, quinolidinyl group, cinnolinyl group group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, naphthyridinyl group, pyrrolopyridyl group, imidazopyridyl group, pyrazolopyridyl group, pyridopyrazyl group, purinyl group, pteridinyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzothienyl group, benzoxa Examples include zolyl group, benzisoxazoly, in
  • the arylalkyl group represented by R 3 includes, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the above-mentioned aryl group.
  • Specific examples of the arylalkyl group include benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 1-phenylethyl group, and 2-phenylpropan-2-yl group.
  • the heteroarylalkyl group represented by R 3 includes, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the above-mentioned heteroaryl group.
  • Specific examples of the heteroarylalkyl group include a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group, an imidazolylmethyl group, an imidazolylethyl group, a pyrazolylmethyl group, a pyrazolylethyl group, a pyrazinylmethyl group, a pyrazinylethyl group, a pyridazinylmethyl group, and a pyridazinylmethyl group.
  • Examples thereof include a ruethyl group, a pyrimidinylmethyl group, a pyrimidinylethyl group, an oxazolylmethyl group, an oxazolylethyl group, a thiazolylmethyl group, and a thiazolylethyl group.
  • Examples of the substituents that the above aryl group, alkenyl group, alkynyl group, heteroaryl group, arylalkyl group, or heteroarylalkyl group may have include alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups.
  • Weinreb amide represented by the above formula (9) are shown below.
  • the Weinreb amide in this embodiment is not limited to these examples.
  • the E-form is shown below, but the cis-trans isomer mixture according to this embodiment also includes the Z-form of the following substance.
  • step A the cis-trans isomer mixture is separated into one diastereomer and the other diastereomer by high performance liquid chromatography (HPLC) using a separation column.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the cis-trans isomer mixture is not particularly limited as long as the Z-isomer and E-isomer are included.
  • the isomer excess of the cis-trans isomer mixture may be from 0% to 25%, and from 0 to 10 %, or 0 to 5%.
  • the separation column for separating cis-trans isomers is not particularly limited, and any separation column used for high performance liquid chromatography (HPLC) can be employed. For example, it is preferable to employ a normal phase column that utilizes silanol groups.
  • step B the other diastereomer obtained in step A or step C described below is irradiated with light in the presence of a photosensitizer in a photoisomerization reactor to induce a photoisomerization reaction. , producing a cis-trans isomer mixture from the diastereomers. As described below, a photoisomerization reaction is induced by irradiating the other diastereomer with light having a specific wavelength.
  • the other diastereomer to be irradiated with light is in a state dissolved in the solvent. That is, the eluate containing the other diastereomer that is eluted in step A can be irradiated with light.
  • the solution containing the other diastereomer may contain a solvent.
  • the above-mentioned solvent is not particularly limited, but for example, methanol (MeOH), ethanol (EtOH), isopropanol (iPA), diethyl ether ( Et2O ), ethyl acetate (AcOEt), tetrahydrofuran (THF), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc. ), acetonitrile (MeCN), N,N-dimethylformamide (DMF), and dichloromethane (CH 2 Cl 2 ).
  • Two or more of the above solvents may be mixed, or may be mixed with water (H 2 O) or hexane (Hex).
  • the above-mentioned solvent for dissolving the other diastereomer is one selected from the group consisting of methanol (MeOH), dimethyl sulfoxide (DMSO), dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), and ethanol (EtOH).
  • methanol MeOH
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • CH 2 Cl 2 dichloromethane
  • EtOH ethanol
  • methanol (MeOH) or methanol (MeOH methanol
  • the wavelength of the light irradiated in Step B is preferably adjusted appropriately depending on the cis-trans isomer mixture and the type of photosensitizer, and may be, for example, from 200 nm to 450 nm, or from 200 nm to 400 nm. , 254 nm to 365 nm.
  • the light irradiation time varies depending on the type of cis-trans isomer mixture, the wavelength of the irradiated light, etc., but in general, light irradiation for 5 minutes to 2 hours is sufficient to induce the photoisomerization reaction. .
  • step C the cis-trans isomer mixture obtained in step B is separated into one diastereomer and the other diastereomer.
  • the isomer excess of the cis-trans isomer mixture may be from 0% to 25%, and from 0 to 10 %, or 0 to 5%.
  • step C As the separation method in step C, a high performance liquid chromatography method using the same separation column as in step A is adopted.
  • the yield of the desired diastereomer can be significantly improved compared to the case where only step A is performed. It is also possible to further improve the yield of the desired diastereomer by repeating the above steps B and C as necessary.
  • Process D is performed before process A.
  • step D when only the other diastereomer of the Z-form and the E-form is used as a starting material, the presence of a photosensitizer in the photoisomerization reactor in a solution containing only the other diastereomer.
  • a mixture of cis-trans isomers is generated by irradiating light at the bottom and inducing a photoisomerization reaction.
  • the other diastereomer to be irradiated with light is in a state dissolved in a solvent.
  • the irradiation conditions for the light irradiated in step D are the same as in step B.
  • step B by irradiating light in the presence of a photosensitizer, it is possible to further increase the efficiency of the photoisomerization reaction.
  • the photosensitizer contains a thioxanthone skeleton represented by the following formula (1).
  • the photosensitizer is preferably a solid-phase photosensitizer that is immobilized on a carrier such as silica gel by covalent bonding.
  • a carrier such as silica gel by covalent bonding.
  • the solid-phase photosensitizer is preferably one in which a structure represented by the following formula (2) is covalently solidified onto a carrier such as silica gel via a linker.
  • R 1 represents an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, or an alkoxycarbonyl group
  • m represents an integer of 0 to 5
  • m is an integer of 2 to 5.
  • a plurality of R 1 's may be the same or different from each other.
  • examples of the alkyl group represented by R 1 include ethyl group, n-propyl group, and isopropyl group.
  • the alkoxycarbonyl group represented by R 1 includes, for example, a group having a linear or branched alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms.
  • the linker has a functional group containing an alkylene group, an arylene group, an -NR-C(O)- group (R independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted alkyl group), or a combination thereof. It is preferable to have.
  • the solid-phase photosensitizer has, for example, a structure represented by the following formula (3).
  • R 1 and m have the same meanings as in formula (2) above.
  • p represents an integer of 1 to 10
  • q represents an integer of 2 to 10.
  • X represents a carrier.
  • p is preferably an integer of 1 to 8, more preferably an integer of 1 to 6.
  • q is preferably an integer of 2 to 8, more preferably an integer of 2 to 6.
  • a carrier made of any material such as silicon, glass, or a polymer material can be used.
  • the carrier may be a composite material of the above materials.
  • examples of the carrier include silica gel.
  • the particle size of the carrier is preferably 60 to 100 ⁇ m.
