CN101070301B - 一种双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的双羟基高脯氨酸衍生物，结构如式II，其中，R1为氢等；R2为氢等；R3和R4为氢等；R5为叠氮基等；R6为羟基等。本发明利用5-叠氮-5-脱氧戊糖的手性结构，制备了5-叠氮甲基-3，4-双保护羟基硝酮，进而利用硝酮与酯的烯醇硅醚式亲核试剂的加成反应，制备出双羟基高脯氨酸衍生物。本发明方法产物区域选择性好，立体选择性高，能大量进行制备。

Description

一种双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用 
技术领域
本发明涉及双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
氨基酸和糖是产生自然界物质多样性的两种主要合成砌块。蛋白质和多肽中的氨基酸(α，β，γ，...)能够产生二级结构，这是形成分子三维空间结构的基础。糖广泛存在于核苷、糖蛋白和糖类脂中，细胞借助这些分子的相互作用完成胞内和胞外的信息传递。转移、感染和炎症等许多重要的病理过程均与这些分子的相互识别有关，对它们相互识别作用的研究，已成为生物学、医学等研究领域的前沿课题。
集氨基酸和糖的结构特征于一体，即既有氨基酸的氨基和羧基，又有糖的环状多羟基结构(糖环上还可以有乙酰氨基和氨基)的一类化合物被称之为糖氨基酸(J.P.McDevitt，Jr.，P.T.Lansbury，J.Am.Chem.Soc.1996，118，3818.)。由于糖氨基酸是一类高度取代的多官能团合成砌块，因此可以通过组合化学的手段用于合成化合物库。
与普通氨基酸相比，糖氨基酸含有的多羟基结构可以进一步衍生化，从而增加化合物的结构多样性。以糖氨基酸为合成砌块合成多酰胺类化合物和小分子化合物库的工作已经取得了长足进展(L.A.Thompson，J.Ellman，Chem.Rev.1996，96，555)。首先，就合成技术而言，目前的寡糖合成远未达到多肽合成的自动化水平，因此，通过已经成熟的多肽合成技术，以衍生化的糖氨基酸为原料合成寡糖类似物库——糖氨基酸寡聚物库，不失为一个有吸引力的选择。其次，将糖氨基酸通过肽键嵌入多肽片段，开辟了合成具有新颖结构的肽类似物的新途径。通过对糖环上的多羟基进行衍生化可以增强其亲脂性，使其更容易穿过细胞膜。第三，糖环上具有的丰富的立体化学中心和多官能团结构，可以作为导入多个药效团的结构骨架(平台)，这在药物发现中具有重要价值。
迄今为止，化学家们合成的糖氨基酸已经超过280种，按照氨基和羧基在糖环上的位置，糖氨基酸可以分为以下几类(F.Schweizer(Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，230)：
1)氨基和羧基分别与糖环相连，如式I/A的糖氨基酸(sugar amino acid(SAA))；
Figure G06176581220060516D000021
(式I/A)
2)氨基和羧基均位于糖环上杂原子邻位的侧链或与直接与糖环相连，如式I/B的糖基氨基酸(glycosyl amino acid)，式I/C的双取代糖基氨基酸(double substituted glycosylamino acid)；
Figure G06176581220060516D000022
(式I/B) 
Figure G06176581220060516D000023
(式I/C)
3)氨基和羧基均位于不与糖环上杂原子相邻的侧链，如式I/D和式I/E的基于亚氨糖的糖基氨基酸；式I/F的亚氨糖氨基酸(azasugar acid(ASA))
(式I/D)                (式I/E)                   (式I/F)
其中，X＝S，P...；n＝0，1，2...；Y＝CH，CH2，S，O，NHCO，CONH，NR；U＝0，1，2...；v＝0，1，2...；w＝0，1，2...，Z＝NHAc，OH，H.
