KR20000020053A - N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 1,2-디하이드록시알킬알코올을 원료물질로 사용하고 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 중간체로 경유하므로써 위치선택적으로 높은 수율로 다음 화학식 1로 표시되는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 :
*는 비대칭탄소를 의미하고; R1은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄, 분쇄 또는 싸이클로알킬기, 또는 방향족 탄화수소기를 비롯한 통상적으로 적용되는 아민 보호기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고: R3는 수소원자 또는 메틸하이드록시기를 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다.

Description

Ｎ-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체의 제조방법
본 발명은 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 1,2-디하이드록시알킬알코올을 원료물질로 사용하고 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 중간체로 경유하므로써 위치선택적으로 높은 수율로 다음 화학식 1로 표시되는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 제조방법은 라세미체의 제조는 물론이고, 광학활성 1,2-디하이드록시알킬알코올을 출발물질로 사용하여 위치 및 입체선택적으로 고 순도의 광학활성 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
*는 비대칭탄소를 의미하고; R1은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄, 분쇄 또는 싸이클로알킬기, 또는 방향족 탄화수소기를 비롯한 통상적으로 적용되는 아민 보호기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고: R3는 수소원자 또는 메틸하이드록시기를 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다.
N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체는 의약 및 농약을 비롯한 각종 유기화합물의 합성을 위한 중간체로서 광범위하게 이용되고 있다. 특히, 광학활성을 갖는 (R)- 또는 (S)-N-치환된-3-하이드록시피롤리딘은 의약 및 농약을 제조하는데 있어서 매우 중요한 중간체 화합물로서 공지되어 있다. 예컨대, 카바페넴계 항생제인 파니페넴(Panipenem), 혈관확장제인 바니디핀(Barnidipine) 또는 개발이 진행중인 클리나프록사신(Clinafloxacine), 리레퀼(lirequill), 다리페나신(Darifenacine) 등을 비롯한 고혈압 치료제의 의약을 제조하는데 있어서, 광학활성의 N-치환된-3-하이드록시피롤리딘 유도체는 없어서는 안 되는 중요 화합물이다[유럽특허 제 483,580 호, 제 330,469 호, 제 304087 호; 미합중국특허 제 5,463,064 호, 제 5,364,872 호, 제 5,281,711 호, 제 5,109,008 호, 제 4,916,141 호; 국제특허공개 WO 91/09013 호].
광학활성의 3-하이드록시피롤리딘 유도체를 합성하기 위한 방법으로는 다음과 같은 여러 가지 제조방법이 보고되어 있다.
일반적인 제조방법으로서 d- 또는 ℓ-말릭산과 벤질아민의 반응에 의해 N-벤질-3-하이드록시숙신이미드를 합성한 후, 리튬알루미늄하이드라이드와 같은 환원제로 환원하여 N-치환된-3-하이드록시피롤리딘을 제조하였다[Synthetic Communications, 1983, 13(13), 117∼1123; Synthetic Communications, 1985, 15(7), 587∼598; 미합중국특허 제 5,109,008 호, 제 4,705,853 호].
다른 방법으로는 (2S,4R)-(-)-4-하이드록시-2-피롤리딘카르복실산을 탈이산화탄소반응을 수행하여 N-치환된-3-하이드록시피롤리딘을 제조하였다[국제특허공개 WO 91/09013 호; 미합중국특허 제 5,233,053 호]. 그리고, 트리벌스키(Eugene J. Trybulsky) 등에 의해 개발된 방법으로 (S)-3-하이드록시피롤리디논 유도체를 환원하여 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 제조하는 방법이 있다[미합중국특허 제 4,937,235 호].
상기한 종래 제조방법들은 합성과정이 까다롭거나 수율이 높지 않으며 원료 및 시약의 가격이 비싸므로 산업적으로 이용하기에는 많은 문제가 지적되어 왔다.
또 다른 방법으로서, 하이드록시부티로니트릴 화합물로부터 3-하이드록시피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되었는데[유럽특허 제 269,258 호], 이 방법은 라세믹 3-하이드록시피롤리딘의 제조에는 유용하나, 광학적으로 순수한 3-하이드록시피롤리딘을 제조하기 위해서는 광학활성인 3-하이드록시부티로-4-니트릴 화합물을 사용하여야 하는데 이의 제조가 쉽지가 않으므로 이 또한 상업적으로 활용하기에는 어려울 것으로 판단된다.
이노우에 등에 의해 개발된 방법으로서, 4-클로로-3-하이드록시부티로니트릴로부터 3-하이드록시피롤리딘을 제조하는 방법이 알려져 있으나[유럽특허 제 347,818 호], 이 방법에서는 라세믹 에피클로로히드린을 효소를 이용하여 입체 선택적으로 가수분해한 후 (R)-2-아세톡시-3-클로로프로필-p-톨루엔설포네이트를 얻고나서 이로부터 3-하이드록시피롤리딘을 제조하고 있는 바, 이 공정은 수율이 낮고 공정이 길어 산업에 이용하는데는 많은 어려움이 있다.
그 외에 생화학적 방법을 이용한 몇 가지 방법이 보고되어 있다[일본특허공개 평 5-227991 호, 평 6-141876 호]. 그 예로서 광학활성인 N-벤질-3-하이드록시피롤리딘을 합성하기 위한 방법으로서 라세믹 3-아세톡시-N-벤질-피롤리딘을 리파제 피에스(Lipase PS) 효소를 이용해 선택적으로 디아세틸레이션하여 광학활성 N-벤질-3-하이드록시피롤리딘을 얻는 방법[Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 69, 207∼215]과, N-치환된-3-아실옥시피롤리딘을 효소를 이용한 입체 선택적 가수분해를 수행하여 광학활성의 N-치환된-3-하이드록시피롤리딘을 제조하는 방법[국제특허공개 WO 95/03421 호]이 보고되어 있다. 그러나, 상기한 생화학적 합성방법을 산업에 적용시키기 위해서는 효소회수방법 및 화합물의 분리 정제방법에 대한 더 많은 연구가 뒷받침되어야 한다.
또한, N-치환된-3-하이드록시피롤리딘을 합성하기 위한 제조방법으로서, 1,2,4-부탄트리올 또는 그의 유도체로부터 합성하는 방법이 공지되어 있는 바[Heterocycles, (1987), Vol. 26, No. 8, 2247∼2265], 그 예로는 다음과 같은 방법이 있다.
1,2,4-부탄트리올에 브롬화수소(HBr)를 반응시켜 C1- 및 C4-위치의 1차 알콜만을 선택적으로 브롬화시켜 1,4-디브로모-2-부탄올을 제조한 후, 이어서 벤질아민을 가하여 고리화 반응을 수행함으로써 N-벤질-3-하이드록시피롤리딘을 제조하였다[J. Med. Pharm. Chem., 1959, 1, 76]. 그러나, 동 브롬화 반응은 제어가 쉽지 않고, 브롬화 시약 값이 비싸며, 제조 수율도 약 31% 정도로 매우 낮다.