  • a method for producing a solid-phase photosensitizer having a structure represented by the above formula (3) includes converting a compound represented by the following formula (5) into a dicarboxylic acid represented by the following formula (6) or its anhydride.
  • the method includes a step of obtaining a solid-phase photosensitizer having a structure represented by the above formula (3).
  • a compound represented by the following formula (4) can be mentioned as a photosensitizer that can be applied to the diastereomer preparation method according to the present embodiment.
  • the compound represented by the following formula (4) may be solid-phased on a carrier.
  • R 1 represents an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, or an alkoxycarbonyl group
  • m represents an integer of 0 to 5
  • m is an integer of 2 to 5.
  • r represents an integer from 1 to 7.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the recycling HPLC according to the present embodiment is a recycling HPLC used in the above-described diastereomer preparation method, and includes a separation column that separates a cis-trans isomer mixture into one diastereomer and the other diastereomer. , a photoisomerization reactor for irradiating the other diastereomer obtained in the separation column with light to induce a photoisomerization reaction of the diastereomer.
  • FIG. 1 shows an example of a schematic configuration of the recycling HPLC according to this embodiment.
  • the recycling HPLC 1 includes a separation column 10 and a photoisomerization reactor 20.
  • the separation column 10 separates the cis-trans isomer mixture into one diastereomer (for example, the Z form) and the other diastereomer (for example, the E form).
  • the separation column 10 can be any separation column used in high performance liquid chromatography.
  • the photoisomerization reactor 20 irradiates the other diastereomer (for example, E-form) obtained in the separation column 10 with light in the presence of a photosensitizer, and performs a photoisomerization reaction of the diastereomer. is induced to produce a mixture of cis-trans isomers.
  • the light source of the photoisomerization reactor 20 is not particularly limited as long as it emits light of a wavelength necessary to induce the photoisomerization reaction of the other diastereomer. Specific examples of the light source include high-pressure mercury lamps, low-pressure mercury lamps, xenon lamps, and LED lamps.
  • the photoisomerization reactor 20 sends the obtained cis-trans isomer mixture to the separation column 10 again.
  • a light-transmitting channel such as a glass column is filled with the above-mentioned solid-phase photosensitizer, and the other diastereomer (for example, E-form ) is irradiated with light from a light source.
  • the channel may be filled with light-transmitting particles in addition to the solid-phase photosensitizer.
  • the light-transmitting particles include, but are not particularly limited to, glass beads, amorphous glass powder, resin beads, and the like.
  • the median diameter (D50) of the light-transmitting particles can be, for example, about 10 to 100 ⁇ m.
  • the mass ratio of the solid-phase photosensitizer and the light-transmitting particles filled in the above-mentioned flow path is determined based on the total mass of the solid-phase photosensitizer and the light-transparent particles.
  • the mass proportion of the agent is preferably 1 to 50% by mass, more preferably 5 to 25% by mass, and even more preferably 5 to 10% by mass.
  • the recycled HPLC 1 by repeating optical resolution and photoracemization in the separation column 10 and the photoisomerization reactor 20, the yield of the desired diastereomer can be significantly improved. Furthermore, by employing the recycling HPLC 1, which is a circulation system, it becomes possible to reuse the solvent, and it becomes easy to repeat the separation of diastereomers and the photoisomerization reaction.
  • FIG. 2 shows the photoisomerization reaction when the photosensitizer thioxanthone was used without immobilized on the carrier (5 mol% Thioxanthone) and when the above-prepared immobilized thioxanthone was used.
  • FIG. 3 is a diagram showing changes over time in the abundance ratio of the other diastereomer as the reaction progresses.
  • E -cinnamamide was used as the object of the photoisomerization reaction, and the irradiation light was 405 nm.
  • FIG. 2 shows that by using solid-phase thioxanthone, the photoisomerization reaction can proceed more favorably than when thioxanthone is used without being solid-phased on a carrier.
  • FIG. 3 shows the cases in which the photosensitizer thioxanthone is used without being immobilized on the carrier (5 mol% Thioxanthone), the case in which the photosensitizer is not used (No Catalyst), and the solid phase prepared above.
  • the photosensitizer is stirred in a solvent for a certain period of time, (E)-cinnamamide is added to the filtrate (the solvent from which the photosensitizer has been removed), and the mixture is irradiated with light.
  • FIG. 2 is a diagram showing test results to confirm whether isomerization occurs, that is, whether the photosensitizer flows out of the system. As shown in FIG. 3, it is clear that by using solid-phase thioxanthone, the photosensitizer does not flow out of the system.
  • the required ultraviolet irradiation amount (J/cm 2 ) was calculated using each of the photosensitizers of the following formulas prepared as described above. Calculation was performed by irradiating (E)-cinnamamide (solvent: acetonitrile 0.01M) with 405 nm (LED) light in the presence of 5 mol% of each photosensitizer, and calculating the abundance ratio of (E)-cinnamamide. It was calculated as the amount of light (J/cm 2 ) required to reach 55% (the abundance ratio of (Z)-cinnamamide was 45%). The results are shown in Table 2.
  • Example 1 Selective preparation of cinnamamide using recycled HPLC> 5.7 g of Fuji glass beads (FGB-200) and 300 mg of the covalently bonded photosensitizer, which is the solid-phased thioxanthone prepared above, were mixed in a total amount of 6 g at an abundance ratio of 95:5, and then placed on a glass column [ [manufactured by YMC, ECOPLUS ( ⁇ 5 mm)] was filled to a total length of 210 mm. A glass column was connected to a Multiple Preparative HPLC Forte, and the glass column was erected vertically, and the liquid was passed through the column at a flow rate of 1.0 mL/min using 100% acetonitrile as the solvent.
  • the glass column was connected to YMC-Pack SIL-06 (250 ⁇ 20.0 mml.D.S-5 ⁇ m, 6 nm).
  • a glass column was installed in a photoisomerization reactor (manufactured by Iwasaki Electric), and acetonitrile as a solvent was passed through the column at a flow rate of 4.7 mL/min at a rate of 100%.
  • Example 2 Selective preparation of (2E)-N-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-N-methyl 2-propenamide using recycled HPLC> As in Example 1, recycling HPLC was set up using the solid phased thioxanthone prepared above.
  • the solvent contained in the solution in step B is selected from the group consisting of methanol (MeOH), dimethyl sulfoxide (DMSO), dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), and ethanol (EtOH). It is clear that the reaction rate of the photoisomerization reaction can be improved by using one or more kinds of solvents.
