ES2336131T3 - Intermedios de opiaceos y metodos de sintesis. - Google Patents
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Abstract
Un método para la síntesis de un compuesto intermedio de opiáceo, comprendiendo el método: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 **(Ver fórmula)** en la que X es F o Cl; con al menos un haluro seleccionado del grupo que consiste en haluro de sulfonilo y haluro de fósforo para formar un compuesto de fórmula 2; **(Ver fórmula)** en la que X es F o Cl; X1 es Cl o Br, e Y es SO cuando el haluro es haluro de sulfonilo y P cuando el haluro es haluro de fósforo; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 **(Ver fórmula)** en la que R'' es un grupo alquilo, arilo o acilo, en presencia de una base, para formar un compuesto de fórmula 4; **(Ver fórmula)** en la que X es un F o Cl; y R'' es un grupo alquilo, arilo o acilo, c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con al menos un haluro de fosforilo y después hidrólisis para formar un compuesto de fórmula 5; **(Ver fórmula)** en la que X es un F o Cl; y R'' es un grupo alquilo, arilo o acilo, d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 en forma de una imina libre o sal de imina con al menos un agente de reducción para formar un compuesto de fórmula 6; **(Ver fórmula)** en la que X es un F o Cl; y R'' es un grupo alquilo, arilo o acilo, e) reducir selectivamente el compuesto de fórmula 6 para formar un compuesto de fórmula 7; **(Ver fórmula)** en la que X es un F o Cl; y R'' es un grupo alquilo, arilo o acilo, f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7 con al menos un éster de ácido fórmico, para formar un compuesto de fórmula 8; **(Ver fórmula)** en la que X es un F o Cl; y R'' es alquilo, arilo o acilo, y R se selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'''', CONHR'''', COOR'''', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida SO2CH2COPh; y R'''' se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo; g) hidrólisis del compuesto de fórmula 8 para formar un compuesto de fórmula 9; **(Ver fórmula)** en la que X es un F o Cl; y R se selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'''', CONHR'''', COOR'''', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida SO2CH2COPh, y R'''' se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo; y h) convertir el compuesto de fórmula 9 en condiciones de ciclación de Grewer en al menos un ácido fuerte, seleccionado del grupo que consiste en ácido fluorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-mesitilensulfónico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fosfórico, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos, para formar la estructura de morfinano, el compuesto de fórmula 10, **(Ver fórmula)** en la que X es un F o Cl, y R se selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'''', CONHR'''', COOR'''', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida SO2CH2COPh; y R'''' se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo.
Description
Intermedios de opiáceos y métodos de
síntesis.
Los alcaloides morfinanos representan una
familia de productos estructuralmente relacionados de gran
importancia médica. Por lo tanto, una síntesis total eficaz de la
(-)-morfina y derivados seleccionados ha sido objeto
de muchos esfuerzos sintéticos en el siglo pasado. Se han
completado una serie de rutas, todas requieren largas campañas
sintéticas mediante numerosas etapas que dan como resultado
rendimientos globales bajos y en algunos casos proporcionan solo
material racémico. Ninguna es adecuada para llevarla a la escala de
un procedimiento de fabricación convencional. Por lo tanto, es
necesario un método práctico que minimice el número de etapas y de
aislamientos intermedios, que sea robusto; que requiera materiales
de partida y reactivos económicos y que maximice el rendimiento
global. Para lograr estos objetivos, se han usado los métodos
descritos en las patentes de EE.UU. nº 4.368.326, 4.521.601,
5.668.285 de Rice et al. (en lo sucesivo Rice) y H.C.
Beyerman, E. Buurman, L. Maat y C. Olieman, Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas 95, 184 (1976) (en lo sucesivo
Beyerman) como base para una síntesis híbrida en el sistema de
anillo de morfinano, enfocada principalmente a mejorar la etapa
clave de ciclación de Grewe.
La ciclación de Grewe es un método de cierre de
anillo que en la presente invención usa bromo u otro halógeno como
grupo de bloqueo de la posición. La influencia desactivante del
halógeno en el anillo fenólico se supera usando "superácidos"
en la ciclación de Grewe (J. Het. Chem., Junio 1974,
363).
En la síntesis de Beryerman, el compuesto
intermedio clave tiene una sustitución de hidroxilo adicional en el
anillo aromático que permite la ciclación de Grewe en condiciones
ácidas más suaves, HCl/éter dietílico, pero requiere una posterior
etapa de deshidroxilación para eliminar esta función activante.