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法。
本发明所提供的双羟基高脯氨酸衍生物，结构如式II，
Figure G06176581220060516D000025
(式II)
其中，R1为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基，氨基，取代氨基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为氢，异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R5为叠氮基，氨基，叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，C3-C8-环烷基酰氨基；
R6为羟基，叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基；烷氧基，芳氧基，C3-C8-环烷氧基；烷基酰氧基，芳基酰氧基，C3-C8-环烷基酰氧基；叔丁氧羰基，苄氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基。
以上化合物可以以适当的酸或碱形式制备为盐。常见的酸有盐酸，硫酸，氢溴酸，磷酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，草酸，酒石酸，柠檬酸等；常见的碱有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，氨水等。
本发明双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)将式III化合物与盐酸羟胺进行反应得到肟，再与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到相应的O-叔丁基二甲基硅基肟，将O-叔丁基二甲基硅基肟的羟基用甲磺酰基保护后，在四丁基氟化铵作用下脱去叔丁基二甲基硅基，得到式IV结构的硝酮；
2)式IV结构的硝酮在式V结构的烯醇硅醚的作用下，得到式II/A化合物，
Figure DEST_PATH_GA20169823200610076581201D00012
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基。
式V中SI为TBS(叔丁基二甲基硅基)，TMS(三甲基硅基)，TES(三乙基硅基)。式V的制备按文献进行：(a)Heathcock，C.H.；Davidsen，S.K.；Hug，K.T.；Flippin，L.A.；J.Org.Chem.；1986，51，3027-3037.(b)Emde，H.；Simchen，G.；Liebigs Ann.Chem.；1983；5； 816-834.
其中，在上述制备过程中，步骤2)反应温度为-78℃至30℃，反应溶剂选自二氯甲烷、乙氰和四氢呋喃等。
将式II/A结构化合物进行还原反应(Pd-C催化下常压氢化反应)，得到式II/B化合物；
Figure G06176581220060516D000041
(式II/B)
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基。
将式II/B结构化合物与氨基保护剂进行反应，得到式II/C化合物；
(式II/C)
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为氢，异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R5为叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，C3-C8-环烷基酰氨基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基。
将式II/A结构化合物在TBAF/HAc作用下，得到式II/D化合物；
Figure G06176581220060516D000051
(式II/D)
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基。
将式II/D结构化合物与羟基保护剂反应，得到式II/E化合物；
Figure G06176581220060516D000052
(式II/E)
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R6为烷氧基，芳氧基，C3-C8-环烷氧基；烷基酰氧基，芳基酰氧基，C3-C8-环烷基酰氧基；叔丁氧羰基，苄氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基。
将式II/D结构化合物进行还原反应(Pd-C催化下常压氢化反应)，得到式II/F结构化合物，
Figure G06176581220060516D000053
(式II/F)
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基。
将式II/F结构化合物与氨基保护剂反应，得到式II/G化合物；
Figure G06176581220060516D000061
(式II/G)
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁氧羰基，苄氧羰基，9-芴甲氧羰基，烷基酰基，芳基酰基，C3-C8-环烷基酰基。
将式II/A结构化合物在TBAF作用下，得到式II/H化合物；
Figure G06176581220060516D000062
(式II/H)
其中，R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基。