또, 광학활성 4-할로-3-하이드록시부탄올로부터 광학활성 3-하이드록시피롤리딘을 제조하는 방법[유럽특허 제 452,143 호, 미합중국특허 제 5,144042 호]이 보고되어 있는 바, 이 방법에 의하면 (S)-4-클로로-3-하이드록시부티르산에스터를 칼슘 보로하이드라드[Ca(BH4)2]로 환원하여 (S)-4-클로로-1,3-부탄디올을 합성한 후, 이를 메탄설포닐 클로라이드를 써서 1차 알콜만을 선택적으로 설포닐레이션하고나서 벤질아민과 반응하여 (S)-N-벤질-3-하이드록시피롤리딘을 제조하고 있으나, 이 방법에서 1차 알콜만을 선택적으로 설포닐레이션하기가 어렵고 전체적인 제조수율이 낮아 경제적인 방법으로 이용하기가 불가능하였다.
또한, 광학분할 방법에 의해 광학활성 N-벤질-3-하이드록시피롤리딘을 제조하는 방법[일본특허공개 평 9-263578 호, 평 5-336992 호]도 있으나, 이 방법을 통하여 고 순도의 광학활성 화합물을 제조하기란 경제성이나 효율 면에서 바람직하지 못하다.
이상에서 살펴본 바와 같이 광학활성을 갖는 N-치환된-3-하이드록시피롤리딘 유도체를 합성하는 방법은 매우 다양하며, 상기에서 예시한 방법 이외에도 여러 가지 제조방법이 보고되어있다[유럽특허공개 제 431521 호].
그러나 지금까지 보고된 제조방법들은 특히, 알킬트리올 화합물을 고리화반응을 하여 고리화아민 화합물을 제조하는 방법에 있어 수율 및 순도가 높지 않아 이들을 보다 더 효과적으로 제조할 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되어왔다.
본 발명의 발명자들은 1,2-디하이드록시알킬알코올로부터 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체를 효과적으로 제조하기 위하여 오랜기간동안 연구 노력하였다. 그 결과 1,2-디하이드록시알킬알코올에 존재하는 3개의 하이드록시 작용기가 친핵성 치환체에 대한 화학적 반응성에 차별이 나타나도록 할 필요가 있었다.
이에, 1,2-디하이드록시알킬알코올을 티오닐 할라이드와 적정 양을 반응시킴으로써 서로 이웃한 1-, 2-위치의 하이드록시 작용기를 싸이클릭 설파이트 작용기로 변환시킴과 동시에 말단위치에 있는 하이드록시 작용기를 할라이드 작용기로 선택적으로 변환시킴으로써 화학적 반응성이 유사한 3개의 하이드록시 작용기를 반응성이 서로 다른 1,2-싸이클로설피닐알킬 할라이드로 전환한 후, 이를 아민 화합물과 같은 친핵체와 고리화 반응함으로써 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체를 효과적으로 제조함으로써 본 발명을 완성하였다. 특히, 고순도의 광학활성 1,2-디하이드록시알킬알코올을 출발물질로 사용하게 되면, 위치 및 입체 선택적으로 고순도의 광학활성 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체를 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 종래 제조방법에서 문제시되어왔던 부반응이나 이성질체의 생성 및 라세미화를 억제하고 목적으로 하는 라세믹 또는 광학활성 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체의 순도 및 수율을 극대화시키는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 1,2-디하이드록시알킬알코올을 출발물질로하여 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민을 제조하는 방법에 있어서,
다음 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-디하이드록시알킬알코올과 티오닐 할라이드(SOX2)를 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 중간체로 합성하고, 합성된 중간체 화합물을 다음 화학식 4로 표시되는 아민 화합물 중에서 선택된 친핵성 치환체와 고리화 반응시켜 제조하는 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법을 그 특징으로 한다.
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 1
상기 화학식에서 :
*는 비대칭탄소를 의미하고; X는 할로겐원자를 나타내고; R1은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄, 분쇄 또는 싸이클로알킬기, 또는 방향족 탄화수소기를 비롯한 통상적으로 적용되고 있는 아민 보호기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고: R3는 수소원자 또는 메틸하이드록시기를 나타내고; n은 1 또는 2를 나타내며; m은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 1,2-디하이드록시알킬알코올상에 존재하게되는 화학적으로 유사한 3개의 하이드록시기중 서로 이웃한 1- 및 2- 위치의 하이드록시기를 친전자성 보호기인 싸이클릭 설피닐기로 활성화시키고 말단위치의 하이드록시기를 활성이 더 높은 할라이드로 치환함으로써, 아민 등의 친핵체가 말단위치의 할라이드와 먼저 치환반응을 이루어 2차아민을 형성하고, 곧 바로 이 아민기가 친전자성 보호기인 설피닐기와 분자내 고리화반응을 이루는 메카니즘으로 구성된다. 이때, 탄소골격수에 따라서 2차 아민기가 싸이클릭 설피닐기의 1- 또는 2-위치 탄소와 위치 및 입체 선택적으로 분자내 친핵성 치환반응을 하여 고리화를 이루는 것을 기본 기술 구성으로 한다.
즉, 본 발명은 설피닐할로겐화제로서 반응 제어가 용이하고 가격이 비교적 저렴한 티오닐 할라이드를 선택 사용하여 특정 반응조건하에서 설피닐 할로겐화 반응을 수행하므로써 상기 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 특징적으로 합성하였고, 이로써 다음의 고리화 반응에서 높은 위치선택성 및 입체선택성을 가지게 된다.
특히, 본 발명에 따른 제조방법은 라세믹 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조에 적용됨은 물론이고, 출발물질로서 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 1,2-디하이드록시알킬알코올을 사용하게 되면 라세미화 없이 고 순도의 광학활성 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염을 제조할 수 있게 된다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학활성의 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조과정을 간략히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 : *, X, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따르면, 상기 화학식 2로 표시되는 1,2-디하이드록시알킬알코올을 염기 촉매하에 티오닐 할라이드와 적정량 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드로 전환시킨다. 본 발명에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 보다 높은 수율과 순도로 합성하기 위하여, 상기 화학식 2로 표시되는 출발물질을 비수소성 극성유기(polar aprotic)용매에 녹인 후 염기 촉매 존재하에서 반응온도를 저온，바람직하게는　-20℃ ∼ 10℃ 범위로 낮추고, 교반하면서 티오닐 할라이드를 천천히 가하였다.
