CN1323293A - N－取代的羟基环烷基胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及N－取代的羟基环烷基胺衍生物的制备方法,更具体地,涉及由1,2－二羟基烷基醇作为原料、通过1,2－环亚硫酰基卤作为中间体、区域选择性地高产率地制备式(1)表示的N－取代的羟基环烷基胺衍生物的方法。在上述通式中,*表示不对称碳原子;R1是氢或含1－10个碳原子的线性烷基、支化烷基或环烷基或典型的氨基保护基团如芳香烃;和n是1或2,条件是,若n=1,则R2=OH和R3=H或R2=H和R3=CH2OH,若n=2,则R2=OH和R3=H或R2=H和R3=CH2OH。

Description

N-取代的羟基环烷基胺衍生物的制备方法
发明背景
发明领域
本发明涉及N-取代的羟基环烷基胺衍生物的制备方法，更具体地，涉及由1,2-二羟基烷基醇作为原料、通过1,2-环亚硫酰基烷基卤作为中间体、区域选择性地高产率地制备式(1)表示的N-取代的羟基环烷基胺衍生物的方法。另外，当光学活性1,2-二羟基烷基醇作为原料时，本发明的合成方法区域选择性和立体选择性地、高产率有效地提供了高纯度的光学活性N-取代的羟基环烷基胺衍生物和外消旋化合物。
其中，*表示不对称碳原子；R1是氢或典型的氨基保护基团如含1-10个碳原子的线性烷基、支化烷基或环烷基，或芳香烃；R2是氢或羟基；R3是氢或羟甲基；和n是1或2。
N-取代的羟基环烷基胺衍生物广泛地用作合成各种有机化合物和药物和农业化学产品的中间体。具体地，光学活性的(R)-或(S)-N-取代-3-羟基吡咯烷通常作为制备药物和农化产品的重要中间体。例如，光学活学的N-取代-3-羟基吡咯烷用作制备各种药物如carbapenem抗生素(Panipenem)、血管舒张素(巴尼地平)或研制中的抗高血压药(Darifenacine,Lirequill,Clinafloxacine)的必要中间体(EP No.483,580、No.330,469、No.304,087、US5,463,064、5,364,872、5,281,711、5,109,008、4,916,141和WO91/09013)。
下面介绍已公开的几种制备光学活性3-羟基吡咯烷衍生物的方法。
一种最常见的制备N-取代-3-羟基吡咯烷衍生物的方法是用还原剂氢化锂铝(LAH)还原N-苄基-3-羟基琥珀酰亚胺，该还原剂由d-或1-苹果酸和苄基胺反应制备[合成通讯(SyntheticCommunication),1983,13(13),1171-1123；合成通讯，1985,15(7),587-598；US5,109,008,US4,705,853]。
另一种合成N-取代-3-羟基吡咯烷的方法是对(2S,4R)-(-)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸进行脱羧[国际专利WO91/09013、US5,233,053]。
再一种制备(S)-3-羟基吡咯烷的方法是Eugene J.Trybulsky开发的还原(S)-3-羟基吡咯烷衍生物的方法[US4,937,235]。
然而，上述方法不适宜于用作工业方法，其原因是复杂的合成方法、低产率及昂贵的原材料和反应试剂。
已介绍了用羟基丁腈制备(S)-3-羟基吡咯烷[EP269,258]。该方法对于制备作为外消旋混合物形式的3-羟基吡咯烷有效。然而，该方法几乎不能用于工业生产，其原因是不容易制备光学活性的3-羟基丁-4-腈，这是在合成光学纯的3-羟基吡咯烷方法中重要的中间体。
Inou和其同事报道从4-氯-3-羟基丁腈制备3-羟基吡咯烷[EP347,818]。根椐该方法，从由外消旋表氯醇的酶调节立体选择性水解得到的(R)-2-乙酰氧基-3-氯丙基甲苯磺酸盐来制备3-羟基吡啶烷。但是，由于其多步骤和低产率，用于工业上还有许多问题。
另外，还报道了几种生化方法[JP平5-227991，平6-141876]：例如，用脂肪酶PS对外消旋3-乙酰氧基-N-苄基吡咯烷进行选择性脱乙酰作用来制备光学活性N-取代的-3-羟基-吡咯烷[Bull.Chem.Soc.Jpn.,1996,69,207-215]，和通过酶调节立体选择水解N-取代-3-酰氧基吡咯烷来制备光学活性N-取代的-3-羟基-吡咯烷[WO95/03421]。然而，把前述生化合成法应用到工业上需要改进回收酶和分离/纯化反应混合物的工艺。
另外，还报道了如下所述的从1,2,4-丁三醇或其衍生物合成N-取代的-3-羟基-吡咯烷，[Heterocycles,1987,26(8),2247-2265]。
首先由1,2,4-丁三醇与溴化氢通过在C1和C4位上仅伯醇的选择溴化制备1,4-二溴-2-丁醇，然后与苄基胺反应并环化得到N-苄基-3-羟基吡咯烷[J.Med.Pharm.Chem.,1959,1,76]。但是，前述溴化反应不易控制，具有非常低的产率31％并使用昂贵的溴化剂。
由光学活性4-卤-3-羟基丁醇来制备光学活性3-羟基-吡咯烷[EP452,143,US5,144,042]。根据这种方法，用硼氢化钙还原(S)-4-氯-3-羟基丁酸的酯提供(S)-4-氯-1,3-丁二醇，随后用甲磺酰氯只选择性磺酰化伯醇，接着与苄基胺反应得到(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷。在此方法中，由于只有伯醇选择性磺酰化难以得到好的产率，因此不能认为这是一个经济的方法。
另外，报道了由光学分辨制备光学活性N-苄基-3-羟基吡咯烷的方法[JP平9-263578，平5-336992]。但是，从经济和效率上考虑，该方法也不能推荐为高纯度制备光学活性化合物的方法。
另外，还报道了其它方法[EP431,521]。