将式II/A结构化合物进行水解反应，得到式II/I结构化合物；
(式II/I)
其中，R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基。
将式II/I化合物与氨基化合物进行反应，得到式II/J化合物；
Figure G06176581220060516D000072
(式II/J)
其中，R1为氨基，取代氨基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基。
将式II/A化合物在酸性条件下用还原剂进行还原(Pd-C催化下常压氢化反应)，得到式II/K结构化合物；
(式II/K)
其中，R1为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R2为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C3-C8环烷基，C3-C8取代环烷基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基。
式IV结构的硝酮也属于本发明的保护范围，
Figure G06176581220060516D000081
(式IV)
其中，R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基。
不同的糖氨基酸具有不同的合成方法，本发明合成的双羟基高脯氨酸是一种新的糖氨基酸，这类化合物在合成上具有十分重要的价值。如下式，以5-叠氮甲基-3，4-丙叉双羟基-N-叔丁基氧基高脯氨酸乙酯为例，它不仅同时具有糖氨基酸(sugaramino acid(SAA))和亚氨糖氨基酸(azasugar acid(ASA))的结构特点，而且糖环上N原子上的H被OTBS所取代，经进一步的反应，既可以得到五元环的内酯，也可以形成羟氨。羟氨可进一步还原为胺，也可氧化为硝酮。硝酮作为非常有用的中间体，可通过亲核加成，[2+3]环加成等反应进一步衍生出许多骨架多样性的化合物。因此，本发明双羟基高脯氨酸衍生物是一个很好的组合化学平台，以此为基础，可合成出系列寡糖类似物和肽(含环肽)类似物。
Figure G06176581220060516D000082
与含有羟甲基的多羟基亚氨糖结构类似，有些亚氨糖氨基酸与亚氨糖一样，表现出对糖苷酶的抑制性(I.C.Dibello，P.Dorling，L.Fellows，B.Winchester，FEBS Lett. 1984，176，61.；Y.Nishimura，E.Shitara，H.Adachi，M.Toyoshima，M.Nakajima，Y.Okami，T.Takeuchi，J.Org.Chem.2000，65，2)，因此，对本发明双羟基高脯氨酸衍生物进行结构修饰，可构成新的糖苷酶抑制剂。
本发明利用5-叠氮-5-脱氧戊糖的手性结构，制备了5-叠氮甲基-3，4-双保护羟基硝酮，进而利用硝酮与酯的烯醇硅醚式亲核试剂的加成反应，制备出双羟基高脯氨酸衍生物。本发明方法产物区域选择性好，立体选择性高，能大量进行制备。
附图说明
图1为实施例6化合物的单晶结构图。
具体实施方式
以5-脱氧-5-叠氮-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖1为原料，与盐酸羟胺反应，得到肟2，产率98％。2与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到相应的O-叔丁基二甲基硅基肟3，产率81％。3的羟基用甲磺酰基保护，产率：100％。4在四丁基氟化铵作用下脱去叔丁基二甲基硅基，同时发生分子内的亲核取代反应，得到关环产物-硝酮5，产率：82％。5与1-叔丁基二甲基硅氧基-1-乙氧基-乙烯(由乙酸乙酯与叔丁基二甲基氯硅烷在LDA的作用下制备)在碘化锌的催化作用下，得到6，产率：81％。6在四丁基氟化铵作用下直接得到内酯7，产率：99％。如果在四丁基氟化铵的THF溶液中加入乙酸，则可以得到羟胺8，产率69％。6也可以在催化氢化条件下得到胺9，产率99％。6还可以在氢氧化锂作用下碱性水解定量地得到羧酸10。反应流程如下：
Figure G06176581220060516D000101
式I中i：NH2OH.HCl Pyridine，DCM；ii：TBSCl，Pyridine，DCM；iii：MsCl，Et3N，DCM；vi：TBAF，DCM，r.t.；v： 
Figure G06176581220060516D000102
，ZnI2，DCM，-78℃；vi：TBAF，HAc，THF，0℃-r.t.；vii：TBAF，THF，0℃-r.t.；viii：H2，Pd-C；ix：LiOH，THF∶MeOH∶H2O(2∶2∶1)。
实施例1：糖肟(化合物2)的合成
Figure G06176581220060516D000103
将5-脱氧-5-叠氮-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖(1)(4.0克，18.6毫摩尔)溶解于20毫升二氯甲烷中，室温下加入吡啶(5.9毫升，74.4毫摩尔)，盐酸羟胺(2.6克，37.2毫摩尔)，搅拌下反应12小时后，TLC显示反应已经完全。向反应体系加入20毫升水，分液，水相用20毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后干燥后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到产物糖肟(化合物2)4.2克。产物为白色固体，产率98％。
Rf＝0.44(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1).
Melting point：91-92℃.