이때, 할라이드는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되며, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 의미한다. 티오닐 할라이드 중에서는 티오닐 클로라이드와 티오닐 브로마이드가 상업적으로 쉽게 구입이 가능하였고 특히, 티오닐 클로라이드는 가격이 저렴하였고 상업적으로 대량 구입이 용이할 뿐 아니라 반응수행시 발열량도 비교적 적으므로 티오닐 클로라이드의 사용이 보다 바람직하다.
상기 중간체 합성과정에서의 반응 효율을 높이기 위해서는 가해준 티오닐 할라이드와 염기 촉매의 양 및 반응온도의 제어가 중요하였으며, 특히 티오닐 할라이드를 과량으로 사용할 경우 1-, 2- 및 말단위치가 모두 할로겐화된 트리할로알칸과 같은 부반응물이 많이 생성되는 경향이 있다. 따라서, 티오닐 할라이드는 2.0 ∼ 4.0 당량, 바람직하게는 2.0 ∼ 2.5 당량 범위내에서 사용하도록 한다.
본 발명에 따른 중간체 합성에는 반응용매로서 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르 등과 같은 비수소성(aprotic) 유기용매를 사용하고, 바람직하게는 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름을 사용한다.
염기 촉매로는 유기염기 및 무기염기가 모두 적용될 수 있고 과량 사용하여도 무방하다. 바람직하기로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 또는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등의 무기염기를 사용하는 것이다. 특히 바람직하게는 피리딘을 2.0 ∼ 3.0 당량 사용하는 것이다.
상기한 바와 같은 반응이 완료되면, 유기용매를 여과하여 고형분을 제거한 후 비 친수성 유기용매 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 등에 용해시키고, 여기에 물을 가하여 세척한 다음, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액과 같은 약염기성 용액을 가하여 세척하면 잔존하는 여분의 산이 완전히 제거된다. 이렇게 하여 얻어진 용액내의 유기용매를 감압하여 제거하면 옅은 노란색의 액체가 얻어진다. 이를 감압 단순증류하면 고순도의 무색 투명한 액체의 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성의 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 높은 수율로 얻게 된다.
본 발명에 따른 제조방법에서 중간체로서 합성되는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 실온에서 수개월 방치하여도 상당히 안정한 물성을 나타내었다.
상기에서 수득한 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성의 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드 중간체로부터 본 발명이 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학활성의 N-치환된-3-하이드록시피롤리딘 유도체를 효율적으로 제조하기 위하여 다음과 같은 방법을 수행한다.
상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성의 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 비수소성극성 유기용매(polar aprotic solvent)에 녹이고 염기 촉매를 가한 후, 아민 화합물을 가한 다음 고리화 반응을 수행한다. 고리화 반응은 0℃ ∼ 200℃ 범위내에서 수행하며, 바람직하기로는 환류하는 것이다. 사용되는 아민 종류에 따라서 1 ∼ 50기압의 압력이 가해지기도 한다. 고리화 반응에 사용되는 유기용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 피리딘과 같은 극성용매를 포함하며, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아마이드를 의미한다. 염기 촉매로서는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드와 같은 유기 및 무기 염기 촉매, 또는 고리화 반응에 직접 참여하는 상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 포함하며, 바람직하게는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트를 의미한다.
한편, 본 발명에서는 고리화 반응에서의 친핵성 치환체로서 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용한다. 상기 화학식 4로 표시되는 아민화합물을 구체적으로 예시하면, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, i-프로필아민, n-부틸아민, i-부틸아민, sec-부틸아민 등의 알킬아민; 싸이클로프로필아민, 싸이클로부틸아민, 싸이클로펜틸아민, 싸이클로헥실아민 등의 싸이클로알킬아민; 페닐아민, 벤질아민, 메틸벤질아민, 메톡시벤질아민, 니트로벤질아민, 광학활성을 갖는 (S) 또는 (R)-메틸벤질아민 등의 방향족아민을 포함한다. 그 밖에도 통상적으로 적용되고 있는 아민 보호화합물은 모두 적용된다.
상기한 바와 같은 상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물은 1.0 ∼ 10.0 당량 범위로 사용하는 것이 반응 효율상 바람직하다.
본 발명에 따른 고리화 반응을 수행하는데 있어서, 반응을 효율적으로 진행시키기 위해서는 온도와 압력을 가해줄 필요가 있으며, 그 결과 반응시간은 2 ∼ 48시간이 소요되었다.
다음 반응식 2는 본 발명에 따른 고리화 반응의 일례로서, 상기 화학식 4로 표시될 수 있는 방향족아민의 일종인 벤질아민을 상기 화학식 3으로 표시될 수 있는 싸이클릭설피닐부탄 할라이드와 고리화 반응하게 되면, N-벤질-3-하이드록시피롤리딘이 주생성물로 생성되었으며, 다른 이성질체 즉 아지리딘 또는 아제티딘과 같은 화합물은 생성되지 않았다.
상기 반응식 2에서 : *는 비대칭탄소를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타내고; Bz은 벤질기를 나타낸다.
또한, 다음 반응식 3은 본 발명에 따른 고리화 반응의 다른 일례로서, 상기 화학식 3으로 표시될 수 있는 싸이클릭설피닐펜탄 할라이드와 벤질아민을 고리화 반응하게 되면, N-벤질-3-하이드록시피페리딘이 주생성물로 생성되었으며, N-벤질-2-메틸하이드록시피롤리딘도 일부 생성되었다.
상기 반응식 3에서 : *는 비대칭탄소를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타내고; Bz은 벤질기를 나타낸다.
또한, 다음 반응식 4는 본 발명에 따른 고리화 반응의 또다른 일례로서, 싸이클릭설피닐헥산 할라이드와 벤질아민을 고리화 반응하게 되면, N-벤질-2-메틸하이드록시피페리딘이 주생성물로 생성되었다.
상기 반응식 4에서 : *는 비대칭탄소를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타내고; Bz은 벤질기를 나타낸다.
한편, 이상에서 예시한 고리화 반응에 있어서 광학활성 싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 사용하여 고리화 반응을 수행하게 되면, 광학활성 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체가 얻어진다. 또한, 암모니아를 사용하여 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 클로라이드, 또는 브로마이드를 고압반응기하에서 고리화 반응시켰을 경우에도 역시 (S)-3-하이드록시피롤리딘이 높은 수율로 합성되었다.
이상의 반응결과로 미루어 볼 때, 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 벤질아민을 사용하여 고리화반응을 시키는 경우, 아민기가 할라이드와 우선적으로 치환된 후, 이 아민기가 분자내 반응하여 고리화 알킬아민을 형성하는 것으로 믿어진다. 이 과정에서 열역학적으로 더 안정한 형태를 갖는 고리화합물이 선택적으로 합성된다는 사실을 알 수 있었다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 중간체로 경유하는 고리화방법의 개발을 통해 기존의 방법에 비해 제조 공정이 간단한 잇점이 있다. 특히 싸이클릭설피닐부탄 할라이드와 싸이클릭설피닐헥산 할라이드의 경우에는 광학적으로 순수한 고가의 (S)- 또는 (R)-N-치환된-3-하이드록시피롤리딘 유도체 및 (S)- 또는 (R)-N-치환된-2-메틸하이드록시피페리딘 유도체를 각각 높은 순도와 수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.