即使如上所述已有各种制备光学活性N-取代的-3-羟基-吡咯烷衍生物的方法，但仍急需开发比常规方法更高产率和纯度的通过环化烷基三醇来有效制备环胺衍生物的方法。
发明概述
本发明人长时间研究了由1,2-二羟基烷基醇合成N-取代的-羟基环烷胺衍生物的有效方法，最后认识到原材料1,2-二羟基烷基醇的三个羟基应在亲核取代的活性上彼此区别开来。
为了满足这个要求，将1,2-二羟基烷基醇上的C1,C2位上的两个羟基通过1,2-二羟基烷基醇与亚硫酰氯反应转化为环状亚硫酸酯基。随后将末端羟基转化为卤化物，提供其官能团显示不同活性的1,2-环亚硫酰烷基卤化物。最后通过用亲核试剂如胺化合物对上述烷基卤化物进行环取代制备N-取代的羟环烷基胺衍生物。特别地，若将光学纯1,2-二羟基烷基醇用作起始物质，可以区域选择性和立体选择性制备高纯度的光学活性的N-取代的羟环烷基胺。
因此，本发明目的是提供一种以最大收率、高纯度地合成外消旋或光学活性N-取代羟环烷基胺目标产品的方法，该方法同时抑制常规方法中通常遇到的副反应、外消旋化或形成异构体问题。本发明详细描述
本发明涉及制备如下通式(1)表示的外消旋或光学活N-取代的羟环烷基胺衍生物和其盐的方法，其特征在于将选自下式4表示的胺化合物的亲核试剂环取代至下式3表示的外消旋或光学活性中间体1,2-环亚硫酰烷基卤化物上，所述中间体通过亚硫酰卤与作为起始物质的下式(2)表示的1,2-二羟基烷基醇反应制备。H2N-R1              (4)其中，*表示不对称碳；X为卤素；R1为氢，含1至10个碳原子的直链烷基、支化烷基或环烷基，或典型的氨基保护基团如芳烃；R2为氢或羟基；R3为氢或羟甲基；n为1或2；m为1-3的整数。
本发明在下面更详细地解释。
本发明由如下机理构成：在1,2-二羟烷基醇的三个羟基中，将1-和2-位上的相邻羟基通过转化为环亚硫酰基亲电保护基团的方式活化。将端羟基用卤素取代，由此提供比上述环亚硫酰基更敏感的亲电点，这样该卤素优先与亲核性的胺反应，由此提供仲胺。接着通过胺与亲电亚硫酰基保护基团反应进行分子内环化。构成本发明的基本技术是在环亚硫酰基的C1或C2位通过亲核取代区域选择性和立体选择性地进行分子内环化(取决于仲碳原子数)。
在本发明中，上述通式3表示的中间体特征地通过用相当低廉且使反应容易控制的亚硫酰卤作为亚硫酰卤化试剂在特定条件下进行亚硫酰卤化制备的。因此随后的环化以高区域选择性和立体选择性方式进行。
本发明的合成方法适用于制备外消旋N-取代的羟环烷基胺衍生物和其盐。此外，若将上述通式(2)表示的光学活性1,2-二羟基烷基醇用作起始物质，则该方法可在无外消旋化下高收率地生产光学纯的N-取代羟环烷基胺衍生物和其盐。
本发明中所述的用于制备外消旋或光学活性N-取代羟烷基胺的工艺在下面的反应流程1中简单给出：流程1其中，*、X、R1、R2、R3、m和n分别为上面定义的。
根据上面的反应流程1，上述通式(2)表示的1,2-二羟基烷基醇与亚硫酰卤在碱催化剂存在下反应生成上述通式3表示的1,2-环亚硫酰基烷基卤化物。为以更高收率和纯度制备上述通式(3)表示的中间体，将上述通式(2)表示的起始物质在碱催化剂存在下溶于非质子传递性极性溶剂中，然后在低温，合适地在-20℃至10℃下慢慢加入亚硫酰卤。
卤素选自F、Cl、Br或I，更具体推荐Cl或Br。在亚硫酰卤中，亚硫酰氯和亚硫酰溴可市购。推荐亚硫酰氯，原因是其容易大量购买且在反应期间生成较少的热。
应控制亚硫酰卤和碱催化剂的用量及反应温度，以在合成上述中间体中获得高收率。若使用过量的亚硫酰卤，则由于所有1-、2-和末端羟基都被卤化因此形成大量的副产品，如三卤链烷。因此，推荐使用2至4(特别是2至2.5)当量的亚硫酰卤。
在本发明中用于合成中间体的溶剂包括非质子传递性有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙醚。其中，乙腈、二氯甲烷或氯仿更合适。
有机或无机盐可以即使是过量用作碱催化剂。有机碱如三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙胺、吡啶和无机碱如氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾都适合用作碱催化剂。特别推荐使用2至3当量的吡啶。
完成上述反应后，将该反应混合物过滤除去固体，并加入非亲水性有机溶剂(推荐二氯甲烷或氯仿)，然后用水和碳酸氢钠水溶液(一种弱碱)顺序洗涤以除去残留的酸。在减压下蒸发溶剂得到浅黄色液体，然后将该液体进行简单真空蒸馏，以高收率和高纯度得到上述通式(3)表示的外消旋或非光学活性1,2-环亚硫酰基烷基卤无色液体。
将上述通式(3)表示的中间体1,2-环亚硫酰基烷基卤在室温下稳定数月。
上面式(1)表示的外消旋或光学活性N-取代羟基吡咯烷衍生物由中间体、式(3)表示的1,2-环亚硫酰基烷基卤按照下面的程序有效制备。
将上面式(3)表示的外消旋或光学活性1,2-环亚硫酰基烷基卤溶于非质子传递性极性溶剂中，并在碱催化剂存在下与胺进行环取代。该环取代在0℃至200℃下进行，推荐在压力1至10atm(取决于胺)下回流。用于环取代的有机溶剂包括极性溶剂如乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氢呋喃或吡啶。其中，乙腈和二甲基乙酰胺是合适的。碱性催化剂包括有机碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，或无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠和乙醇钠。其中，推荐碳酸钠和碳酸钾。