IRvmax(film)：3362(br)，2990，2937，2106(N3)，1065cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，CH3 of isopropylidene group)，1.48(s，s，3H，CH3of isopropylidene group)，3.39-3.60(m，2H，2H-5)，3.73-3.83(m，1H)，3.89(s，br，1H，OH of C-4)，4.19(dd，0.56H，J＝6.17，9.29Hz)，4.31(dd，0.38H，J＝6.33，8.60Hz)，4.82(t，0.77H，J＝6.65Hz)，4.82(t，0.77H，J＝6.65Hz)，5.38(t，0.38H，J＝5.97Hz)，6.93(d，0.37H，J＝5.64Hz)，7.49(d，0.55H，J＝7.15Hz)，9.36(s，br，0.57H，N-OH)，10.08(s，br，0.30H，N-OH).
13C NMR(CDCl3)δppm 25.17，25.29(MeC)，27.46，27.65(MeC)，53.88，54.51，53.88，54.51(C-5)，68.62，70.08(C-4)，71.59，74.95(C-2)，77.72，78.46(C-3)，112.78，110.18，110.44(CMe2)，149.07，151.68(C-1).
FT-ICRMS：calcd.for[M+H]+C8H15N4O4：231.1093，found：231.1087.
实施例2：TBS保护的糖肟(化合物3)的合成
Figure G06176581220060516D000111
将(2)(4.2克，18.2毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷中，于室温下依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.3克，28.7毫摩尔)，吡啶(3.8毫升，47.5毫摩尔)，搅拌下反应24小时后，TLC显示反应已经完全。向反应体系加入20毫升水，分液，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到产物TBS保护的糖肟(化合物3)5.1克。产物为无色糖浆状，产率81％。
Rf＝0.78(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)；Rf＝0.78(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1).
IRvmax(film)：3476(br)，2989，2956，2932，2859，2103(N3)，1067cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.17，0.17(s，s，2.77H，CH3 of TBS group)，0.17，0.17(s，s，3.26H，CH3 of TBS group)，0.92，0.94(s，s，4.18H，4.64H，t-Bu of TBS group)，1.37，1.39(s，s，1.29H，1.61H，CH3 of isopropylidene group)，1.46，1.49(s，s，1.27H，1.70H，CH3 of isopropylidenegroup)，2.94，(s，br，1H，OH of C-4)，3.55-3.57(m，2H，2H-5)，3.69-3.75(m，0.57H，H-4)，3.80-3.86(m，0.41H，H-4)，4.19(dd，J＝6.26，9.03Hz，0.43H)，4.29(dd，J＝6.32，8.70Hz，0.56H)，4.83(t，J＝6.43，6.43Hz，0.43H)，5.33(t，J＝6.43Hz，0.65H)7.05(d，J＝5.51Hz，0.56H，H-1)，7.56(d，J＝6.60Hz，0.42H，H-1).
13C NMR(CDCl3)δppm-5.45，-5.37，-5.31(2CH3 of TBS)，18.06，18.10(CTBS)，25.32，25.39(Me2C)，25.88，25.93(t-Bu of TBS group)，27.55，27.59(Me2C)，53.60，53.97(C-5)，69.19，70.42(C-4)，72.29，75.03(C-2)，78.22，78.87(C-3)，110.29，110.46(CMe2)，153.93，156.08(C-1)
FT-ICRMS：calcd.for[M+H]+C14H29N4O4Si：345.1958，found：345.1960.
实施例3：甲磺酸酯糖肟(化合物4)的合成
Figure G06176581220060516D000121
将(3)(5.0克，14.5毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷中，于冰浴冷却下加入甲磺酰氯(1.7毫升，29.5毫摩尔)，逐滴加入三乙胺(4.1毫升，29.5毫摩尔)，滴加完毕，TLC显示反应已经完全。向反应体系加入30毫升冰水，分液，水相用30毫升二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到产物甲磺酸酯糖肟(化合物4)6.1克。产物为黄色油状，产率100％。
Rf＝0.51(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)；0.74(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1).