  • the above solvent is a mixed solvent of dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) and methanol (MeOH) (with a mixing ratio (volume ratio) of CH 2 Cl 2 :MeOH of 1:1 to 9:1). It is clear that mixed solvents) or methanol (MeOH) are more preferred.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

ジアステレオマー混合物から所望のジアステレオマーを高収率に得ることが可能なジアステレオマー調製方法、及びそのジアステレオマー調製方法に用いられる固相光増感剤を提供することを課題とする。その解決手段は、リサイクルＨＰＬＣを利用して、シス－トランス異性体のうち一方のジアステレオマーを選択的に調製するジアステレオマー調製方法であって、工程Ａ：シス－トランス異性体混合物を前記分離カラムに導入し、一方のジアステレオマーを分取する分離工程、工程Ｂ：工程Ａ又は工程Ｃの後の他方のジアステレオマーを含む溶液に光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起する光異性化反応工程、及び工程Ｃ：工程Ｂで生成したシス－トランス異性体混合物を分離カラムに導入し、一方のジアステレオマーを分取する工程を含むジアステレオマー調製方法である。

Description

ジアステレオマー調製方法及び固相光増感剤
　本発明は、ジアステレオマー調製方法及び固相光増感剤に関する。
　従来、異性体同士は、それぞれ異なる性質を有することが知られている。例えば、カルボニル化合物のオレフィン化反応で生じるアルケンのジアステレオマー（シス－トランス異性体におけるＥ体及びＺ体）は異なる物性を有している。そして、例えば、アルケン骨格を有する医薬品では、臨床試験や医薬品の製造段階で片方の異性体を高純度で得ることが望まれている。
　このような背景から、一方のジアステレオマーを選択的に調製する合成方法が種々提案されている（例えば、非特許文献１、２参照）。
　しかし、一方のジアステレオマーのみを選択的に調製することは不可能に近い。また、クロマトグラフィー法によるジアステレオマーの分離も行われているが、分取した残りのジアステレオマーが無駄になっていた。
Ｙ．　Ｚｈａｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　２０１５，　１３７，ｐｐ．５１９９－５２０３ 江澤　哲也，外６名，"ジアステレオ収束的な（３＋２）環化付加型反応の開発"，[online]，２０２１年６月１０日，理化学研究所，［令和4年8月19日検索］，インターネット＜ＵＲＬ：https://www.riken.jp/press/2021/20210610_3/index.html＞
　本発明は、ジアステレオマー混合物から所望のジアステレオマーを高収率に得ることが可能なジアステレオマー調製方法、及びそのジアステレオマー調製方法に用いられる固相光増感剤を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞　シス－トランス異性体を分離する分離カラムと、光異性化反応を誘起する光異性化反応器とを連続的に循環可能なリサイクルＨＰＬＣを利用して、シス－トランス異性体のうち一方のジアステレオマーを選択的に調製するジアステレオマー調製方法であって、
　工程Ａ：シス－トランス異性体混合物を前記分離カラムに導入し、前記一方のジアステレオマーを分取する分離工程、
　工程Ｂ：前記工程Ａ又は工程Ｃの後の他方のジアステレオマーを含む溶液に前記光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起する光異性化反応工程、及び
　工程Ｃ：前記工程Ｂで生成したシス－トランス異性体混合物を前記分離カラムに導入し、前記一方のジアステレオマーを分取する工程
を含み、
　前記光増感剤が下記式（１）で表されるチオキサントン骨格を含む、ジアステレオマー調製方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
＜２＞　前記光増感剤が、下記式（２）で表される構造がリンカーを介して前記光異性化反応器内の担体に共有結合により固相化された固相光増感剤である、＜１＞に記載のジアステレオマー調製方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式（２）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。］
＜３＞　前記リンカーは、アルキレン基、アリーレン基、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－基（Ｒは、独立して、水素原子、アルキル基、又は置換アルキル基を示す。）、又はこれらの組合せを含む官能基を有する、＜２＞に記載のジアステレオマー調製方法。
＜４＞　前記固相光増感剤が下記式（３）で表される構造を有する、＜３＞に記載のジアステレオマー調製方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式（３）中、Ｒ１及びｍは、前記式（２）と同義である。ｐは１～１０の整数を示し、ｑは２～１０の整数を示す。Ｘは、担体を示す。］
＜５＞　前記光増感剤が下記式（４）で表される、＜１＞に記載のジアステレオマー調製方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式（４）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｒは１～７の整数を示す。Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数１～４のアルキル基を示す。］
＜６＞　前記工程Ａの前段に以下の工程Ｄを有する、＜１＞に記載のジアステレオマー調製方法。
　工程Ｄ：シスートランス異性体のうち、前記他方のジアステレオマーのみを含む溶液に前記光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起することでシス－トランス異性体混合物を生成する光異性化反応工程
＜７＞　前記担体の材料は、シリカ、ガラス、或いはポリマー材料、或いはこれらの複合材料である、＜２＞に記載のジアステレオマー調製方法。
＜８＞　前記シス－トランス異性体は、分子内にアミド基を有するアルケンのシス－トランス異性体である＜１＞に記載のジアステレオマー調製方法。
＜９＞　前記分子内にアミド基を有するアルケンは、ワインレブアミドである＜８＞に記載のジアステレオマー調製方法。
＜１０＞　下記式（３）で表される構造を有する固相光増感剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式（３）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｐは１～１０の整数を示し、ｑは２～１０の整数を示す。Ｘは、担体を示す。］
＜１１＞　下記式（３）で表される構造を有する固相光増感剤の製造方法であって、
　下記式（５）で表される化合物を、下記式（６）で表されるジカルボン酸又はその無水物と反応させて、下記式（７）で表される化合物を得る工程、及び
　下記式（８）で表される構造を有する担体を、下記式（７）で表される化合物と反応させて、下記式（３）で表される構造を有する固相光増感剤を得る工程を含む、固相光増感剤の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式（３）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｐは１～１０の整数を示し、ｑは２～１０の整数を示す。Ｘは、担体を示す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式（５）中、Ｒ１及びｍは、前記式（３）と同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式（６）中、ｐは、前記式（３）と同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式（７）中、Ｒ１、ｍ、及びｐは、前記式（３）と同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式（８）中、ｑ及びＸは、前記式（３）と同義である。］
＜１２＞　下記式（４）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式（４）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｒは１～７の整数を示す。Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数１～４のアルキル基を示す。］
　本発明によれば、ジアステレオマー混合物から所望のジアステレオマーを高収率に得ることが可能なジアステレオマー調製方法、及びそのジアステレオマー調製方法に用いられる固相光増感剤を提供することができる。