作为参与环取代步骤的试剂的胺化合物由上述通式(4)表示。上述通式(4)表示的更具体的胺化合物包括烷基胺如氨、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、仲丁胺，和环烷胺如环丙胺、环丁胺、环戊胺、环己胺，以及芳胺如苯胺、苄胺、甲基苄胺、甲氧基苄胺、硝基苄胺和光学活性(S)-或(R)-甲基苄胺。此外，还包括典型的氨基保护基团。
对于有效工艺上述式(4)所示的胺的合适量为1～10当量。
在本发明中为进行有效环取代，要求合适的压力和温度。此外，该反应进行2至48小时。流程2代表本发明环取代的一个例子。例如上式(3)表示的环亚硫酰基丁基卤化物与上式(4)表示的苄胺进行环取代反应，得到主产物N-苄基-3-羟基吡咯烷，无副产物如azidridine或氮杂环丁烷化合物。流程2其中，*表示不对称碳：X为卤原子；Bz为苄基。
下面的流程3表示本发明环取代的另一例子。例如上式(3)表示的环亚硫酰基戊基卤化物与苄胺进行环取代反应，得到主产物N-苄基-3-羟基哌啶和次产物N-苄基-2-羟基甲基吡咯烷。流程3
Figure A9981197900112
其中，*表示不对称碳：X为卤原子；Bz为苄基。
下面的流程4表示本发明环取代的另一例子。例如上式(3)表示的环亚硫酰基己基卤化物与苄胺进行环取代反应，得到主产物N-苄基-2-羟甲基哌啶。流程4其中，*表示不对称碳：X为卤原子；Bz为苄基。
如上面的例子所示，用光学活性环亚硫酰基烷基卤化物通过环取代获得光学活性N-取代羟环烷基胺衍生物。(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物或溴化物与氨在高压反应器中进行环取代反应，也以高收率生成(S)-3-羟基吡咯烷。
基于上述结果，通过将胺(苄基胺)用1,2-环亚硫酰基烷基卤化物中的卤素基团进行亲核取代接着进行分子间亲核环化，形成环烷基胺。优选形成热力学上更稳定的环烷基胺。
正如本发明中描述的，与常规方法相比，由于采用短步骤，因此制备上述式(3)表示的环亚硫酰基烷基卤化物作为用于环取代的中间体是有利的。采用环亚硫酰基丁基和环亚硫酰基己基卤化物，可以高收率和纯度分别制备光学纯且昂贵的(S)-或(R)-N-取代羟基吡咯烷和(S)-或(R)-N-取代羟甲基哌啶衍生物。
本发明中描述的合成方法可通过使用光学活性(S)-或(R)-1,2-羟烷基醇作为起始物质，提供光学活性(S)-或(R)-N-取代环烷基胺衍生物，而未涉及其外消旋体。此外，用作卤化剂的亚硫酰氯在经济上比溴化氢有利，因为与其它保护基团相比亚硫酰氯具有相当低的分子量。此外，环亚硫酰基参与反应并在反应过程中释放出二氧化硫，这样可容易操作并可通过简单捕集分离气体，形成少量的废弃物。
某些光学活性1,2-环亚硫酰基烷基卤化物公开于下述近期文献中。
Hercouet和其同事们在合成(-)-(2S,3R)-甲烷吡咯啉或(-)-(2S,3R)-甲烷2-哌啶酸中使用(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物和1,2-环亚硫酰基-5-戊基氯化物作为唯一的中间体通过简单氧化制备环硫酸盐衍生物[四面体(tetrahedron)：不对称，1996,7(5),1267-1268；四面体通讯(Tetrahedron Letters),1996,37(26),4529-4523]。此外，将环亚硫酰基用作简单的保护基团或用于制备环硫酸盐的起始物质，但并非在很多情况下用于亲核取代[美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),1998,110,7538-7539；四面体：不对称，1996,7(8),2411-2416；合成，1992,1035-1052；核酸研究(Nucleic AcidRes.),1978,5(3),1029-1033；Chem.Pharm.Bull.,1977,2181；Bull.Chem.Soc.Japan,1975,48(11),3243；Chem.Rev.,1963,63,557-571]。
下面的具体实施例用于说明本发明而不用于限制所附权利要求限定的本发明范围。实施例1：制备(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物方法A：
向(S)-1,2,4-丁三醇(50.5g,0.47mol)在乙腈(180ml)中的溶液中，在搅拌下加入吡啶(83.8ml,1.04mol)，然后冷却至0℃。向该溶液中以不生成过量热的速率慢慢加入用乙腈(70ml)稀释的亚硫酰氯(75.4ml,1.03mol)，然后在0℃下搅拌2小时，接着在室温下再搅拌4小时。将反应物料用GC和TLC分析。完成反应后，在减压下除去乙腈，并用二氯甲烷萃取。将有机层顺序用水、10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。将已干燥的溶液过滤并在减压下浓缩，然后真空蒸馏，得到76.2g(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物，收率为95.0％，纯度为99.3％。
将该无色透明液态产品通过NMR谱进行分析。该产品的NMR谱确认其为Alain Hercouet[四面体：不对称，1996,7(5),1267-1268]报道的(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物。
产品中异构体的比例通过GC分析[柱子：0V-101(1/8″×10ft)，流速：5.7ml/min，注射温度：250℃，检测器：FID,280℃，柱温：170℃]。在6.22min和7.39min时观察到各异构体的峰，其比例为1∶1.7。产品的光学活性为[α]D=-7.47(c=1,MeOH)。方法B：
