CN117049949A - 一种5-[18f](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了[18F]标记的5‑(2‑氟烷氧基)环辛‑1‑烯合成方法，采用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成5‑[18F](2‑氟烷氧基)环辛‑1‑烯的方法，并利用FASTLAB模块的固相提取（SPE）纯化系统纯化5‑[18F](2‑氟烷氧基)环辛‑1‑烯，[18F]标记的5‑(2‑氟烷氧基)环辛‑1‑烯的应用包括标记代谢物、药物、蛋白质和纳米材料。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的改进合成方法。
背景技术
5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯是一种标记剂，可用作制备其他靶向药物的基础结构。然而，目前在其放射合成过程中，与[18F]反应的前体的选择是一个值得深入思考的问题(Pigga, J. E. and Fox，J. M. "Flow Photochemical Syntheses of trans-Cyclooctenes and trans-Cycloheptenes Driven by Metal Complexation." IsraelJournal of Chemistry 2020, 60 (3-4): 207-218.)。目前面临的主要问题是前体的选择合成。目前实际应用中的前体存在着局限性、合成成本高、产率低等缺陷。
成功克服前体选择性问题后，该标记剂将被广泛应用于制备其他靶向药物的支架。例如，它可用于制备用于癌症、心血管疾病和神经系统疾病等疾病治疗的药物，具有广阔的应用前景。此外，随着放射性标记技术的不断发展和成熟，该标记剂还可在神经科学、心理学和医学影像学等其他领域中应用。
本发明提供了一种采用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成粗5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯并通过SPE系统对粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯进行纯化的方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种利用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成并纯化5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的方法，使用自动放射合成装置进行操作。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯可以为本领域已知的任何5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯。在一个实施方案中，5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯为5-[18F](2-氟甲氧基)环辛-1-烯、5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯或5-[18F](2-氟丙氧基)环辛-1-烯。
5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法，包括以下步骤：
S1、2-(环辛-4-烯氧基烷基)4-甲基苯磺酸酯与[18F]-TCO1:1的摩尔当量反应，制备得到粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯；
S2、使用带有tC18柱的SPE系统对粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯进行纯化；纯化步骤在FASTLAB自动放射合成装置上进行；
纯化所用洗脱液为70%水/30%THF混合物、70%水/30%MeCN混合物、70%水/30%AC的混合物、乙醇溶液中的一种或多种。
进一步地，步骤S1具体反应的条件为：将2-(环辛-4-烯氧基烷基)4-甲基苯磺酸酯在 1M的[18F]-TCO的THF溶液中处理（ THF溶液的浓度为1mol/L，THF溶在水相中）；搅拌2小时后，将混合物浓缩，将所得琥珀色油进行柱层析分离得到粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯。
进一步对，步骤S2中，所述纯化的洗脱液流速为从1 ml/min开始，逐渐增加到5-10ml/min
在一个实施方案中，可以根据以下方案由2-(环辛-4-烯氧基烷基)4-甲基苯磺酸酯1制备2 5-[18F] (2-氟乙氧基)环辛-1-烯：
。
可以使用已知的方法来制备放射性同位素[18F]氟离子。一种常见的方式是通过使用离子加速器产生[18F]氟离子，然后将其与有机化合物进行核反应标记。