IRvmax(film)：2933，2858，2109(N3)，1348，1252，1178，926cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.15，0.16(s，s，2.86H，CH3 of TBS group)，0.21，0.21(s，s，3.15H，CH3 of TBS group)，0.92，0.94(s，s，9H，t-Bu of TBS group)，1.37，1.40(s，s，3H，CH3 ofisopropylidene group)，1.48，1.50(s，s，3H，CH3 of isopropylidene group)，3.08(s，3H，CH3 of Msgroup)，3.43(dd，J＝2.35，13.79Hz，0.53H)，3.57-3.66(m，1H)，3.86(dd，J＝2.97，13.80Hz，0.48H)，4.45(dd，J＝6.27，7.77Hz，0.49H)，0.65-4.71(m，1H)，4.78-4.86(m，1H)，5.30(dd，J＝4.26，7.00Hz，0.53H)，7.10(d，J＝4.24Hz，0.53H，H-1)，7.53(d，J＝8.22Hz，0.47H，H-1).
13C NMR(CDCl3)δppm-5.40，-5.37，-5.30，-5.26，-5.22(2CH3ofTBS)，17.98，18.12(CTBS)，24.19，25.13(Me2C)，25.89，26.04(t-Bu of TBS group)，26.45，27.48(Me2C)，38.73，38.92(Me ofMs group)，51.29，51.31(C-5)，71.52，74.64(C-4)，75.10，75.68(C-2)，76.80，78.22(C-3)，109.78，110.43(CMe2)，150.75，151.91(C-1).
FT-ICRMS：
calcd.for[M+H]+C15H31N4O6SSi：423.1734，found：423.1715.
calcd.for[M+Na]+C15H30N4NaO6SSi：445.1553，found：445.1547.
实施例4：双羟基硝酮(化合物5)的合成
Figure G06176581220060516D000131
将底物(4)(5.8克，13.7毫摩尔)溶解于40毫升二氯甲烷中，于室温下滴加三水合四丁基氟化铵(TBAF·3H2O)(4.3克，13.7毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液，48小时后，TLC显示反应已经完全。加入30毫升饱和碳酸氢纳溶液淬灭反应，分液，水相用30毫升乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1～0∶1)，得到产物双羟基硝酮(化合物5)2.4克。产物为白色固体，产率82％。
Rf＝0.19(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)；0.22(乙酸乙酯).
Melting point：107-108℃.
[α]D 16+81.6°(c 0.735，CHCl3).
IRvmax(film)：3083，2997，2104，1575，1333，1258，1206，1053cm-1
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，1.41(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，3.80(dd，J＝9.14，12.24Hz，1H，H-5)，4.01(dd，J＝4.03，12.37Hz，1H，H-5)，4.14-4.16(m，1H，)，4.99(t，J＝5.73，5.73Hz，1H H-3)，5.31(d，J＝5.70Hz，1H，H-2)，6.91(s，1H，H-1).
13C NMR(CDCl3)δppm 25.72，26.96(Me2C)，47.14(C-5)，73.40，74.32，77.30，77.82，122.12，132.34.
FT-ICRMS：calcd.for[M+H]+C8H13N4O3，213.0988，found：213.0981.
实施例5：双羟基高脯氨酸乙酯(化合物6)的合成
Figure G06176581220060516D000132
在100毫升的圆底烧瓶中预先放入磁搅拌子，粉末状4 分子筛(1.15克)，碘化锌(0.82 克，2.57毫摩尔)。密闭条件下抽真空，边抽真空边用高温加热枪均匀加热圆底烧瓶。5分钟后停止加热，继续抽真空。待体系冷至室温后，在Ar气保护下用注射器将nitrone(5)(2.74克，12.9毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液加入上述圆底烧瓶。室温下搅拌5分钟后将体系冷却至-78℃，逐滴加入1-叔丁基二甲基硅氧基-1-乙氧基-乙烯(3.2毫升，15.5毫摩尔)。让反应体系在1.5小时内逐步升温至-40℃，TLC显示反应已经完全。过滤，滤液减压蒸干后得浅黄色油状物。经柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到产物双羟基高脯氨酸乙酯(化合物6)4.35克。产物为无色油状，产率81％。
Rf＝0.42(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)；0.56(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)；0.67(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝60∶1).