向(S)-1,2,4-丁三醇(50g,0.47mol)在二氯甲烷(180ml)中的溶液中，在搅拌下加入吡啶(83.8ml,1.04mol)，然后将该溶液冷却至0℃。向该溶液中以不生成过量热的速率慢慢加入用二氯甲烷(70ml)稀释的亚硫酰氯(75.4ml,1.03mol)，然后在0℃下搅拌2小时，接着在室温下再搅拌4小时。完成反应后，将其用二氯甲烷萃取。将分离的有机层顺序用水、10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。将已干燥的溶液过滤并在减压下浓缩，然后真空蒸馏，得到77.8g(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物，收率为97.0％，得到与上述方法A中相同的分析结果。实施例2：制备(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基溴化物
按照与实施例1类似的工艺，向(S)-1,2,4-丁三醇(50g,0.47mol)在二氯甲烷(180ml)中的溶液中，在搅拌下加入吡啶(83.8ml,1.04mol)，然后冷却至0℃。向该溶液中以不生成过量热的速率慢慢加入用二氯甲烷(70ml)稀释的亚硫酰溴(80.6ml,1.04mol)，然后在0℃下搅拌2小时，接着在室温下再搅拌4小时。完成反应后，将其用二氯甲烷萃取。将有机层顺序用水、10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。将已干燥的二氯甲烷溶液过滤并在减压下蒸馏浓缩。将已浓缩的反应混合物通过硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷溶液作为洗脱液)，得到93.5g(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基溴化物，收率为93.0％，纯度为98.6％。
产品中各异构体的比例为1∶1.54，基于与实施例1中所示的相同条件下在GC中7.97,8.84min时的峰。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ2.06～2.38(1.6H,m),2.47～2.60(0.4H,m),3.40～3.62(2H,m),4.08(0.6H,dd),4.44(0.4H,t),4.61(0.4H,dd),4.81(1H,m),5.20(0.6H,m).实施例3：制备(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷方法A：
向装有回流冷凝器的圆底烧瓶内的(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物(10.0g,58.8mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中，在室温下在搅拌下加入碳酸钾(24.4g,176.5mmol)，然后加入苄基胺(19.3ml,176.8mmol)。将该反应混合物加热回流12小时。完成反应后，将反应混合物过滤除去固体，然后在减压下蒸出溶剂。将获得的残余物通过分馏纯化，得到9.6g(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷，收率92％。
产品的NMR谱确认其为购自Aldrich Co.或记载于文献[US5,144,042]中的(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷。该产品的光学纯度为99.5％(与起始物质相同)，基于根据已知方法[JP平5-227991、平6-211782、平6-141876]的液相色谱分析，该色谱使用Dicel O.D.柱(己烷/异丙醇/二乙胺=97∶3∶0.5,UV=254nm，流速=1.0ml/min)。方法B：
向装有回流冷凝器的圆底烧瓶内的(S)-1,2-环亚硫酰基-4-T基氯化物(12.6g,58.9mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中，在室温下在搅拌下加入碳酸钠(18.7g,176.4mmol),然后加入苄基胺(19.3ml,177mmol)。将该反应混合物回流15小时。完成反应后，将反应混合物过滤除去固体，然后在减压下蒸出溶剂。将获得的残余物通过分馏纯化，得到9.8g(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷，收率94％。产品的数据分析与上述方法A相同。实施例4：制备(S)-N-羟基吡啶
向高压反应器(500ml)的(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基氯化物(5.0g,29.4mmol)和碳酸钠(9.35g,88.0mmol)的混合物在乙腈(30ml)中的溶液中，在100-120℃下通入氨48小时以保持约10atm。完成反应后，将反应混合物过滤并浓缩，得到含未反应的起始物质的(S)-3-羟基吡咯烷。用硅胶柱色谱(15％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6.9g(S)-3-羟基吡咯烷(收率90％)，其为光学活性和无色的。该产品的NMR数据与已知文献[EP269258、USP5233053]中的那些相同。实施例5：制备(S)-1,2-乙酰丁醇