氟代烷基化反应是制备氟离子的一种常见的方法，具体操作步骤如下：
使用离子加速器产生[18F]氟离子：氟-18（18F）是一种正电子放射性同位素，它可以通过在离子加速器中轰击氧-18（18O）和质子来产生，这个过程会生成[18F]氟离子。
捕获[18F]氟离子：将[18F]氟离子从离子加速器中捕获到水溶液中，通常使用特殊的无机载体，如Kryptofix 222（K2.2.2）。
确定前体分子：将一个有机化合物（通常是含有反应位点的化合物）与[18F]氟离子反应。这通常是通过将[18F]氟离子和预先合成的有机前体分子一起加入反应溶液中，通过核反应实现氟离子的取代，本发明采用的前体分子是自行合成的TCO。
具体的，有机化合物为脱氧葡萄糖（FDG）、芳香族化合物（Ar）、含氮杂环类化合物（如联吡啶、邻菲罗啉等）；
核反应标记：通过合适的反应条件，将[18F]氟离子与有机前体分子中的某个原子取代，形成标记化合物。这个反应过程通常是一种亲核取代反应，例如亲核取代溴或亲核取代磺酸酯。本发明将2-(环辛-4-烯氧基烷基)4-甲基苯磺酸酯与[18F]-TCO1:1的摩尔当量在室温下反应2小时，制备得到粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯。
分离和纯化：标记化合物与副产物和未反应的[18F]氟离子混合在一起。为了分离所需的标记化合物，通常使用某种分离技术，例如FASTLAB自动放射合成装置、高效液相色谱（HPLC）。本发明纯化步骤在FASTLAB自动放射合成装置上进行；纯化所用洗脱液为70%水/30%THF混合物（v:v）、70%水/30%MeCN混合物（v:v）、70%水/30%AC的混合物（v:v）、乙醇溶液中的一种或多种。
本发明还提供了一种自动放射合成装置，5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法使用的FASTLAB自动放射合成装置，包括用于FASTLAB自动放射合成装置的盒子、带有tC18柱的SPE系统。
进一步地，用于FASTLAB自动放射合成装置的盒子包括：(a)容器，其中包含与[18F]反应的前体，其含有TCO；(b)容器，其中包含粗产物反应混合物，其含有5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯。纯化所用洗脱液为70%水/30%THF混合物、70%水/30%MeCN混合物、70%水/30%AC的混合物、乙醇溶液中的一种或多种。
市场上存在多种平台装置的例子，用于放射合成，其中包括TRACERLAB TM（例如TRACERLAB TM MX）和FASTLAB TM（均由GE Healthcare Ltd.提供）。这些装置通常采用一次性的盒子，用于进行放射化学反应，并将盒子安装到装置上进行放射合成。
本发明所提到的自动合成装置一般包含以下几个步骤：
初始设置：在开始放射合成之前，必须进行初始设置。这涉及验证装置的状态和连接必要的配件，例如反应容器、耗材和试剂盒。还需要确认所需的药物制备方法是否已经加载到FASTLAB TM系统中。
试剂准备：根据特定的药物制备方法，根据需要准备相关的试剂和溶剂。如使用预先装载的试剂盒，其中包含了所需的试剂。
装载试剂：将所需的试剂和溶剂按照预先设定的量和顺序装入FASTLAB TM的试剂车，确保准确性和精确性。
载体处理：如果需要使用载体，将其装入FASTLAB TM系统中的适当位置。载体可以是固相或液相，根据不同的药物制备方法而有所不同。
操作设定：在FASTLAB TM系统中选择所需的药物制备方法，并设置相关的操作参数，如温度、反应时间等。这些参数将根据特定的药物制备方法进行调整。
放射性同位素的处理：对于必需的同位素，它将根据制备方法从特定的同位素发生器中提取或合成。
自动合成：启动FASTLAB TM系统进行自动合成。系统将根据预设的制备方法和操作参数，按照设定的步骤自动执行药物制备过程。如温度控制、混合、反应和洗涤等步骤。
分离和纯化：在完成自动合成后，制备出的药物通常需要进行分离和纯化。如使用过滤器、固相萃取柱、溶剂萃取等技术，以去除杂质并获得纯净的放射性药物。
检测和质量控制：制备完成的药物需要进行质量控制测试，以确保其符合规定的标准。如放射性检测、纯度测试、放射性活度测量和放射性纯度测量等。
药物回收和废弃物处理：在完成制备和质量控制后，废弃物和未使用的材料需要按照放射性药物的安全处理规定进行处理。如妥善处理放射性废弃物，并回收和存储未使用的放射性材料。
在一个实施方案中，本发明的自动合成装置在图1中说明：首先带有氟离子源的化合物进入系统后，通过26号洗脱柱THF/H2O洗脱液将化合物洗脱至29号废液桶中，而氟离子吸附在QMA柱中，在N2环境下与30号前体柱内前体1 TCO一起在第一个反应瓶内反应，得到标记18F的TCO分子，通过自动化的方式将18F-TCO分子经过C18色谱柱将TCO分子分离提纯，再通过36号洗脱柱THF/H2O洗脱液将杂质洗脱至37号废液桶中，而分离提纯后的18F-TCO分子再与38号前体柱中的前体2在N2环境下于第二个反应瓶内反应，所得产物经过43号洗脱柱EtOH/H2O洗脱液，并通过C18色谱柱分离提纯，在N2环境下储存在容器瓶中。