이러한 본 발명의 제조방법은 라세믹 화합물의 제조에는 물론이고, 광학활성의 (S)- 또는 (R)-1,2-디하이드록시알킬알코올로부터 광학활성의 (S)- 또는 (R)-N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 화합물을 합성할 수 있다. 이 뿐만 아니라 할로겐화제로서 사용된 티오닐클로라이드는 브롬화수소(HBr) 등에 비교하여 값이 매우 싸서 경제적으로 유리한 잇점을 얻을 수 있다. 또한, 티오닐 클로라이드는 다른 보호기와는 달리 분자량이 작고, 반응이 진행될때 아황산 가스(SO2) 형태로 배출되므로 이를 따로 포집함으로써 폐기물의 양이 적고 이의 분리 및 처리가 용이하게 수행될 수 있는 장점이 있다.
한편, 본 발명에서 반응 중간체로 합성되는 상기 화학식 3으로 표시되는 광학활성 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드중 몇몇 화합물이 최근 문헌에 보고된 바 있다.
예를 들면, 아라인 헤쿠(Alain Hercouet) 등은 (-)-(2S,3R)-메탄프롤린 및 (-)-(2S,3R)-메타노피페콜릭산을 합성하기 위하여 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄클로라이드와 1,2-싸이클로설피닐-5-펜탄클로라이드를 각각 산화하여 이를 단순히 싸이클릭 설페이트로 제조하기 위한 중간체로서만 사용하였다[Tetrahedron: Asymmetry, (1996), Vol. 7, No. 5, 1267∼1268; Tetrahedron Letters, (1996), Vol. 37, No. 26, 4529∼4532 ]. 싸이클릭설피닐 작용기를 반응에 사용된 몇 가지 예가 있기는 하나, 단순히 대부분 보호기나 또는 싸이클릭 설페이트를 제조하기 위한 전구물질로서의 목적이 크며 이를 친전자성 치환반응을 위한 목적으로 사용한 예는 많지 않다[J. Am. Chem. Soc., 1998, 110, 7538∼7539; Tetrahedron: Asymmetry, (1996), Vol. 7. No. 8, 2411∼2416; Synthesis, (1992) Nov., 1035∼1052: Nucleic Acid Res., (1978), Vol. 5, No. 3, 1029∼1033; Chem. Pharm. Bull., (1977), 2181; Bull. Chem. Soc. Japan, (1975), vol. 48(11), 3243; Chem. Rev. (1963), vol. 63, 557∼571].
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 클로라이드의 제조
방법 A :
(S)-1,2,4-부탄트리올(50.0 g, 0.47 mol)을 아세토니트릴(180 ㎖)에 녹이고나서, 피리딘(83.8 ㎖, 1.04 mol)을 가한 후 교반하면서 반응용액의 온도를 0℃로 내렸다. 여기에 티오닐 클로라이드(75.4 ㎖, 1.03 mol)를 아세토니트릴(70 ㎖)에 희석하여, 발열이 심하지 않을 만큼 천천히 주입하였다. 0℃에서 2시간 가량 교반한 후 실온에서 4시간 교반시켰다. 개스크로마토그래피, T.L.C로 반응을 분석하여 반응이 완료된 후 감압하에 아세토니트릴 용매를 제거하였다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 반응물을 용해하여 분리 펀넬로 옮겼다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척하고나서 10% 탄산수소나트륨(NaHCO3)용액으로 세척하였다. 세척된 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 다시 세척하고나서 무수망초(Na2SO4)로 건조시켰다. 건조된 메틸렌 클로라이드 용액을 여과한 후 감압증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 진공 단순증류를 하여 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄클로라이드 76.2 g(수율: 95.0%, 순도 99.3%)을 얻었다.
무색 투명한 액체로 얻어진 이 화합물을 NMR로 분석한 결과, 아라인 헤꾸(Alain Hercouet) 등에 의해 합성된 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 클로라이드의 NMR 스펙트라[Tetrahedron: Asymmetry, (1996), Vol. 7, No.5, 1267∼1268]와 일치하는 결과가 얻어졌다.
또한, 수득된 화합물의 이성질 혼합물의 비율을 개스크로마토 분석[OV-101(1/8"×10ft), 유속: 5.7 ㎖/min, 주입온도: 250℃, 검출: FID, 280℃, 칼럼온도: 170℃]한 결과, 각 이성질체의 피크가 6.22 min 및 7.39 min에서 1 : 1.7비율로 관찰되었다. 광학활성도는 [α]D＝ -7.47(c=1, MeOH)이었다,
방법 B :
1,2,4-부탄트리올(50 g, 0.47 mol)을 메틸렌 클로라이드(180 ㎖)에 녹이고나서, 피리딘(83.8 ㎖, 1.04 mol)을 가한 후, 교반하면서 반응용액의 온도를 0℃로 내렸다. 여기에 티오닐 클로라이드(75.4 ㎖, 1.03 mol)를 메틸렌 클로라이드 (70 ㎖)에 희석하여, 발열이 되지 않을 만큼 천천히 가하고 난 후, 0℃에서 2시간 반응한 후 실온에서 4시간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 메틸렌 클로라이드 용액을 더 가하여 분리 펀넬로 옮겼다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물을 사용하여 세척하고나서 10% 탄산수소나트륨(NaHCO3)용액으로 세척하였다. 세척된 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 다시 세척하고나서 망초(Na2SO4)로 건조시켰다. 건조된 메틸렌 클로라이드 용액을 여과한 후 감압증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 진공단순증류를 하여 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 클로라이드 77.8 g(수율: 97%)를 얻었으며, 상기 방법 A와 동일한 분석 결과를 얻었다.
실시예 2 : (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 브로마이드의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 (S)-1,2,4-부탄트리올(50 g, 0.47 mol)을 메틸렌 클로라이드(180 ㎖)용액에 녹이고나서, 피리딘(83.8 ㎖, 1.04 mol)을 가한 후, 교반하면서 반응용액의 온도를 0℃로 내렸다. 여기에 티오닐 브로마이드(80.6 ㎖, 1.04 mol)를 메틸렌 클로라이드(70 ㎖)에 희석하여, 발열이 되지 않을 만큼 천천히 가하고 난 후, 0℃에서 2시간 반응한 후 실온에서 4시간 반응 시켰다. 반응이 완료된 후, 메틸렌 클로라이드 용액을 더 가하여 분리 펀넬로 옮겼다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물을 사용하여 세척하고나서 10% 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액으로 세척하였다. 세척된 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 다시 세척하고나서 무수망초(Na2SO4)로 건조시켰다. 건조된 메틸렌 클로라이드 용액을 여과한 후 감압증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카 젤 칼럼(15% 에틸 아세테이트-헥산)을 하여 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 브로마이드 93.5g(수율: 93%, 순도 : 98.6%)를 얻었다.