本実施形態に係るリサイクルＨＰＬＣの概略構成の一例を示す図である。 光増感剤であるチオキサントンを単独で用いた場合と、チオキサントンを担体に共有結合させて得られる固相光増感剤を用いた場合とで、それぞれ光異性化反応を進行させた場合の、他方のジアステレオマーの存在比の時間変化を示す図である。 光増感剤であるチオキサントンを単独で用いた場合と、チオキサントンを担体に共有結合させて得られる固相光増感剤を用いた場合とで、浸出試験を行った場合の、他方のジアステレオマーの存在比の時間変化を示す図である。 本実施形態に係るジアステレオマー調製システムによる異性体検出強度の時間変化を示す図である。
＜ジアステレオマー調製方法＞
　本実施形態に係るジアステレオマー調製方法は、シス－トランス異性体を分離する分離カラムと、光異性化反応を誘起する光異性化反応器とを連続的に循環可能なリサイクルＨＰＬＣを利用して、シス－トランス異性体のうち一方のジアステレオマーを選択的に調製するジアステレオマー調製方法であって、下記の工程Ａ～工程Ｃを含む。
　工程Ａ：シス－トランス異性体混合物を上記分離カラムに導入し、一方のジアステレオマーを分取する分離工程、
　工程Ｂ：工程Ａ又は工程Ｃの後の他方のジアステレオマーを含む溶液に上記光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起する光異性化反応工程、及び
　工程Ｃ：工程Ｂで生成したシス－トランス異性体混合物を上記分離カラムに導入し、一方のジアステレオマーを分取する工程。
　本実施形態に係るジアステレオマー調製方法は、上記の工程Ａ～工程Ｃに加えて、上記の工程Ａの前段に下記の工程Ｄを有していてもよい。
　工程Ｄ：シスートランス異性体のうち、上記他方のジアステレオマーのみを含む溶液に上記光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起することでシス－トランス異性体混合物を生成する光異性化反応工程
（シス－トランス異性体混合物）
　シス－トランス異性体混合物としては、化学構造中の原子、結合、或いは面を基準として、ＩＵＰＡＣで定められるＥ体及びＺ体のシス－トランス異性体が存在する化合物であれば特に制限されない。
　好適なシス－トランス異性体混合物としては、例えば、分子内にアミド基を有するアルケンが挙げられる。分子内にアミド基を有するアルケンとしては、例えば、下記式（９）に示すワインレブアミド、及び下記式（１０）に示すシンナムアミド等が挙げられる。なお、シス－トランス異性体混合物は上記に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式（９）中、Ｒ３は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を示す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　上記式（９）中、Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　上記式（９）中、Ｒ３又はＲ４で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数１～２０の直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基が挙げられる。
　上記式（９）中、Ｒ３で示されるアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３－ブタジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等の炭素原子数２～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基が挙げられる。
　上記式（９）中、Ｒ３で示されるアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の炭素数２～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基が挙げられる。
　上記式（９）中、Ｒ３で示されるアリール基としては、例えば、炭素数６～２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基が挙げられる。アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基等が挙げられる。
　上記式（９）中、Ｒ３で示されるヘテロアリール基としては、例えば、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む、環構成炭素数２～９の単環式又は多環式芳香族複素環基が挙げられる。ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、キノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピリドピラジル基、プリニル基、プテリジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、チアゾロピリジル基等が挙げられる。
　上記式（９）中、Ｒ３で示されるアリールアルキル基としては、例えば、上記のアリール基で置換された炭素数１～６のアルキル基が挙げられる。アリールアルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルプロパン－２－イル基等が挙げられる。
　上記式（９）中、Ｒ３で示されるヘテロアリールアルキル基としては、例えば、上記のヘテロアリール基で置換された炭素数１～６のアルキル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキル基の具体例としては、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、ピラジニルメチル基、ピラジニルエチル基、ピリダジニルメチル基、ピリダジニルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピリミジニルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基等が挙げられる。
　上記のアリール基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基が有していてもよい置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、ニトロキシ基、メルカプト基、シアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、スルホ基、スルファミノ基、スルフィノ基、スルファモイル基、ホスホ基、ホスホノ基、ボロニル基、シアノ基等が挙げられる。置換基の数は特に制限されない。
　上記式（９）で表されるワインレブアミドの具体例を下記に示す。ただし、本実施形態におけるワインレブアミドは、これらの例に限定されない。なお、便宜上、Ｅ体のみを下記に示すが、本実施形態に係るシス－トランス異性体混合物には、下記の物質のＺ体も含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（工程Ａ）
　工程Ａでは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分離カラムを用いて、シス－トランス異性体混合物を一方のジアステレオマーと他方のジアステレオマーとに分離する。
　シス－トランス異性体混合物は、Ｚ体及びＥ体が含まれていれば特に制限されない。シス－トランス異性体混合物の異性体過剰率（一方のジアステレオマーの割合（％）－他方のジアステレオマーの割合（％））は、０％～２５％であってもよく、０～１０％であってもよく、０～５％であってもよい。
　シス－トランス異性体を分離する分離カラムは特に制限されず、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に用いられる任意の分離カラムを採用することができる。例えば、シラノール基を利用した順相系カラムを採用することが好ましい。
（工程Ｂ）
　工程Ｂでは、工程Ａ又は後述する工程Ｃにて得られた他方のジアステレオマーに光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起することで、該ジアステレオマーからシス－トランス異性体混合物を生成する。後述するように、他方のジアステレオマーに特定の波長を有する光を照射することにより、光異性化反応が誘起される。
　光の照射対象となる他方のジアステレオマーは、溶媒に溶解した状態である。即ち、工程Ａにおいて溶出する、他方のジアステレオマーを含む溶出液に対して光を照射することができる。
　工程Ｂにおいて、他方のジアステレオマーを含む溶液は、溶媒を含んでいてもよい。上記溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰＡ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、からなる群より選択される１種又は２種以上の溶媒が挙げられる。上記の溶媒は、２種以上が混合されていてもよく、水（Ｈ２Ｏ）又はヘキサン（Ｈｅｘ）と混合されていてもよい。