向(S)-1,2,4-丁三醇(50g,0.47mol)在丙酮(250ml)中的溶液中，在室温下在搅拌下在12小时内加入一水合对甲苯磺酸(0.45g,2.3mmol)。完成反应后，在减压下除去丙酮。将获得的残余物进行真空蒸馏，得到58.5g(S)-1,2-乙酰丁醇，收率：85％。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
                   δ1.34(3H,s),1.39(3H,s),1.79(2H,m),3.56(1H,t),3.68(2H,m),4.08(1H,dd),4.22(2H,qn).实施例6：制备(S)-1,2-乙酰基-4-甲磺酰基丁烷
将(S)-1,2-乙酰丁醇(50g,0.342mol)在搅拌下溶于二氯甲烷(250ml)中。向该溶液中加入三乙胺(71.5ml,0.513mol)，然后以不生成过量热的速率慢慢加入甲磺酰氯(31.8ml,0.41mol)，然后在0℃下搅拌2小时，接着在室温下再搅拌8小时。完成反应后，将形成的溶液用水、50ml 0.1N稀盐酸、10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。将已干燥的二氯甲烷溶液过滤并在减压蒸发浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到54.9g(S)-1,2-乙酰基-4-甲磺酰基丁烷，收率为71.6％。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
                  δ1.35(3H,s),1.42(3H,m),2.00(2H,m),3.03(3H,s),3.61(1H,t),4.38(2H,m).实施例7：制备(S)-1,2-乙酰-4-氰基丁烷
向装有回流冷凝器的圆底烧瓶内的溶于乙腈(250ml)的(S)-1,2-乙酰基-4-甲磺酰基丁烷(50g,0.223mol)的溶液中，加入氰化钾(43.6g,0.68mmol)并回流15小时。完成反应后，在减压下除去溶剂。将如此形成的残余物溶于水中，用乙酸乙酯(300ml)萃取3次，然后用硅胶柱色谱纯化，得到30.8g(S)-1,2-乙酰-4-氰基丁烷，收率为89％。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
                   δ1.36(3H,s),1.42(3H,s),1.90(2H,m),2.53(2H,m),3.61(1H,dd),4.11(1H,dd),4.20(1H,m).实施例8：制备(S)-1,2-乙酰-4-戊酸的钠盐
将(S)-1,2-乙酰-4-氰基丁烷(20g,0.129mol)在20％氢氧化钠水溶液(250ml)中的溶液在90℃下搅拌8小时。完成反应后，在减压下蒸出溶剂。将如此形成的残余物溶于甲醇(100ml)中，然后用50％硫酸的甲醇溶液中和。将该反应混合物过滤除去在中和期间生成的硫酸钠，然后在减压下除去甲醇，得到20.73g(S)-1,2-乙酰-4-戊酸钠盐，收率82％:1H-NMR(在D2O中，ppm):
                    δ1.18(3H,s),1.24(3H,s),1.63(2H,m),2.06(2H,m),3.44(1H,t),3.93(1H,t),4.02(1H,qn).实施例9：制备(S)-1,2,5-戊三醇
将(S)-1,2-乙酰-4-戊酸的钠盐(20g,0.102mol)溶于四氢呋喃(200ml)中，并将该溶液在搅拌下冷却至0℃。以不生成过量热的速率慢慢加入氢化锂铝(19.4g,0.051mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌15小时。反应结束后，向该反应混合物中加入四氢呋喃(100ml)，然后慢慢加入水(20ml)。为淬灭残留的氢化锂铝，顺序加入15％的氢氧化钠水溶液(20ml)和水(60ml)，然后滤出沉淀物。向上述反应混合物中，加入甲醇(20ml)和水(50ml)。用盐酸溶液酸化至pH1，然后在室温下搅拌3小时以水解(hydrorize)乙酰基保护基团。用10％氢氧化钠甲醇溶液中和后，在减压下蒸出溶剂，得到9.55g 1,2,5-戊三醇，收率78％:1H-NMR(在D3O中，ppm):
             δ1.13～1.65(4H,m),3.37(1H,dd),3.49(3H,m),3.60(1H,m).光学纯度：99.1％(气相色谱分析，B-TA毛细管柱子)实施例10：制备(S)-1,2-环亚硫酰基-5-戊基氯化物
向(S)-1,2,5-戊三醇(10g,83.3mmol，纯度99.5％)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中加入吡啶(14.5g,183.3mmol)，然后冷却至0℃。向该溶液中慢慢加入用二氯甲烷(15ml)稀释的亚硫酰氯(13.4ml,183.7mmol)，然后在0℃下搅拌2小时，接着在室温下再搅拌4小时。将反应混合物用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物进行真空分馏，得到14.9g(S)-1,2-环亚硫酰基-5-戊基氯化物，收率97％，纯度99.5％。
异构体在所得产品中的比例基于GC[柱子：0V-101(1/8″×10ft)，流速：5.7ml/min，注射温度：250℃，检测器：FID,280℃]分析数据，为1:1.29(RT=11.1和11.56min)。[α]D=-3.64,25℃(c=1,MeOH)1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ1.75～2.1(4H,m),3.61(2H,m),3.98(0.5H,dd),4.36(0.5H,m),4.53(1H,m),4.74(0.5H,dd),5.0(0.5H,m).实施例11：制备(S)-1,2-环亚硫酰基-5-戊基溴化物