[α]D 24+73.4°(c 1.28，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.10(s，3H)，0.16(s，3H)，0.89(s，9H)，1.25(t，J＝7.14，7.14Hz，3H，CH3 of Et)，1.30(s，3H，CH3 of isopropylidene group，)，1.46(s，3H，CH3 ofisopropylidene group)，2.07(dd，J＝10.37，15.32Hz，1H)，2.91-3.00(m，2H)，3.35(dd，J＝4.39，11.33Hz，1H)，3.57(t，J＝10.58，10.58Hz，1H)，3.81(dd，J＝3.86，10.27Hz，1H)，4.14(dq，J＝1.35，7.11，7.11，7.11Hz，1H，CH2 of Et)，4.53(d，J＝6.90Hz，1H)，4.66(dd，J＝5.26，6.73Hz，1H)；
13C NMR(CDCl3)δppm-4.71，-4.66(2CH3 of TBS)，14.17(CH3 of Et)，17.71(CTBS)，25.39(Me2C)，25.98(t-Bu of TBS group)，26.14(Me2C)，28.96(CH2 adjcent to C＝O)，49.41(CH2adjcent to N3)，60.77(CH2 of Et)，66.39，67.01，76.06，80.71，112.18(CMe2)，171.81(C＝O).
FT-ICRMS：calcd.for[M+H]+ C18H35N4O5Si，415.2377，found：415.2369
实施例6：双羟基高脯氨酸-γ-内酯(化合物7)的合成
Figure G06176581220060516D000141
将双羟基高脯氨酸乙酯(化合物6)(300毫克，0.72毫摩尔)溶解于8毫升四氢呋喃中，于冰浴下滴加三水合四丁基氟化铵(TBAF·3H2O)(308毫克，0.98毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液，搅拌1.5小时后，TLC显示反应已经完全。先加入10毫升乙酸乙酯，再用10毫升饱和碳酸氢纳溶液淬灭反应。分液，水相再用10毫升乙酸乙酯萃取4次，合并有机相。 有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)，得到产物双羟基高脯氨酸-γ-内酯(化合物7)182毫克。产物为白色固体，产率99％。
Rf＝0.38(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)；0.65(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1).
[α]D 24+175.2°(c 0.685，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.33(s，3H)，1.49(s，3H)，2.59(dd，J＝11.13，17.94Hz，1H)，2.85(dd，J＝8.64，17.93Hz，1H)，3.32(td，J＝5.41，5.41，8.70Hz，1H)，3.61(dd，J＝5.54，12.23Hz，1H)，3.77(dd，J＝8.75，12.20Hz，1H)，4.74(d，J＝6.50Hz，1H).
13C NMR (CDCl3)：δ24.89(Me2C)，25.98(Me2C)，30.89(CH2adjcent to C＝O)，49.03(CH2adjcent to N3)，68.70，70.11，78.27，80.77，113.15(CMe2)，175.63(C＝O).
FT-ICRMS：calcd.for[M+H]+，C10H15N4O4255.1093，found：255.1086
图1为所得化合物的单晶结构图。
实施例7：1，3，4-三羟基高脯氨酸乙酯(化合物8)的合成
将原料双羟基高脯氨酸乙酯(化合物6)(50毫克，0.12毫摩尔)溶解于5毫升四氢呋喃中，冷却至0℃，在Ar气保护下滴加0.36毫升预先配制的四丁基氟化铵/醋酸的四氢呋喃溶液(四丁基氟化铵，醋酸在溶液的浓度分别为1M，0.5M)，搅拌4小时后，TLC显示反应已经完全。先加入5毫升乙酸乙酯，再用5毫升饱和碳酸氢纳溶液淬灭反应。分液，水相再用5毫升乙酸乙酯萃取4次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)，得到产物1，3，4-三羟基高脯氨酸乙酯(化合物8)25毫克。产物为无色油状，产率69％
Rf＝0.59(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.27(t，J＝7.08，7.08Hz，1H)，1.28(s，3H，CH3 ofisopropylidene group)，1.42(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，2.16(dd，J＝8.09，15.70 Hz，1H)，2.87(dd，J＝6.52，15.69 Hz，1H)，3.07-3.13(m，1H)，3.53(dd，J＝4.73，11.70 Hz，1H)，3.65(dd，J＝9.19，11.60Hz，1H)，4.01(t，J＝7.29，7.29Hz，1H)，4.16(q，J＝7.11，7.11，7.11Hz，2H，CH2 of Et)，4.50(d，J＝6.70Hz，1H)，4.61-4.65(m，1H)，6.92(s，1H，N-OH).