　工程Ｂにおける、他方のジアステレオマーを溶解する上記の溶媒としては、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、エタノール（ＥｔＯＨ）からなる群より選択される１種又は２種以上の溶媒であることが好ましく、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）とメタノール（ＭｅＯＨ）との混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの混合比（体積比）が１：１～９：１の混合溶媒）、又はメタノール（ＭｅＯＨ）を用いることがより好ましい。上記の溶媒を用いることで、工程Ｂにおける光異性化反応の反応速度を向上させることができる。
　工程Ｂにおいて照射する光の波長は、シス－トランス異性体混合物及び光増感剤の種類等によって適宜調整することが好ましく、例えば２００ｎｍ～４５０ｎｍであってもよく、２００ｎｍ～４００ｎｍであってもよく、２５４ｎｍ～３６５ｎｍであってもよい。光の照射時間は、シス－トランス異性体混合物の種類、照射する光の波長等によって異なるが、一般的には５分間～２時間の光照射で十分に光異性化反応を誘起することができる。
（工程Ｃ）
　工程Ｃでは、工程Ｂにて得られたシス－トランス異性体混合物を一方のジアステレオマーと他方のジアステレオマーとに分離する。シス－トランス異性体混合物の異性体過剰率（一方のジアステレオマーの割合（％）－他方のジアステレオマーの割合（％））は、０％～２５％であってもよく、０～１０％であってもよく、０～５％であってもよい。
　工程Ｃにおける分離方法は、工程Ａと同一の分離カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー法が採用される。
　以上の工程Ｂ及び工程Ｃを経ることで、工程Ａのみを実施する場合に比べて、所望のジアステレオマーの収率を大幅に向上させることができる。必要に応じて上記の工程Ｂ及び工程Ｃを繰り返すことにより、所望のジアステレオマーの収率をより向上させることも可能である。
（工程Ｄ）
　工程Ｄは、工程Ａの前段で行われる。工程Ｄでは、Ｚ体及びＥ体のうち他方のジアステレオマーのみを出発物質とする場合に、上記他方のジアステレオマーのみを含む溶液に上記光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起することでシス－トランス異性体混合物を生成する。光の照射対象となる他方のジアステレオマーは、溶媒に溶解した状態である。工程Ｄにおいて照射する光の照射条件は、工程Ｂと同様である。
［光増感剤］
　工程Ｂでは、光増感剤の存在下で光を照射することにより、光異性化反応の効率をより高めることが可能となる。光増感剤は、下記式（１）で表されるチオキサントン骨格を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　光増感剤は、シリカゲル等の担体に共有結合によって固相化された固相光増感剤であることが好ましい。固相光増感剤を用いることにより、工程Ｂにて得られたシス－トランス異性体混合物と光増感剤とを分離することが容易になる。固相光増感剤は、下記式（２）で表される構造がリンカーを介してシリカゲル等の担体に共有結合によって固相化されたものであることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式（２）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。］
　上記式（２）中、Ｒ１で示されるアルキル基としては、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。上記式（２）中、Ｒ１で示されるアルコキシカルボニル基としては、例えば、炭素原子数１～３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル部分を有する基が挙げられる。
　光増感剤は、リンカーを介して上記担体に共有結合により固相化されていることにより、反応系に光増感剤が漏出することを好ましく抑制できる。リンカーは、アルキレン基、アリーレン基、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－基（Ｒは、独立して、水素原子、アルキル基、又は置換アルキル基を示す。）、又はこれらの組合せを含む官能基を有することが好ましい。
　固相光増感剤は、例えば、下記式（３）で表される構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式（３）中、Ｒ１及びｍは、上記式（２）と同義である。ｐは１～１０の整数を示し、ｑは２～１０の整数を示す。Ｘは、担体を示す。］
　上記式（３）において、ｐは１～８の整数であることが好ましく、１～６の整数であることがより好ましい。ｑは２～８の整数であることが好ましく、２～６の整数であることがより好ましい。
　光増感剤が固相化される担体としては、ケイ素、ガラス、或いはポリマー材料等の任意の材料で構成された担体を採用することができる。上記担体は、上記材料の複合材料であってもよい。上記担体としては、例えば、シリカゲルが挙げられる。担体の粒径は６０～１００μｍであることが好ましい。
＜固相光増感剤の製造方法＞
　上記式（３）で表される構造を有する固相光増感剤の製造方法は、下記式（５）で表される化合物を、下記式（６）で表されるジカルボン酸又はその無水物と反応させて、下記式（７）で表される化合物を得る工程、及び下記式（８）で表される構造を有する担体を、下記式（７）で表される化合物と反応させて、上記式（３）で表される構造を有する固相化光増感剤を得る工程を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式（５）中、Ｒ１及びｍは、上記式（３）と同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式（６）中、ｐは、上記式（３）と同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式（７）中、Ｒ１、ｍ、及びｐは、上記式（３）と同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式（８）中、ｑ及びＸは、上記式（３）と同義である。］
＜その他の光増感剤＞
　上記以外に、本実施形態に係るジアステレオマー調製方法に適用できる光増感剤として、下記式（４）で表される化合物が挙げられる。下記式（４）で表される化合物は、担体に固相化されたものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式（４）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｒは１～７の整数を示す。Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数１～４のアルキル基を示す。］
＜リサイクルＨＰＬＣ＞
　本実施形態に係るリサイクルＨＰＬＣは、上述したジアステレオマー調製方法に用いられるリサイクルＨＰＬＣであって、シス－トランス異性体混合物を一方のジアステレオマーと他方のジアステレオマーとに分離する分離カラムと、分離カラムにて得られた他方のジアステレオマーに光を照射し、該ジアステレオマーの光異性化反応を誘起する光異性化反応器と、を備える。
　本実施形態に係るリサイクルＨＰＬＣの概略構成の一例を図１に示す。図１に示すとおり、リサイクルＨＰＬＣ１は、分離カラム１０と、光異性化反応器２０と、を備える。
　分離カラム１０は、シス－トランス異性体混合物を一方のジアステレオマー（例えば、Ｚ体）と、他方のジアステレオマー（例えば、Ｅ体）とに分離する。分離カラム１０は、高速液体クロマトグラフィー法に用いられる任意の分離カラムを採用することができる。
　光異性化反応器２０は、分離カラム１０にて得られた他方のジアステレオマー（例えば、Ｅ体）に光増感剤の存在下で光を照射し、該ジアステレオマーの光異性化反応を誘起させて、シス－トランス異性体混合物を生成する。光異性化反応器２０の光源は、他方のジアステレオマーの光異性化反応を誘起させるために必要な波長の光が照射される限り、特に制限されない。光源の具体例としては、高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、キセノンランプ、ＬＥＤランプ等が挙げられる。なお、光源と他方のジアステレオマーとの間に光源からの光を吸収する材料、又は光源からの光の波長を変化させる材料が介在している場合には、光の吸収又は光の波長の変化を考慮した上で、光を照射することが好ましい。光異性化反応器２０は、得られたシス－トランス異性体混合物を再び分離カラム１０に送る。