이성질 혼합물의 비율은 상기 실시예 1과 같은 조건으로 개스크로마토 분석을 한 결과, 각 이성질체의 피크가 7.97 min 및 8.84 min에서 1 : 1.54 비율로 관찰되었다. 이 화합물의 NMR 분석결과는 다음과 같았다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ2.38∼2.06(1.6H, m), 2.47∼2.60(0.4H, m), 3.40∼3.62(2H, m), 4.08(0.6H, dd), 4.44(0.4H, t), 4.61(0.4H, dd), 4.81(1H, m), 5.20(0.6H, m),
실시예 3 : (S)-N-벤질-3-하이드록시피롤리딘의 제조
방법 A :
콘텐서를 장치한 둥근 플라스크에 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄클로라이드(10.0 g, 58.8 mmol)를 아세토니트릴(50 ㎖)에 녹인 후, 포타슘 카보네이트(24.4 g, 176.5 mmol)를 가하여 실온에서 교반하였다. 여기에 벤질아민(19.3 ㎖, 176.8 mmol)을 가한 후 온도를 올려 환류하였다. 12시간 가량 환류를 하여 반응을 완료한 후, 여과하여 고체를 제거하고나서 용매를 감압증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 분별증류에 의한 정제를 하여 (S)-N-벤질-3-하이드록시피롤리딘9.6 g(수율 92%)을 얻었다.
수득한 화합물의 NMR 스펙트럼은 상업적으로 구입한(Aldrich Co.) (S)-N-벤질-3-하이드록시피롤리딘 또는 문헌[미합중국특허 제 5,144,042호]과 동일한 결과를 얻었다. 또한, 수득한 화합물은 공지방법[일본특허공개 평 5-227991 호, 평6-211782 호, 평 6-141876 호]에 의해 다이셀 오디(Dicel O.D) 칼럼에 의해 액체크로마토로 광학순도 분석(핵산/이소프로필알코올/디에틸아민= 97/3/0.5, U.V.= 254㎚, 유속= 1.0 ㎖/min)을 한 결과, 출발 물질의 광학순도와 동일한 99.5%의 광학순도를 얻을 수 있었다,
방법 B :
콘텐서를 장치한 둥근 플라스크에 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 브로마이드(12.6 g, 58.9 mmol)를 아세토니트릴(50 ㎖)에 녹인 후 소듐 카보네이트(18.7 g, 176.4 mmol)를 가하여 실온에서 교반하였다. 여기에 벤질아민(19.3 ㎖, 177.0 mmol)을 가한 후 온도를 올려 환류하였다. 15시간 가량 환류를 하여 반응을 완료한 후 여과하여 고체를 제거하고나서 용매를 감압증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 분별증류를 하여 정제를 하여 (S)-N-벤질-3-하이드록시피롤리딘 9.8 g(수율 94%)을 얻었다. 동화합물의 분석결과는 상기 방법 A와 동일하였다.
실시예 4 : (S)-3-하이드록시피롤리딘의 제조
고압 반응기(500 ㎖)에 (S)-1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 클로라이드(5.0 g, 29.4 mmol), 소듐 카보네이트(9.35 g, 88.0 mmol)와 아세토니트릴(30 ㎖)을 가한 후 암모니아를 주입하여 약 10기압하에 100∼120℃에서 약 48시간 가량 반응시켰다. 반응이 완료된 후 여과하여 용매를 제거한 결과, (S)-3-하이드록시피롤리딘이 미 반응된 출발 물질과 함께 얻어졌으며 실리카 젤 칼럼(15% ∼ 50% 에틸 아세테이트-헥산)으로 정제하여 무색의 광학활성 (S)-3-하이드록시피롤리딘 6.9 g(수율: 90%)이 얻어졌다. 얻어진 화합물의 NMR분석 결과는 기존 문헌[유럽특허 제 269,258 호, 미합중국특허 제 5,233,053 호]과 동일하였다.
실시예 5 : (S)-1,2-아세토부탄올의 합성
(S)-1,2,4-부탄트리올(50 g, 0.47 mol)을 둥근 플라스크에 넣고 아세톤(250 ㎖)을 가하고 p-톨루엔술폰산·일수화물(0.45 g, 2.3 mmol)을 가하여 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완료한 후 아세톤을 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 진공증류하여 정제하여 (S)-1,2-아세토부탄올 58.5 g(수율 85%)을 얻었다.
NMR(CD3OD, ppm) : δ1.34(3H, s), 1.39(3H, s), 1.79(2H, n), 3.56(1H, t), 3.68(2H, m), 4.08(1H, dd), 4.22(2H, qn),
실시예 6 : (S)-1,2-아세토-4-메탄설포닐부탄의 합성
(S)-1,2-아세토부탄올(50 g, 0.342 mol)을 둥근 플라스크에 넣고 메틸렌 클로라이드(250 ㎖)를 용매로 가한 후, 교반하면서 반응액의 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 트리에틸아민(71.5 ㎖, 0.513 mol)을 가하고나서, 메탄설포닐 클로라이드(31.8 ㎖, 0.41 mol)를 발열이 심하지 않을만큼 천천히 주입하였다. 0℃에서 2시간 교반후 실온에서 8시간 교반하여 반응을 완료하였다. 반응용액을 물을 이용하여 세척한 후 0.1N 염산(50 ㎖)을 가하여 세척하고나서 10% 탄산수소나트륨 (NaHCO3)용액으로 세척하였다. 세척된 반응용액을 물로 다시 세척하고나서 무수망초(Na2SO4)로 건조시켰다. 건조된 메틸렌 클로라이드 용액을 여과한 후 감압증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 (S)-1,2-아세토-4-메탄설포닐부탄 54.9 g(수율 71.6%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm): δ1.35(3H, s) 1.42(3H, m), 2.00(2H, m), 3.03(3H, s), 3.61(1H, t), 4.38(m, 2H),
실시예 7 : (S)-1,2-아세토-시아노부탄의 합성
콘덴서를 장치한 둥근 플라스크에서 (S)-1,2-아세토-4-메탄설포닐부탄(50 g, 0.223 mol)을 아세토니트릴(250 ㎖)에 녹인 후 여기에 포타슘 시아나이드(43.6 g, 0.68 mol)을 가하여 온도를 올려 환류하였다. 15시간 가량 환류를 하여 반응을 완료한 후 용매를 감압증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 물을 가한 후, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 3회 추출한 후 농축하여 실리카 젤 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1,2-아세토-시아노부탄 30.8 g(수율 89%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm): δ4.20(m, 1H), 4.11(dd, 1H), 3.61(dd, 1H), 2.53(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.36(s, 3H).