13C NMR(CDCl3)：δ12.72(CH3 of Et)，22.71(Me2C)，24.30(Me2C)，28.52(CH2 adjcent toC＝O)，47.41(CH2 adjcent to N3)，59.45(CH2 of Et)，64.18，64.75，74.20，79.14，110.08(CMe2)，170.05(C＝O).
实施例8：二氨基酸乙酯(化合物9)的合成
Figure G06176581220060516D000161
将原料双羟基高脯氨酸乙酯(化合物6)(0.70克，1.69毫摩尔)溶解于30毫升甲醇中，加入280毫克5％的钯碳，在氢气气氛下搅拌反应过夜，TLC显示原料已经反应完全。过滤回收钯碳，减压蒸干滤液，得到产物二氨基酸乙酯(化合物9)0.65克。产物为无色油状，产率：99％。
Rf＝0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 0.12(s，3H，CH3 of TBS group)，0.13(s，3H，CH3 ofTBS group)，0.90(s，9H，t-Bu of TBS group)，1.26(t，J＝7.15，7.15Hz，3H，CH3 of Et)，1.30(s，2H，NH2)，1.38(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，1.47(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，2.08(dd，J＝10.38，15.21Hz，1H)，2.86-2.99(m，4H)，3.79(dd，J＝3.86，10.19Hz，1H)，4.15(dq，J＝1.05，7.11，7.07，7.07Hz，2H，CH2 of Et)，4.52(d，J＝6.94Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.86，6.89Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ-4.69，-4.62(2CH3 of TBS)，14.14(CH3 of Et)，17.69(CTBS)，25.51(Me2C)，26.00(t-Bu of TBS group)，26.13(Me2C)，29.12(CH2 adjcent to C＝O)，40.79(CH2adjcent to NH2)，60.61(CH2 of Et)，66.88，70.18，76.62，80.82，111.99(CMe2)，172.05(C＝O).
FT-ICRMS：calcd.for[M+H]+，C18H37N2O5Si，389.2472，found：389.2458.
实施例9：双羟基高脯氨酸(化合物10)的合成
Figure G06176581220060516D000171
将原料双羟基高脯氨酸乙酯(化合物6)(100毫克，0.24毫摩尔)溶解于5毫升四氢呋喃∶甲醇∶水＝2∶2∶1(v/v/v)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(15.1毫克，0.36毫摩尔)，搅拌下反应过夜，TLC显示原料已经反应完全。用1N盐酸调节PH值到5左右，减压蒸干溶剂后向反应体系加入二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得到产物双羟基高脯氨酸(化合物10)93毫克。产物为白色泡沫状，产率100％。
Rf＝0.34(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.10(s，6H，2CH3 of TBS group)，0.88(s，9H，t-Bu ofTBS group)，1.31(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，1.48(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，1.30(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，1.46(s，3H，CH3 of isopropylidene group)，ppm 2.11(dd，J＝11.35，15.13Hz，1H)，2.89(d，J＝14.68Hz，1H)，3.03(d，J＝3.84Hz，1H)，3.34(dd，J＝3.81，10.91Hz，1H)，3.55(t，J＝10.44，10.44Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.32，8.95Hz，1H)，4.55(d，J＝6.68Hz，1H)，4.68-4.72(m，1H)，7.54(s，br，COOH).