向(S)-1,2,5-戊三醇(10g,83.3mmol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中加入吡啶(14.5g,183.3mmol)，然后冷却至0℃。向该溶液中慢慢加入用二氯甲烷(15ml)稀释的亚硫酰溴(14.2ml,183.3mmol)，然后在0℃下搅拌2小时，接着在室温下再搅拌4小时。将反应混合物用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到17.5g(S)-1,2-环亚硫酰基-5-戊基溴化物，收率92％。
异构体在所得产品中的比例基于GC分析数据[柱子：DB-1(0.32mm×30m)，流速：1.2ml/min，注射温度：250℃，检测器：FID,280℃,70→290℃,10℃/min]，为1∶1.29(RT=11.1和11.56min)。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ1.75～2.2(4H,m),3.46(2H,m),3.97(0.65H,dd),4.34(0.35H,m),4.53(0.7H,m),4.71(0.65H,dd),4.99(0.65H,dd).实施例12：制备(S)-N-苄基-3-羟基哌啶
向装有回流冷凝器的圆底烧瓶内的(S)-1,2-环亚硫酰基-5-戊基氯化物(10.g,54.3mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中，加入碳酸钠(17.3g,164.2mmol)和苄基胺(17.5ml,163.3mmol)。回流15小时完成反应后，将反应混合物过滤除去固体，然后在减压下蒸出溶剂。获得的残余物为(S)-N-苄基-3-羟基哌啶与N-苄基-2-羟甲基吡咯烷的比例为69.9％∶30.1％的混合物，基于GC分析[柱子：DB-1(0.32mm×30m)，流速：1.2ml/min，注射温度：250℃，检测器：FID,280℃,70→290℃,10℃/min]。将上述混合物通过真空分馏纯化，得到8.1g(S)-N-苄基-3-羟基哌啶，收率75％。获得的副产品N-苄基-2-羟甲基吡咯烷可按照公开的工艺[四面体通讯，1995,36(4),549-522]转化为3-羟基哌啶。
这些化合物的NMR光谱数据与文献(The Aldrich Library of NMRSpectra,Ed.11)中给出的数据相同。光学纯度为98.9％，基于Mosher法。实施例13：制备1,2-环亚硫酰基-6-己基氯化物
将用1,2,5-己三醇(10g,74.6mmol)作为起始物质制备的反应混合物按照与实施例10类似的方式通过硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到14.0g 1,2-环亚硫酰基-6-己基氯化物，收率95％。
异构体在所得产品中的比例基于GC数据[柱子：0V-101(1/8″×10ft)，流速：5.7ml/min，注射温度：250℃，检测器：FID,280℃，柱温170℃]，为1∶1.88(RT=12.03和12.99min)。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
                     δ1.5～2.1(6H,m),3.57(2H,t),3.97(0.65H,t),4.36(0.35H,m),4.53(0.7H,m),4.73(0.65H,dd),5.0(0.65H,qn).实施例14：制备1,2-环亚硫酰基-6-己基溴化物
按照与实施例11和13类似的方式，将1,2,6-己三醇(10g,74.6mmol)和亚硫酰溴(12.7ml,164.1mmol)慢慢加入二氯甲烷(15ml)中。将该反应溶液在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌4小时，以使反应完成。反应混合物经水洗，硫酸钠干燥，过滤，和减压浓缩。通过硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到16.6g(S)1,2-环亚硫酰基-6-己基溴化物，收率92％。
异构体在所得产品中的比例基于GC分析数据[柱子：DB-1(0.32mm×30m)，流速：1.2ml/min，注射温度：250℃，检测器：FID,280℃,70→290℃,10℃/min]，为1∶1.83(RT=13.69和13.96min)。1H-NMR(在CDCl3中，ppm):
                    δ1.5～2.1(6H,m),3.44(2H,t),3.96(0.65H,t),4.36(0.35H,m),4.53(0.7H,m),4.72(0.65H,dd),5.00(0.65H,qn).实施例15：制备(S)-N-苄基-2-羟甲基哌啶
按照与实施例12中给出的类似方法，向装有回流冷凝器的圆底烧瓶内的(S)-1,2-环亚硫酰基-5-己基氯化物(6g,30.3mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中，加入碳酸钠(9.64g,91.0mmol)和苄基胺(9.75ml,91.0mmol)。回流15小时完成反应后，将反应混合物过滤除去固体，然后在减压下蒸出溶剂。将产品用硅胶柱色谱纯化，得到5.96g(S)-苄基-3-羟甲基哌啶，收率96％。完全未形成预期的副产品3-羟基氮杂环庚三烯1H-NMR(在CDCl3中，ppm):δ1.5～1.75(6H,m),125(1H,m),26(1H,m),2.95(1H,m),3.48(1H,d),3.59(1H,dd),3.93(1H,dd),4.13(1H,d),7.28～7.37(5H,m).实施例16：制备N-甲基-3-羟基吡咯烷