　光異性化反応器２０は、例えば、ガラスカラム等の光透過性を有する流路に上述の固相光増感剤が充填され、上記流路を流通する他方のジアステレオマー（例えば、Ｅ体）に対して光源から光を照射する。上記流路には、固相光増感剤以外に、光透過性粒子が充填されていてもよい。これにより、上記流路の中心部にまで光源から照射される光を十分に行き渡らせることができる。また、固相光増感剤の使用量を低減することができると共に、固相光増感剤の漏出リスクも低減することができる。光透過性粒子としては、特に制限されないが、ガラスビーズ、不定形ガラス粉末、樹脂ビーズ等が挙げられる。光透過性粒子のメディアン径（Ｄ５０）は、例えば１０～１００μｍ程度のものを採用できる。上記流路に対して充填される固相光増感剤と光透過性粒子との質量割合は、固相光増感剤と光透過性粒子との合計質量に対して、固相光増感剤の質量割合が１～５０質量％であることが好ましく、５～２５質量％であることがより好ましく、５～１０質量％であることがさらに好ましい。
　このように、リサイクルＨＰＬＣ１によれば、分離カラム１０及び光異性化反応器２０において光学分割及び光ラセミ化を繰り返すことで、所望のジアステレオマーの収率を大幅に向上させることができる。また、循環式のシステムであるリサイクルＨＰＬＣ１を採用することで、溶媒の再利用が可能となり、かつ、ジアステレオマーの分離及び光異性化反応を繰り返すことが容易になる。
　以下、実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって制限されるものではない。
＜固相化したチオキサントンの調製＞
（１）４－オキソ－４－［（９－オキソ－９Ｈ－チオキサンテ－２－ニル）アミノ］ブタン酸（下記式：７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　１００ｍＬナスフラスコに４－アミノチオキサントン（上記式：６）５４４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とコハク酸３６０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、アルゴン気流下でトルエン（２４ｍＬ，０．１Ｍ）に溶解し、２時間加熱還流した。室温に戻し、トルエンで洗浄し、目的化合物（上記式：７）を黄色固体としてろ取した（収量７３８ｍｇ、収率９４％）。
（２）４－オキソ－４－［（９－オキソ－９Ｈ－チオキサンテ－２－ニル）アミノ］ブタン酸の固相化：固相化したチオキサントン（下記式：８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　５０ｍＬナスフラスコに３－アミノプロピルシリカゲル１ｇ（０．６－１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、４－オキソ－４－［（９－オキソ－９Ｈ－チオキサンテ－２－ニル）アミノ］ブタン酸（上記式：７）４２６ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロりん酸塩１．３５ｇ（２．６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン１．１ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）をＤＭＦ（１３ｍＬ，０．１Ｍ）に溶解し、室温で２４時間攪拌した。その後固相をろ取し、ジクロロメタンとアセトニトリルで充分洗浄した後に乾燥させた。乾燥後、固相をピリジン：無水酢酸＝９：１の混合溶媒１０ｍＬに加え、室温で２４時間攪拌する。その後固相をろ取し、ジクロロメタンで充分洗浄した後に乾燥させた。乾燥後、共有結合型固相光増感剤（上記式：８）が黄色固体として得られた。
（光異性化反応試験）
　図２は、光増感剤であるチオキサントンを担体に固相化せずに用いた場合（５ｍｏｌ％　Ｔｈｉｏｘａｎｔｈｏｎｅ）と、上記調製した固相化したチオキサントンを用いた場合とで、それぞれ光異性化反応を進行させた場合の、他方のジアステレオマーの存在比の時間変化を示す図である。光異性化反応の対象としては（Ｅ）－シンナムアミドを用い、照射光は４０５ｎｍとした。図２に示すように、固相化したチオキサントンを用いることで、チオキサントンを担体に固相化せずに用いた場合よりも好ましく光異性化反応を進行させることができる結果が明らかである。
（漏出試験）
　図３は、光増感剤であるチオキサントンを担体に固相化せずに用いた場合（５ｍｏｌ％　Ｔｈｉｏｘａｎｔｈｏｎｅ）と、光増感剤を用いない場合（Ｎｏ　Ｃａｔａｌｙｓｔ）と、上記調製した固相化したチオキサントンを用いた場合とで、光増感剤を溶媒中で一定時間攪拌し、そのろ液（光増感剤を除去した溶媒）に（Ｅ）－シンナムアミドを添加し、光を照射して異性化が起こるか、即ち光増感剤が系外に流出しているか否かを確認した試験結果を示す図である。図３に示すように、固相化したチオキサントンを用いることで、光増感剤が系外に流出しない結果が明らかである。
（必要紫外線照射量の算出）
　上記により調製した固相化したチオキサントンを用いて、必要紫外線照射量（Ｊ／ｃｍ２）の算出を行った。算出は、それぞれ５ｍｏｌ％の光増感剤の存在下で、それぞれ下記式に示すＥ体のジアステレオマー（溶媒：アセトニトリル　０．０１Ｍ）に対して４０５ｎｍ（ＬＥＤ）の光を照射し、Ｅ体のジアステレオマーの存在比が５５％（Ｚ体のジアステレオマーの存在比が４５％）に達するまでに要した光量（Ｊ／ｃｍ２）として算出した。結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
＜参考例：光増感剤の調製＞
　上記固相化したチオキサントンと同様に、下記式にてそれぞれ担体に固相化されていない状態の光増感剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（必要紫外線照射量の算出）
　上記により調製した下記式の光増感剤をそれぞれ用いて、必要紫外線照射量（Ｊ／ｃｍ２）の算出を行った。算出は、それぞれ５ｍｏｌ％の光増感剤の存在下で、（Ｅ）－シンナムアミド（溶媒：アセトニトリル　０．０１Ｍ）に対して４０５ｎｍ（ＬＥＤ）の光を照射し、（Ｅ）－シンナムアミドの存在比が５５％（（Ｚ）－シンナムアミドの存在比が４５％）に達するまでに要した光量（Ｊ／ｃｍ２）として算出した。結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　表２に示すように、チオキサントン（ＴＸ）よりも、リンカーを結合させた６や固相光増感剤である７の方が、必要紫外線照射量が少ない結果が明らかである。また、チオキサントンがアミド結合を有することで必要紫外線照射量が低減される結果が明らかである。
＜実施例１：リサイクルＨＰＬＣを利用したシンナムアミドの選択的調製＞
　フジガラスビーズ（ＦＧＢ－２００）５．７ｇと、上記調製した固相化したチオキサントンである共有結合型光増感剤３００ｍｇを総量６ｇ、９５：５の存在比となるよう混合し、ガラスカラム［ＹＭＣ製、ＥＣＯＰＬＵＳ（φ５ｍｍ）］に全長２１０ｍｍとなるよう充填した。Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　Ｆｏｒｔｅにガラスカラムを接続し、縦方向にガラスカラムを立てて流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒アセトニトリル１００％で通液した。その後、ガラスカラムをＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＳＩＬ－０６（２５０×２０．０ｍｍｌ．Ｄ．Ｓ－５μｍ，６ｎｍ）と連結した。ガラスカラムを光異性化反応器（岩崎電気製作）に設置し、流速４．７ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒アセトニトリル１００％にて通液した。
　続いて、（Ｅ）－シンナムアミド１０ｍｇ（０．０６７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍＬに溶かした試料を調製した。光異性化反応器付属の冷却用送風装置の電源を入れ、４０５ｎｍの光を照射するため、直流安定化電源を電流値１．０Ａにて点灯した後、試料を全量投入した。投入後、五分経過時点で照射を終了した。検出された（Ｚ）－シンナムアミドのピークを分取し、（Ｅ）－シンナムアミドのリサイクルを開始すると同時に再度光照射を開始した。リサイクル終了から五分経過時点で照射を終了した。この工程を６回繰り返した。Ｚ体及びＥ体のピーク強度とリサイクル開始からの経過時間との関係を図４のグラフに示した。
　固相化したチオキサントンの存在下でリサイクルＨＰＬＣにより（Ｅ）－シンナムアミドの異性化を進行させることで、（Ｚ）－シンナムアミドが収率９５％、Ｚ／Ｅ比＝９９：１の純度で得られ、光異性化反応が効率的に進行していることが確認された。
＜実施例２：リサイクルＨＰＬＣを利用した（２Ｅ）－Ｎ－メトキシ－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル２－プロペンアミドの選択的調製＞
　実施例１と同様に、上記調製した固相化したチオキサントンを用いてリサイクルＨＰＬＣを設定した。