13C NMR(CDCl3)：δppm-5.70，-5.32(2CH3 of TBS)，16.66(CTBS)，24.37(Me2C)，24.96(t-Bu of TBS group)，25.05(Me2C)，29.30(CH2 adjcent to C＝O)，48.37(CH2adjcent to N3)，66.07，66.27，80.09，111.51(CMe2)，177.59(C＝O).
FT-ICRMS：calcd.for[M-H]-C16H29N4O5Si，385.1907，found：385.1913.

Claims (12)

1.式II结构的双羟基高脯氨酸衍生物，
Figure RE-FSB00000465393400011
其中，R1为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为氢，异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
R5为叠氮基，氨基，叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基或C3-C8-环烷基酰氨基；
R6为羟基，叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基，叔丁基二苯基氧硅氧基，烷氧基，芳氧基，C3-C8-环烷氧基，烷基酰氧基，芳基酰氧基，C3-C8-环烷基酰氧基，叔丁氧羰基，苄氧羰基或9-芴甲氧羰基。
2.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)将式III化合物与盐酸羟胺进行反应得到肟，再与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到相应的O-叔丁基二甲基硅基肟，将O-叔丁基二甲基硅基肟的羟基用甲磺酰基保护后，在四丁基氟化铵作用下脱去叔丁基二甲基硅基，得到式IV结构的硝酮；
Figure FA20169823200610076581201C00012
2)式IV结构的硝酮在式V结构的烯醇硅醚的作用下，得到式II/A化合物，
Figure FA20169823200610076581201C00013
其中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基， C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基或叔丁基二苯基氧硅氧基；
SI为叔丁基二甲基硅基，三甲基硅基或三乙基硅基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)反应温度为-78℃至30℃；溶剂选自二氯甲烷、乙氰和四氢呋喃。
4.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，是将权利要求2所述的式II/A结构化合物以Pd-C催化剂催化还原，得到式II/B化合物；
Figure FA20169823200610076581201C00021
其中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基或叔丁基二苯基氧硅氧基。
5.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，是将权利要求4所述的式II/B结构化合物与氨基保护剂进行反应，得到式II/C化合物；
Figure FA20169823200610076581201C00022
其中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
R5为叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基或C3-C8-环烷基酰氨基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基或叔丁基二苯基氧硅氧基。
6.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，是将式权利要求2所述的II/A结构化合物在TBAF/HAc作用下，得到式II/D化合物； 
其中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基。
7.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，是将权利要求6所述的式II/D结构化合物与羟基保护剂反应，得到式II/E化合物；
Figure FA20169823200610076581201C00032
其中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
R6为烷氧基，芳氧基，C3-C8-环烷氧基；烷基酰氧基，芳基酰氧基或C3-C8-环烷基酰氧基。
8.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，是将权利要求6所述的式II/D结构化合物以Pd-C催化剂催化还原，得到式II/F结构化合物，
Figure FA20169823200610076581201C00033
式II/F中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
将所述式II/F结构化合物与氨基保护剂反应，得到式II/G化合物； 
Figure FA20169823200610076581201C00041
式II/G中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁氧羰基，苄氧羰基或9-芴甲氧羰基。
9.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，是将权利要求2所述的式II/A结构化合物进行水解反应，得到式II/I结构化合物；
Figure FA20169823200610076581201C00042
其中，R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基或叔丁基二苯基氧硅氧基。
10.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物的制备方法，是将权利要求2所述的式II/A化合物在酸性条件下以Pd-C催化剂催化还原，得到式II/K结构化合物；
Figure FA20169823200610076581201C00043
其中，R1为烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R2为氢，烷基，芳基或C3-C8环烷基；
R6为叔丁基二甲基硅氧基，三甲基硅氧基或叔丁基二苯基氧硅氧基。
11.式IV结构的硝酮，
Figure FA20169823200610076581201C00044
其中，R3和R4为异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C6-C10-芳基，苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基或叔丁基二甲基硅基。
12.权利要求1所述双羟基高脯氨酸衍生物在制备寡糖类似物和肽类似物中的应用。 
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