如实施例4所示，向高压反应器(500ml)的(S)-1,2-环亚硫酰基-4-丁基溴化物(5.0g,23.3mmol)和碳酸钠(7.42g,70.0mmol)的混合物在乙腈(30ml)中的溶液中，在100-120℃下通入过量甲胺36小时以保持约10atm。完成反应后，将反应混合物过滤并浓缩，得到含未反应的起始物质的N-甲基-3-羟基吡咯烷。用硅胶柱色谱(15％～50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.0g无色N-甲基-3-羟基吡咯烷(收率85％)。该产品的NMR数据与已知文献[EP269258]中的那些相同。
如上所述，本发明方法的一些主要特征如下：
-该方法简单经济。
-由于使用在室温下非常稳定的中间体1,2-环亚硫酰基烷基卤化物，因此该方法在环化反应中具有高立体选择性和区域选择性。
-在反应期间不含有在手性中心的外消旋化。
-由于反应容易控制，因此该方法对于以工业规模生产光学活性N-取代羟基环烷基胺和外消旋化合物特别有效。

Claims (11)

1．一种制备如下通式(1)表示的N-取代的羟基环烷基胺衍生物和其盐的方法，包括如下步骤：
(a)通过将下式(2)表示的1,2-二羟基烷基醇与亚硫酰卤反应制备中间体1,2-环亚硫酰烷基卤化物；和
(b)用选自下式(4)表示的胺化合物的亲核取代试剂环化下式(3)表示的中间体1,2-环亚硫酰烷基卤化物，
Figure A9981197900021
H2N-R1                    (4)
Figure A9981197900022
其中，*表示不对称碳；R1为氢或氨基保护基团；R2为氢或羟基；R3为氢或羟甲基；n为1或2；m为1-3的整数。
2．根据权利要求1的方法，其中所述上式(1)表示的化合物为外消旋或光学活性的。
3．根据权利要求1的方法，其中所述亚硫酰卤为亚硫酰溴或亚硫酰氯。
4．根据权利要求1的方法，其中上式(3)表示的中间体用2.0-4.0当量的亚硫酰卤和碱催化剂在非质子传递极性溶剂中处理。
5．根据权利要求4的方法，其中所述非质子传递性极性溶剂为乙腈或二氯甲烷。
6．根据权利要求4的方法，其中所述碱催化剂选自吡啶、三乙胺、三丙胺和N,N-二异丙基乙基胺。
7．根据权利要求1的方法，其中所述环化在0℃-200℃下用1.0-10.0当量上述(4)表示的作为亲核试剂的胺化合物进行。
8．根据权利要求1或7的方法，其中上述(4)表示的胺化合物选自氨、甲胺、乙胺、正丙氨、异丙胺、正丁胺、异丁胺、仲丁胺、环丙胺、环丁胺、环戊胺、环己胺、苯胺、苄胺、甲基苄胺、甲氧基苄胺、硝基苄胺和光学活性(S)-或(R)-甲基苄胺。
9．下式(3)表示的1,2-环亚硫酰烷基卤化物，其特征在于其为制备如下通式(1)表示的N-取代的羟基环烷基胺衍生物和其盐的关键中间体
Figure A9981197900031
其中，*表示不对称碳；X为卤素；R1为氢或氨基保护基团；R2为氢或羟基；R3为氢或羟甲基；n为1或2；m为1-3的整数。
10．根据权利要求9的化合物，其中所述上式(3)表示的化合物为外消旋或光学活性的。
11．根据权利要求9或10的化合物，其中m为1和X为Cl或Br。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101070301B (zh) * 2006-05-08 2011-06-08 中国科学院化学研究所 一种双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN102603705A (zh) * 2012-03-27 2012-07-25 武汉大学 取代基中α-碳上带活性官能团的手性五元环亚硫酸酯的制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100428999B1 (ko) * 2000-10-07 2004-04-29 한국과학기술원 일차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법
CN101052622A (zh) * 2004-11-04 2007-10-10 马林克罗特公司 阿片中间体及其合成方法
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
PT2094079E (pt) * 2006-11-24 2012-12-18 Novartis Ag Composição para a repulsão e a dissuasão de insetos nocivos e parasitas
US9458354B2 (en) 2010-10-06 2016-10-04 Resinate Technologies, Inc. Polyurethane dispersions and methods of making and using same
CA2838825A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Kristopher M. Felice Clear coatings acrylic coatings