　続いて、下記式に示す（２ｃ－Ｅ）：（２Ｅ）－Ｎ－メトキシ－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル２－プロペンアミド１０ｍｇ（０．０６７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍＬに溶かした試料を調製した。光異性化反応器付属の冷却用送風装置の電源を入れ、４０５ｎｍの光を照射するため、直流安定化電源を電流値１．０Ａにて点灯した後、試料を全量投入した。投入後、五分経過時点で照射を終了した。検出された下記式に示す（２ｃ－Ｚ）：（２Ｚ）－Ｎ－メトキシ－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル２－プロペンアミドのピークを分取し、（２ｃ－Ｅ）のリサイクルを開始すると同時に再度光照射を開始した。リサイクル終了から五分経過時点で照射を終了した。この工程を６回繰り返した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　固相化したチオキサントンの存在下でリサイクルＨＰＬＣにより上記式における（２ｃ－Ｅ）の異性化を進行させることで、上記式における（２ｃ－Ｚ）が収率６０％、Ｚ／Ｅ比＝＞９９：１の純度で得られ、光異性化反応が効率的に進行していることが確認された。
＜工程Ｂにおける溶媒と反応速度との関係＞
　（Ｅ）－シンナムアミド（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、以下の表３及び表４に示す各溶媒（０．０１Ｍ）に溶解した溶液とした。上記溶液に対し、光増感剤であるチオキサントン（５ｍｏｌ％）の存在下で、４０５ｎｍ（ＬＥＤ、１８．１ｍＷ／ｃｍ２）の光を照射し、（Ｅ）－シンナムアミドの存在比が５０％（（Ｚ）－シンナムアミドの存在比が５０％）に達するまでに要した時間（ｔ１／２（ｓ））を算出した。また、この際の速度定数（ｋ２（Ｍ－１Ｓ－１）を求めた。結果を表３及び表４に示した。なお、表３及び表４に示す溶媒の略号の意味は、上記実施形態に示した略号の意味と同一であり、溶媒の比率は、混合比率（体積比）を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　表３及び表４に示す結果から、工程Ｂにおける溶液に含まれる溶媒として、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、エタノール（ＥｔＯＨ）からなる群より選択される１種又は２種以上の溶媒を用いることで、光異性化反応の反応速度を向上させることができることが明らかである。また、上記の観点から、上記溶媒は、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）とメタノール（ＭｅＯＨ）との混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの混合比（体積比）が１：１～９：１の混合溶媒）、又はメタノール（ＭｅＯＨ）であることがより好ましいことが明らかである。
１　リサイクルＨＰＬＣ、１０　分離カラム、２０　光異性化反応器

Claims (11)

  1. 　シス－トランス異性体を分離する分離カラムと、光異性化反応を誘起する光異性化反応器とを連続的に循環可能なリサイクルＨＰＬＣを利用して、シス－トランス異性体のうち一方のジアステレオマーを選択的に調製するジアステレオマー調製方法であって、
    　工程Ａ：シス－トランス異性体混合物を前記分離カラムに導入し、前記一方のジアステレオマーを分取する分離工程、
    　工程Ｂ：前記工程Ａ又は工程Ｃの後の他方のジアステレオマーを含む溶液に前記光異性化反応器内で光増感剤の存在下で光を照射し光異性化反応を誘起する光異性化反応工程、及び
    　工程Ｃ：前記工程Ｂで生成したシス－トランス異性体混合物を前記分離カラムに導入し、前記一方のジアステレオマーを分取する工程
    を含み、
    　前記光増感剤が下記式（１）で表されるチオキサントン骨格を含む、ジアステレオマー調製方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　前記光増感剤が、下記式（２）で表される構造がリンカーを介して前記光異性化反応器内の担体に共有結合により固相化された固相光増感剤である、請求項１に記載のジアステレオマー調製方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（２）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。］
  3. 　前記リンカーは、アルキレン基、アリーレン基、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－基（Ｒは、独立して、水素原子、アルキル基、又は置換アルキル基を示す。）、又はこれらの組合せを含む官能基を有する、請求項２に記載のジアステレオマー調製方法。
  4. 　前記固相光増感剤が下記式（３）で表される構造を有する、請求項３に記載のジアステレオマー調製方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（３）中、Ｒ１及びｍは、前記式（２）と同義である。ｐは１～１０の整数を示し、ｑは２～１０の整数を示す。Ｘは、担体を示す。］
  5. 　前記光増感剤が下記式（４）で表される、請求項１に記載のジアステレオマー調製方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（４）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｒは１～７の整数を示す。Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数１～４のアルキル基を示す。］
  6. 　前記担体の材料は、シリカ、ガラス、ポリマー材料、或いはこれらの複合材料である、請求項２に記載のジアステレオマー調製方法。
  7. 　前記シス－トランス異性体は、分子内にアミド基を有するアルケンのシス－トランス異性体である請求項１に記載のジアステレオマー調製方法。
  8. 　前記分子内にアミド基を有するアルケンは、ワインレブアミドである請求項７に記載のジアステレオマー調製方法。
  9. 　下記式（３）で表される構造を有する固相光増感剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（３）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｐは１～１０の整数を示し、ｑは２～１０の整数を示す。Ｘは、担体を示す。］
  10. 　下記式（３）で表される構造を有する固相光増感剤の製造方法であって、
    　下記式（５）で表される化合物を、下記式（６）で表されるジカルボン酸又はその無水物と反応させて、下記式（７）で表される化合物を得る工程、及び
    　下記式（８）で表される構造を有する担体を、下記式（７）で表される化合物と反応させて、下記式（３）で表される構造を有する固相光増感剤を得る工程を含む、固相光増感剤の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式（３）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｐは１～１０の整数を示し、ｑは２～１０の整数を示す。Ｘは、担体を示す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式（５）中、Ｒ１及びｍは、前記式（３）と同義である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式（６）中、ｐは、前記式（３）と同義である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式（７）中、Ｒ１、ｍ、及びｐは、前記式（３）と同義である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式（８）中、ｑ及びＸは、前記式（３）と同義である。］
  11. 　下記式（４）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式（４）中、Ｒ１は、炭素原子数２～３のアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシカルボニル基を示し、ｍは０～５の整数を示し、ｍが２～５の整数である場合、複数存在するＲ１はそれぞれ互いに同一であっても異なっていてもよい。ｒは１～７の整数を示す。Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数１～４のアルキル基を示す。］
PCT/JP2023/030673 2022-09-01 2023-08-25 ジアステレオマー調製方法及び固相光増感剤 WO2024048438A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022139583 2022-09-01
JP2022-139583 2022-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024048438A1 true WO2024048438A1 (ja) 2024-03-07

Family