실시예 8 : (S)-1,2-아세토-4-펜탄산 소듐염의 합성
(S)-1,2-아세토-시아노부탄(20 g, 0.129 mmol)을 둥근 플라스크에 넣고 20 % NaOH 수용액(100 ㎖)를 가한 후 약 90℃에서 8시간 교반하여 반응을 완결시킨 후, 반응용매를 감압증류하여 제거시켰다. 여기에 메탄올(100 ㎖)를 가해 녹인 후 메탄올에 녹인 50% 황산 용액을 가해 중화시킨 후, 중화시 생성된 무수망초(Na2SO4)를 여과해낸 후, 메탄올 용매를 감압 제거하여 (S)-1,2-아세토-4-펜탄산 소듐염 20.73 g(수율 82%)을 얻었다.
NMR(D2O, ppm): δ1.18(3H, s), 1.24(3H, s), 1.63(2H, m), 2.06(2H, n), 3.44(1H, t), 3.93(1H, t), 4.02(1H, qn).
실시예 9 : (S)-1,2,5-펜탄트리올의 합성
(S)-1,2-아세토-4-펜탄산 나트륨염(20 g, 0.102 mol)을 둥근 플라스크에 넣고 테트라하이드로퓨란(200 ㎖)을 용매로 가하고 교반하면서 반응용액의 온도를 0℃로 낮춘 후 리튬알루미늄하이드라이드(19.4 g, 0.51 mol)를 발열이 심하지 않을 정도로 소량씩 가하여 0℃에서 2시간 교반한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)을 추가로 넣고, 물(20 ㎖)을 천천히 가한 후, 15% NaOH 수용액(20 ㎖)을 가하고 물(60 ㎖)을 가하여 반응후 남아있는 리튬알루미늄하이드라이드를 비활성화시켜 침전물을 여과하여 제거하였다. 메탄올(20 ㎖)과 물(50 ㎖)을 가한 후, 염산을 가하여 pH 1로 산성화시키고 상온에서 3시간동안 교반하여 1,2-위치의 보호기를 제거시켰다. 메탄올에 녹인 10% 수산화나트륨 용액을 가하여 중화시킨 후, 반응용매를 감압 제거하여 1,2,5-펜탄트리올 9.55 g(수율 78%)을 얻었다.
NMR(D2O, ppm): δ1.13∼1.65(4H, m), 3.37(1H, dd), 3.49(3H, m), 3.60(1H, m).
광학순도 : 99.1%(개스크로마토그램, B-TA cappillary column)
실시예 10 : (S)-1,2-싸이클릭설피닐-5-펜탄 클로라이드의 제조
(S)-1,2,5-펜탄트리올(10 g, 83.3 mmol, 순도 99.5%)을 메틸렌 클로라이드(35 ㎖)에 녹이고 피리딘(14.5 g, 183.3 mmol)을 가한 후 반응용액의 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 티오닐 클로라이드(13.4 ㎖, 183.7 mmol)를 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)에 희석시켜 천천히 가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후 실온에서 4시간 교반하여 반응을 완료하였다. 반응용액을 물로 세척한 후, 무수망초(Na2SO4)를 가하여 건조시키고 여과하여 반응용액을 감압증류하여 농축시켰다. 농축된 반응물을 분별진공증류하여 (S)-1,2-싸이클릭설피닐-5-펜탄 클로라이드 14.9 g(수율 97%, 순도 99.5%)을 얻었다.
수득한 화합물의 이성질 혼합물의 비율은 개스크로마토 분석[OV-101(1/8"×10ft), 유속: 5.7 ㎖/min, 주입온도: 250℃, 검출: FID, 280℃]한 결과, 각 이성질체의 피크가 11.1 min 및 11.96 min에서 1 : 1.29의 비율로 관찰되었다.
[α]D= -3.64, 25℃(MeOH, c=1)
NMR(CDCl3, ppm) : δ2.1∼1.75(4H, m), 3.61(2H, m), 3.98(0.5H, dd), 4.36(0.5H, m), 4.53(1H, m), 4.74(0.5H, dd), 5.0(0.5H, m)
실시예 11 : (S)-1,2-싸이클릭설피닐-5-펜탄 브로마이드의 제조
상기 실시예 10과 유사한 방법으로 (S)-1,2,5-펜탄트리올(10 g, 83.3 mmol)을 메틸렌 클로라이드(35 ㎖)에 녹이고 피리딘(14.5 g, 183.3 mmol)을 가한 후, 반응용액의 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 티오닐 브로마이드(14.2㎖, 183.3 mmol)를 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)에 희석시켜 천천히 가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후 실온에서 4시간 교반하여 반응을 완료하였다. 반응용액을 물로 세척한 후, 무수망초(Na2SO4)를 가하여 건조시키고 여과하여 반응용액을 감압증류하여 농축시켰다. 농축된 반응물을 실리카 젤 칼럼(15% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 (S)-1,2-싸이클릭설피닐-5-펜탄 브로마이드 17.5 g(수율 92%)을 얻었다.
수득한 화합물의 이성질 혼합물의 비율은 개스크로마토 분석[DB-1(0.32㎜×30m), 유속: 1.2 ㎖/min, 주입온도: 250℃, 검출: FID, 280℃, 70→290℃, 10 ℃/min]한 결과, 각 이성질체의 피크가 12.06 min 및 12.34 min에서 1 : 1.89의 비율로 관찰되었다.
NMR(CDCl3, ppm) :δ1.75∼2.2(4H, m), 3.46(2H, m), 3.97(0.65H, dd), 4.34(0.35H, m), 4.53(0.7H, m), 4.71(0.65H, dd), 4.99(0.65H, ddd).