TWI532232B (zh) * 2013-12-18 2016-05-01 國立臺灣科技大學 鋰電池以及鋰電池用的電解液添加劑
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5817183B2 (ja) * 1980-12-03 1983-04-05 広栄化学工業株式会社 ４−アミノ−１，２−ブタンジオ−ル及びその製造法
US4705853A (en) 1982-09-30 1987-11-10 A. H. Robins Company, Inc. Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5364872A (en) 1984-04-16 1994-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
JPH01254658A (ja) * 1988-04-04 1989-10-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規ピロリジノン及びその製造法
GB8824400D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4937235A (en) 1989-01-23 1990-06-26 American Cyanamid Company 3- or 4-substituted oxotremorine derivatives
US5233053A (en) 1989-03-17 1993-08-03 Pfizer Inc. Pyrrolidine derivatives
US4916141A (en) 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
JPH03153660A (ja) * 1989-11-10 1991-07-01 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４―ハロ―３―ヒドロキシブタンニトリルのスルホン酸エステルおよびその製造法
JP2735326B2 (ja) * 1989-12-02 1998-04-02 鐘淵化学工業株式会社 ３‐ピロリジノールの製造法
JPH03200762A (ja) * 1989-12-27 1991-09-02 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd １―ベルジル―３―ピロリジノールの製造方法
JPH0776209B2 (ja) 1990-04-11 1995-08-16 高砂香料工業株式会社 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
JPH04164066A (ja) * 1990-10-29 1992-06-09 Denki Kagaku Kogyo Kk （ｒｓ）―３―ピロリジノールの光学分割法
CA2058640A1 (en) 1991-01-25 1992-07-26 Richard R. Scherschlicht Tricyclic pyridone derivative
JPH05227991A (ja) * 1992-02-19 1993-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性な３−ピロリジノール誘導体の製造法
JP3251722B2 (ja) * 1993-06-14 2002-01-28 広栄化学工業株式会社 Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法
US5347017A (en) * 1993-07-07 1994-09-13 Warner-Lambert Company Process for chiral 3-(1-amino-1,1-bisalkylmethyl)-1-substituted-pyrrolidines
BE1007297A3 (nl) * 1993-07-19 1995-05-09 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktieve alcoholen en esters, en alcoholen en esters toegepast en bereid in dergelijke werkwijzen.
IL117440A0 (en) * 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process
JPH10150998A (ja) * 1996-11-26 1998-06-09 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
US5977381A (en) * 1998-01-12 1999-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101070301B (zh) * 2006-05-08 2011-06-08 中国科学院化学研究所 一种双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN102603705A (zh) * 2012-03-27 2012-07-25 武汉大学 取代基中α-碳上带活性官能团的手性五元环亚硫酸酯的制备方法

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