本实施方案中采用一个N2泵阀总控制反应进程，较其他装置系统更为简便节约。
在一个实施方案中，5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯为5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯。(参见例如 Pigga, J. E. and Fox，J. M. "Flow Photochemical Syntheses oftrans-Cyclooctenes and trans-Cycloheptenes Driven by Metal Complexation.Israel Journal of Chemistry 2020, 60 (3-4): 207-218."（通过循环/捕集法进行光化学顺式/反式异构化和分离（E）-异构体）。通过AgNO3硅胶柱色谱分离主要的（E）-环辛基立体异构体，并以84%的收率转化为相应的对甲苯磺酸酯。5-(2-氟乙氧基)环辛-1-烯通过用四丁基氟化铵(TBAF)在THF中处理制备，产率91%）。
根据本发明，SPE纯化系统可以是本领域已知的任何SPE纯化系统。例如，常见的SPE系统包括但不限于tC2、tC18和C30柱，还包括大型的tC2、大型的tC18和C30柱。这些系统可以使用多种洗脱液，如CH3CN和EtOH等。
根据本发明，可以通过适用的放射高效液相色谱（HPLC）系统来实现流速和产物的监控。本发明的有益效果为：
该方法相较于其他利用FASTLAB模块实现对化合物的纯化的不同点在于利用了TCO这一合成方法简易、环境污染小、合成成本低且易于反复循环利用的前体。而本发明采用的[18F]-TCO前体具有选择性、且因合成其的装置为自制，所以成本得到大大降低，且通过AgNO3硅胶柱的方法循环收集，损失少，产率高。
附图说明
图1 装置流程图；
图2 TCO GCMS色谱图（气相色谱质谱联用仪（GCMS）出峰时间为9.1min）；
图3 TCO GCMS质谱图（GCMS分析质谱图）。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明的自动合成装置在图1中说明：1-24为三通阀；25,31,32,33,39,40,41,46,47,48为管道柱；26,36,43为洗脱柱；27,28,34,35,44,45为QMA柱；30,38为前体柱；29,37,42为废液桶；49-51为反应瓶，52为N2泵。实施流程如下所述：首先带有氟离子源的化合物进入系统后，通过26号洗脱柱THF/H2O洗脱液将化合物洗脱至29号废液桶中，而氟离子吸附在QMA柱中，在N2环境下与30号前体柱内前体1 TCO一起在第一个反应瓶内反应，得到标记18F的TCO分子，通过自动化的方式将18F-TCO分子经过C18色谱柱将TCO分子分离提纯，再通过36号洗脱柱THF/H2O洗脱液将杂质洗脱至37号废液桶中，而分离提纯后的18F-TCO分子再与38号前体柱中的前体2在N2环境下于第二个反应瓶内反应，所得产物经过43号洗脱柱EtOH/H2O洗脱液，并通过C18色谱柱分离提纯，在N2环境下储存在容器瓶中。
本实施方案中采用一个N2泵阀总控制反应进程。
以下实施例均采用上述如图1所示的自动合成装置。
实施例1
方法：使用FASTlab模块利用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的粗混合物，TCO GCMS色谱图（气相色谱质谱联用仪（GCMS）出峰时间为9.1min）如图2所示； TCO GCMS质谱图（GCMS分析质谱图）如图3所示。采用备选的SPE系统（如大型tC2、大型tC18和C30）以70%水/30%MeCN(v/v)和乙醇洗脱液进行5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的纯化。通过适用的放射HPLC系统实现流速和产物监控。
结果：在tC2和tC18柱之间的产物/前体分离效率没有明显差异。C30柱显示中度的峰分离。使用70%水/30%MeCN(v/v)组成的洗脱液洗脱效果一般，产物回收率为58%且放射化学纯度>99%。
实施例2
方法：使用FASTlab模块利用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的粗混合物。采用备选的SPE系统（如大型tC2、大型tC18和C30）以70%水/30%AC(v/v)和乙醇洗脱液进行5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的纯化。通过适用的放射HPLC系统实现流速和产物监控。
结果：在tC2和tC18柱之间的产物/前体分离效率没有明显差异。C30柱显示中度的峰分离。使用70%水/30%AC(v/v)组成的洗脱液洗脱效果较差，产物回收率为51%且放射化学纯度>99%。
实施例3
方法：使用FASTlab模块利用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的粗混合物。采用备选的SPE系统（如大型tC2、大型tC18和C30）以70%水/30%THF(v/v)和乙醇洗脱液进行5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的纯化。通过适用的放射HPLC系统实现流速和产物监控。