실시예 12 : (S)-N-벤질-3-하이드록시피페리딘의 제조
(S)-1,2-싸이클릭설피닐-5-펜탄 클로라이드(10 g, 54.3 mmol)를 콘덴서가 달린 둥근 플라스크에 넣고 아세토니트릴(50 ㎖)에 녹인 후 소듐 카보네이트(17.3 g, 164.2 mmol)와 벤질아민(17.5 g, 163.3 mmol)을 함께 가하였다. 반응용액의 온도를 올려 환류시켰다. 15시간 환류시켜 반응을 완결시킨 후 여과하여 고체를 제거시키고 용매를 감압증류하여 제거하였다. 이때 잔류하는 물질은 (S)-N-벤질-3-하이드록시피페리딘과 N-벤질-2-메틸하이드록시피롤리딘이 각각 69.9% : 30.1%의 비율로 존재함을 개스크로마토[DB-1(0.32㎜×30m), 유속: 1.2 ㎖/min, 주입온도: 250℃, 검출: FID, 280℃, 70→290℃, 10℃/min]를 통해 알 수가 있었으며, 이 혼합물들은 진공분별증류로 분리정제를 하였다. 부생성물로 수득한 N-벤질-2-메틸하이드록시피롤리딘은 제닌코지 등에 의해 보고된 방법[Tet. Letters, (1995), Vol.36, No.4, 549∼522]에 의하여 3-하이드록시피페리딘으로 변환할 수 있었다. 이상의 방법을 통하여 (S)-N-벤질-3-하이드록시피페리딘(8.1 g, 78%)을 얻었다.
상기 화합물들의 NMR 분석 결과는 기존에 알려진 분석결과(The Aldrich Library of NMR Spectra, Ed. Ⅱ)와 동일하였다. 광학순도는 98.9%(Mosher's method)이었다.
실시예 13 : 1,2-싸이클릭설피닐-6-헥산 클로라이드의 제조
상기 실시예 10과 유사한 방법을 통하여 1,2,6-헥산트리올(10 g, 74.6 mmol)을 출발물질로 사용하여 얻은 반응혼합물을 실리카 젤 칼럼(15% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하였다. 1,2-싸이클릭설피닐-6-헥산 클로라이드 14.0 g(수율 95%)을 얻었다. 농축된 반응물을 개스크로마토 분석[OV-101(1/8"×10ft), 유속: 5.7 ㎖/min, 주입온도: 250℃, 검출: FID, 280℃, 칼럼온도: 170℃]결과, 각 이성질체의 피크가 12.03 min 및 12.99 min에서 1 : 1.88의 비율로 관찰되었다.
NMR(CDCl3, ppm): δ1.5∼2.1(6H, m), 3.57(2H, t), 3.97(0.65H, t), 4.36(0.35H, m), 4.53(0.7H, m), 4.73(0.65H, dd), 5.00(0.65H, qn).
실시예 14 : 1,2-싸이클릭설피닐-6-헥산 브로마이드의 제조
상기 실시예 11 및 13과 유사한 방법으로 1,2,6-헥산트리올(10 g, 74.6 mmol)과 티오닐 브로마이드(12.7 ㎖, 164.1 mmol)를 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)에 희석시켜 천천히 가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후 실온에서 4시간 교반하여 반응을 완료하였다. 반응용액을 물로 세척한 후, 무수망초(Na2SO4)를 가하여 건조시키고 여과하여 반응용액을 감압증류하여 농축시켰다. 농축된 반응물을 실리카 젤 칼럼(15% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 1,2-싸이클릭설피닐-6-헥산 브로마이드 16.6 g(수율 92%)을 얻었다.
수득한 화합물의 이성질 혼합물의 비율은 개스크로마토 분석[DB-1(0.32㎜×30m), 유속: 1.2 ㎖/min, 주입온도: 250℃, 검출: FID, 280℃, 70→290℃, 10℃/min] 결과, 각 이성질체의 피크가 13.69 min 및 13.96 min에서 1 : 1.83의 비율로 관찰되었다.
NMR(CDCl3, ppm): δ1.5∼2.1(6H, m), 3.44(2H, t), 3.96(0.65H, t), 4.36(0.35H, m), 4.53(0.7H, m), 4.72(0.65H, dd), 5.00(0.65H, qn).
실시예 15 : N-벤질-2-메틸하이드록시피페리딘의 제조
상기 실시예 12와 유사한 방법으로 1,2-싸이클릭설피닐-6-헥산 클로라이드(6 g, 30.3 mmol)를 콘덴서가 달린 둥근 플라스크에 넣고 아세토니트릴(30 ㎖)에 녹인 후 소듐 카보네이트(9.64 g, 91.0 mmol)와 벤질아민(9.75 g, 91.0 mmol)을 함께 가하였다. 반응용액의 온도를 올려 환류시켰다. 15시간 환류시켜 반응을 완결시킨후 여과하여 고체를 제거시킨 후, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 얻어진 반응물을 실리카 젤 칼럼으로 정제를 하여 순수한 N-벤질-2-메틸하이드록시 피페리딘 5.96 g(96%)을 얻었다.
또한, 부산물로서 생성될 것으로 예상되었던 3-하이드록시아제핀은 전혀 생성되지 않았다.
NMR(CDCl3, ppm) :δ1.2∼1,75(m, 6H), 2.25(m,1H), 2.6(m,1H), 2.95(m,1H), 3.48(d, 1H), 3.59(dd,1H), 3.93(dd, 1H), 4.13(d, 1H), 7.28∼ 7.37(m, 5H).
실시예 16 : N-메틸-3-하이드록시피롤리딘의제조
실시예 4와 유사한 방법으로 고압 반응기(500 ㎖)에 1,2-싸이클로설피닐-4-부탄 브로마이드(5.0 g, 23.3 mmol), 소듐 카보네이트(7.42 g, 70.0 mmol)와 아세토니트릴(30 ㎖)을 가한 후, 메틸아민을 과량 주입하여 약 10기압하에 100∼120℃에서 약 36시간 가량 반응시켰다. 반응이 완료된 후 여과하고 용매를 제거한 결과, 미 반응된 출발 물질과 함께 N-메틸-3-하이드록시피롤리딘이 얻어졌으며 실리카 젤 칼럼(15% ∼ 20% 에틸 아세테이트-헥산)으로 정제하여 무색의 N-메틸-3-하이드록시피롤리딘 2.0 g(수율: 85%)이 얻어졌다. 얻어진 화합물의 NMR분석 결과는 기존 문헌[유럽특허 제 269,258 호]과 동일하였다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 제조과정이 간단하고 경제적이며, 실온에서의 저장 안정성이 우수한 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 중간체로 합성하고 있어 중간체 화합물의 고리화 반응이 높은 위치선택성 과 반응성을 갖는다. 뿐만 아니라 반응 중간에 키랄센터의 라세미화가 일어나지 않으며, 그리고 전체적인 반응 제어가 용이하므로 라세믹 화합물을 비롯하여 광학활성 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체의 공업적인 생산에 매우 유용하다.

Claims (11)

1,2-디하이드록시알킬알코올을 출발물질로하여 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민을 제조하는 방법에 있어서,
다음 화학식 2로 표시되는 1,2-디하이드록시알킬알코올과 티오닐 할라이드(SOX2)를 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드를 중간체로 합성하고,
합성된 중간체 화합물을 다음 화학식 4로 표시되는 아민 화합물 중에서 선택된 친핵성 치환체와 고리화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법.