ID=90099821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2023/030673 WO2024048438A1 (ja) 2022-09-01 2023-08-25 ジアステレオマー調製方法及び固相光増感剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024048438A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509199A (ja) * 2004-08-12 2008-03-27 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング パラ−アルキル置換ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドおよび医薬品を調製するためのその使用
JP2015051930A (ja) * 2013-09-05 2015-03-19 カゴメ株式会社 リコピンのシス異性化方法
JP2015229753A (ja) * 2014-06-06 2015-12-21 大日本印刷株式会社 光配向性を有する熱硬化性組成物、配向層、配向層付基材、位相差板およびデバイス
JP2020200265A (ja) * 2019-06-10 2020-12-17 ダイキン工業株式会社 １−ハロ−２−フルオロエチレンの製造方法
WO2021039800A1 (ja) * 2019-08-29 2021-03-04 学校法人東京理科大学 スルホキシド化合物のエナンチオマー調製方法及びエナンチオマー調製システム

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509199A (ja) * 2004-08-12 2008-03-27 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング パラ−アルキル置換ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドおよび医薬品を調製するためのその使用
JP2015051930A (ja) * 2013-09-05 2015-03-19 カゴメ株式会社 リコピンのシス異性化方法
JP2015229753A (ja) * 2014-06-06 2015-12-21 大日本印刷株式会社 光配向性を有する熱硬化性組成物、配向層、配向層付基材、位相差板およびデバイス
JP2020200265A (ja) * 2019-06-10 2020-12-17 ダイキン工業株式会社 １−ハロ−２−フルオロエチレンの製造方法
WO2021039800A1 (ja) * 2019-08-29 2021-03-04 学校法人東京理科大学 スルホキシド化合物のエナンチオマー調製方法及びエナンチオマー調製システム

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MONI LISA, BANFI LUCA, BASSO ANDREA, MORI ALESSIA, RISSO FEDERICA, RIVA RENATA, LAMBRUSCHINI CHIARA: "A Thorough Study on the Photoisomerization of Ferulic Acid Derivatives", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, WILEY-VCH, DE, vol. 2021, no. 11, 19 March 2021 (2021-03-19), DE , pages 1737 - 1749, XP093064582, ISSN: 1434-193X, DOI: 10.1002/ejoc.202100064 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Boger et al. Inverse electron demand Diels-Alder reactions of 3, 6-bis (methylthio)-1, 2, 4, 5-tetrazine. 1, 2-Diazine introduction and direct implementation of a divergent 1, 2, 4, 5-tetrazine. fwdarw. 1, 2-Diazine. fwdarw. benzene (indoline/indole) Diels-Alder strategy
Andrés et al. Supported bifunctional thioureas as recoverable and reusable catalysts for enantioselective nitro-Michael reactions
CN115093410B (zh) 一种β-咔啉类化合物的制备方法
Mayr et al. Synthesis of chiral thiourea-thioxanthone hybrids
JP6585024B2 (ja) 含フッ素化合物の製造方法
Zhu et al. Visible-Light-Induced [4+ 1] Cyclization-Aromatization of Acylsilanes and α, β-Unsaturated Ketones
WO2024048438A1 (ja) ジアステレオマー調製方法及び固相光増感剤
West et al. Benzobicyclo [4.1. 0] hepta-2, 4, 6-trienes
Okada et al. Concise Total Synthesis of (+)-Pleiocarpamine and Convergent Total Syntheses of (+)-Voacalgine A and (+)-Bipleiophylline via an Aerobic Oxidative Coupling
Binh Nguyen et al. Toward the Synthesis of Sceptrin and Benzosceptrin: Solvent Effect in Stereo‐and Regioselective [2+ 2] Photodimerization and Easy Access to the Fully Substituted Benzobutane
JP7335002B2 (ja) スルホキシド化合物のエナンチオマー調製方法及びエナンチオマー調製システム
US11584752B2 (en) Method for controlled release using mechanical force
Chen et al. A Concise Total Synthesis of (±)-Stepharine and (±)-Pronuciferine
CN113861193A (zh) 一种光引发自由基串联反应制备吲哚并四氢吡啶二酮及其衍生物的方法和产品
Letessier et al. Microwave-assisted synthesis of 1, 3-disubstituted β-carbolines from α-(alkylideneamino) nitriles and gramine
CN114213312A (zh) 一种可见光促进3-硒氰基吲哚类化合物的合成方法
VenkataPrasad et al. Efficient synthesis of novel pyrrolo [2, 3-c] pyridone derivatives using the Ugi four-component reaction followed by condensation reaction
Polimera et al. Synthetic Access to α-Oxoketene Aminals by the Nucleophilic Addition of Enol Silane-Derived Palladium (II) Enolates to Carbodiimides
CN109456332B (zh) 一种稳定的氮杂[3.3.3]螺桨烷卡宾及其制备方法
Pyszka et al. Design of Dyes Based on the Quinoline or Quinoxaline Skeleton towards Visible Light Photoinitiators
CN110372722B (zh) 一种合成含硫氮双杂环类化合物的方法
WO2017154948A1 (ja) 含フッ素化合物の製造方法
Goel et al. Conventional vs. Microwave-assisted Synthesis: A Comparative Study on The Synthesis of Tri-substituted imidazoles
Misiūnaitė et al. Straightforward Approach to 5-Substituted 7H-Imidazo [2, 1-b][1, 3] thiazines via Cyclization of 2-Alkynylthioimidazoles
CN115785087B (zh) 一种一价金催化的1H-吡啶并[4,3-b]吲哚骨架化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23860200

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1