结果：在tC2和tC18柱之间的产物/前体分离效率没有明显差异。C30柱显示中度的峰分离。使用70%水/30%THF(v/v)组成的洗脱液洗脱效果很好，产物回收率为72%且放射化学纯度>99%。
对比例1
方法：使用FASTlab模块利用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的粗混合物。采用备选的SPE系统（如大型tC2、大型tC18和C30）以70%水/30%DCM(v/v)和乙醇洗脱液进行5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的纯化。通过适用的放射HPLC系统实现流速和产物监控。
结果：发现使用70%水/30%DCM(v/v)组成的洗脱液无法洗脱产物，产物回收率为0%，说明使用70%水/30%DCM(v/v)组成的洗脱液无法收集产物。
对比例2
方法：使用FASTlab模块利用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的粗混合物。采用备选的SPE系统（如大型tC2、大型tC18和C30）以60%水/40%THF(v/v)和乙醇洗脱液进行5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的纯化。通过适用的放射HPLC系统实现流速和产物监控。
结果：在tC2和tC18柱之间的产物/前体分离效率没有明显差异。C30柱显示中度的峰分离。使用60%水/40%THF(v/v)组成的洗脱液洗脱效果较好，产物回收率为65%且放射化学纯度>99%。
对比例3
方法：使用FASTlab模块利用反式环辛烯TCO(Trans Cyclooctene)作为与[18F]氟离子反应的前体自动合成5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的粗混合物。采用备选的SPE系统（如大型tC2、大型tC18和C30）以80%水/20%THF(v/v)和乙醇洗脱液进行5-[18F](2-氟乙氧基)环辛-1-烯的纯化。通过适用的放射HPLC系统实现流速和产物监控。
结果：在tC2和tC18柱之间的产物/前体分离效率没有明显差异。C30柱显示中度的峰分离。使用80%水/20%THF(v/v)组成的洗脱液洗脱效果一般，产物回收率为43%且放射化学纯度>99%。
实施例1-实施例3、对比例1-对比例3的结果对比见下表。
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (6)
1.5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、2-(环辛-4-烯氧基烷基)4-甲基苯磺酸酯与[18F]-TCO1:1的摩尔当量反应，制备得到粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯；
S2、使用带有tC18柱的SPE系统对粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯进行纯化；
纯化步骤在FASTLAB自动放射合成装置上进行；
纯化所用洗脱液为70%水/30%THF混合物、70%水/30%MeCN混合物、70%水/30%AC的混合物、乙醇溶液中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法，其特征在于，步骤S1具体反应的条件为：将2-(环辛-4-烯氧基烷基)4-甲基苯磺酸酯在 1M的[18F]-TCO的THF溶液中处理；搅拌2小时后，将混合物浓缩，将所得琥珀色油进行柱层析分离得到粗5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯。
3.根据权利要求1所述的一种5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述纯化的洗脱液流速为从1 ml/min开始，逐渐增加到5-10 ml/min。
4.如权利要求1-4任一项所述的5-[18F](2-氟烷氧基)环辛-1-烯的合成方法使用的FASTLAB自动放射合成装置，其特征在于，包括用于FASTLAB自动放射合成装置的盒子、带有tC18柱的SPE系统。
5.根据权利要求5所述的FASTLAB自动放射合成装置，其特征在于，用于FASTLAB自动放射合成装置的盒子包括：(a)容器，其中包含与[18F]反应的前体，其含有TCO；(b)容器，其中包含粗产物反应混合物，其含有5-(2-氟烷氧基)环辛-1-烯。
6.根据权利要求5所述的FASTLAB自动放射合成装置，其特征在于，纯化所用洗脱液为70%水/30%THF混合物、70%水/30%MeCN混合物、70%水/30%AC的混合物、乙醇溶液中的一种或多种。
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