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 1
상기 화학식에서 :
*는 비대칭탄소를 의미하고; X는 할로겐원자를 나타내고; R1은 아민 보호기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고: R3는 수소원자 또는 메틸하이드록시기를 나타내고; n은 1 또는 2를 나타내고; m은 1, 2 또는 3이다.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 라세미체 또는 광학활성체인 것을 특징으로 하는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 티오닐 할라이드가 티오닐 브로마이드 또는 티오닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 N-치환된-3-하이드록시피롤리딘의 및 그 염의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물의 합성반응은 티오닐 할라이드 2.0 ∼ 4.0 당량과 염기 촉매를 사용하여 비수소성 극성용매내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법.
제 4 항에 있어서, 상기 비수소성 극성유기용매(polar aprotic solvent)가 아세토나이트릴 또는 메틸렌 클로라이드인 것을 특징으로 하는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법.
제 4 항에 있어서, 상기 염기 촉매가 피리딘, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 고리화 반응은 상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물 중에서 선택된 친핵성 치환체 1.0 ∼ 10.0 당량을 사용하여 0℃ ∼ 200℃ 온도범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법.
제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물은 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, i-프로필아민, n-부틸아민, i-부틸아민, sec-부틸아민, 싸이클로프로필아민, 싸이클로부틸아민, 싸이클로펜틸아민, 싸이클로헥실아민, 페닐아민, 벤질아민, 메틸벤질아민, 메톡시벤질아민, 니트로벤질아민 및 광학활성을 갖는 (S) 또는 (R)-메틸벤질아민 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체와 이의 염의 제조방법.
다음 화학식 1로 표시되는 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민 유도체 또는 이의 염 제조용 중간체로 유용한 것임을 특징으로 하는 다음 화학식 3으로 표시되는 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드.
화학식 1
화학식 3
상기 화학식에서 :
*는 비대칭탄소를 의미하고; X는 할로겐원자를 나타내고; R1은 아민 보호기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고: R3는 수소원자 또는 메틸하이드록시기를 나타내고; n은 1 또는 2를 나타내고; m은 1, 2 또는 3이다.
제 9 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 라세미체 또는 광학활성체인 것을 특징으로 하는 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 m이 1이고 X가 Cl 또는 Br인 것을 특징으로 하는 1,2-싸이클릭설피닐알킬 할라이드.
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ES99944895T ES2200550T3 (es) 1998-09-17 1999-09-15 Preparados de derivados de hidroxicicloalquilamina n-sustituidos.
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CNB998119792A CN1137095C (zh) 1998-09-17 1999-09-15 N-取代的羟基环烷胺衍生物的制备方法
AU57620/99A AU5762099A (en) 1998-09-17 1999-09-15 The preparation of (n)-substituted-hydroxycycloalkylamine derivatives
DE69908614T DE69908614T2 (de) 1998-09-17 1999-09-15 Herstellung von n-substituierten-hydroxycycloalkylamin-derivaten
US09/787,202 US6566525B1 (en) 1998-09-17 1999-09-15 Preparation of N-substituted-hydroxycycloalkylamine derivatives
JP2000570150A JP2002524550A (ja) 1998-09-17 1999-09-15 Ｎ−置換ヒドロキシシクロアルキルアミン誘導体の製造方法
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100428999B1 (ko) * 2000-10-07 2004-04-29 한국과학기술원 일차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2336131T3 (es) * 2004-11-04 2010-04-08 Mallinckrodt, Inc. Intermedios de opiaceos y metodos de sintesis.
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
CN101070301B (zh) * 2006-05-08 2011-06-08 中国科学院化学研究所 一种双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用
PL2094079T3 (pl) * 2006-11-24 2013-04-30 Elanco Tiergesundheit Ag Kompozycja do odstraszania i powstrzymywania robactwa
WO2012115984A2 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Felice Kristopher M Polyurethane dispersions and methods of making and using same
KR101507696B1 (ko) 2011-06-10 2015-04-07 크리스토퍼 엠. 펠리체 투명 코팅, 아크릴 코팅
CN102603705A (zh) * 2012-03-27 2012-07-25 武汉大学 取代基中α-碳上带活性官能团的手性五元环亚硫酸酯的制备方法
TWI532232B (zh) * 2013-12-18 2016-05-01 國立臺灣科技大學 鋰電池以及鋰電池用的電解液添加劑
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5817183B2 (ja) * 1980-12-03 1983-04-05 広栄化学工業株式会社 ４−アミノ−１，２−ブタンジオ−ル及びその製造法
US4705853A (en) 1982-09-30 1987-11-10 A. H. Robins Company, Inc. Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5364872A (en) 1984-04-16 1994-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
JPH01254658A (ja) * 1988-04-04 1989-10-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規ピロリジノン及びその製造法
GB8824400D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4937235A (en) 1989-01-23 1990-06-26 American Cyanamid Company 3- or 4-substituted oxotremorine derivatives
US5233053A (en) 1989-03-17 1993-08-03 Pfizer Inc. Pyrrolidine derivatives
US4916141A (en) 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
JPH03153660A (ja) * 1989-11-10 1991-07-01 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４―ハロ―３―ヒドロキシブタンニトリルのスルホン酸エステルおよびその製造法
JP2735326B2 (ja) * 1989-12-02 1998-04-02 鐘淵化学工業株式会社 ３‐ピロリジノールの製造法
JPH03200762A (ja) * 1989-12-27 1991-09-02 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd １―ベルジル―３―ピロリジノールの製造方法
JPH0776209B2 (ja) 1990-04-11 1995-08-16 高砂香料工業株式会社 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
JPH04164066A (ja) * 1990-10-29 1992-06-09 Denki Kagaku Kogyo Kk （ｒｓ）―３―ピロリジノールの光学分割法
CA2058640A1 (en) 1991-01-25 1992-07-26 Richard R. Scherschlicht Tricyclic pyridone derivative
JPH05227991A (ja) * 1992-02-19 1993-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性な３−ピロリジノール誘導体の製造法
JP3251722B2 (ja) * 1993-06-14 2002-01-28 広栄化学工業株式会社 Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法
US5347017A (en) * 1993-07-07 1994-09-13 Warner-Lambert Company Process for chiral 3-(1-amino-1,1-bisalkylmethyl)-1-substituted-pyrrolidines
BE1007297A3 (nl) * 1993-07-19 1995-05-09 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktieve alcoholen en esters, en alcoholen en esters toegepast en bereid in dergelijke werkwijzen.
IL117440A0 (en) * 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process
JPH10150998A (ja) * 1996-11-26 1998-06-09 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
US5977381A (en) * 1998-01-12 1999-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100428999B1 (ko) * 2000-10-07 2004-04-29 한국과학기술원 일차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법

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