Los compuestos intermedios de Rice que
experimentan la ciclación de Grewe contienen un patrón de
sustitución de metoxi, o-hidroxilo y
m-bromo en el anillo aromático. Puesto que estas
funciones no son tan donadoras de electrones como 3 hidroxilos
(Beyerman), se debe usar un medio "superácido", ácido tríflico,
para formar el sistema de anillo de morfinano. Cualquier
contaminación de agua en el ácido tríflico reduce mucho el
rendimiento por formación de una
\alpha,\beta-cetona bicíclica y sus subproductos
de polimerización. Por lo tanto, la síntesis de Rice tiene una
reacción de ciclación crítica en el medio de la ruta con requisitos
de ácido caros, drásticos y muy limitados.
La reacción de reducción con metal en disolución
conocida en la técnica como reducción de Birch se usa para reducir
compuestos, incluyendo la reducción de compuestos aromáticos a
1,3-ciclohexadieno o
1,4-ciclohexadieno y reacciones de deshalogenación.
Aunque se lleva a cabo en condiciones de reacción drásticas, la
reacción es una herramienta de transformación importante para los
químicos y se ha aplicado ampliamente en la síntesis orgánica en la
reducción parcial de un anillo aromático a
1,4-ciclohexadienos o
1,3-ciclohexadienos. Normalmente se produce la
reducción de otros grupos funcionales en un anillo aromático u
olefina, incluyendo el enlace C-X, en el que X es
un halógeno, a C-H.
La reducción con metal en disolución comprende
hacer reaccionar un metal alcalino en presencia de una base que
contiene nitrógeno, normalmente amoniaco. El metal alcalino
generalmente es Li, Na, K o Ca, en un sistema de disolventes que
incluye alcoholes sencillos y éteres mantenidos a temperatura
reducida.
La reacción de reducción modificada usada en la
presente invención proporciona un método para prevenir la reducción
de al menos un anillo aromático sustituido con halógeno de un
compuesto aromático, mientras que permite la reducción de al menos
un grupo funcional en el compuesto aromático. Este método es el
objeto de la solicitud provisional en tramitación con la presente
nº de serie 60/534592, presentada el 6 de enero, 2004, del mismo
concensionario de la presente invención. En este método actualmente
preferido, hay al menos un grupo hidroxilo y un halógeno como
sustituyentes en el anillo aromático que no experimenta reducción.
El compuesto aromático se hace reaccionar entonces con al menos un
metal alcalino en al menos una base que contiene nitrógeno y al
menos un alcohol, manteniéndose la relación del alcohol a la base
que contiene nitrógeno. Al menos un anillo aromático sustituido con
halógeno con una función hidroxilo es protegido frente a la
reducción, mientras que el grupo deseado se reduce.
La reacción requiere condiciones de reacción
suaves para la reducción con metal en disolución. La reducción con
metal modificada usa un metal alcalino, normalmente litio, sodio,
potasio, calcio o una mezcla de los mismos como un reactivo de
reducción. La reacción además incluye una base que contiene
nitrógeno, normalmente amoniaco o una amina inferior, y en
presencia de al menos un alcohol. Las aminas inferiores adecuadas
incluyen, pero no se limitan a amoniaco, metilamina, etilamina,
etilendiamina y sus mezclas. Los siguientes disolvente/bases
nitrogenadas son particularmente adecuados para la presente
invención: una mezcla de al menos un alcohol y amoniaco o al menos
una amina inferior, o al menos un alcohol, amoniaco o al menos una
amina inferior y al menos un codisolvente orgánico. Los
codisolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a
THF, éter y sus mezclas. La reducción con metal en disolución se
lleva a cabo a una temperatura reducida y con una relación de base
que contiene nitrógeno a alcohol con la que se evita la reducción o
deshalogenación del anillo aromático protegido. Una relación
actualmente preferida de alcohol a base que contiene nitrógeno es
de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4. La temperatura de la
reacción se mantiene normalmente a aproximadamente -30ºC o
menos.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un método para la síntesis de un compuesto intermedio
de opiáceo. El método comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o
Cl;
con al menos un haluro seleccionado del grupo
que consiste en haluro de sulfonilo y haluro de fósforo, para
formar un compuesto de fórmula 2;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; X_{1}
es un Cl o Br, y en la que Y es SO cuando el haluro es haluro de
sulfonilo y PCl cuando el haluro es haluro de
fósforo;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2
con un compuesto de fórmula 3
\newpage
en la que R' es un grupo alquilo,
arilo o acilo, en presencia de una base, para formar un compuesto de
fórmula
4;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4
con al menos un haluro de fosforilo y después hidrólisis para
formar un compuesto de fórmula 5;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 en
forma de una imina libre o sal de imina con un agente de reducción
para formar un compuesto de fórmula 6;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\newpage
e) reducir selectivamente el compuesto de
fórmula 6 para formar un compuesto de fórmula 7;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7
con al menos un éster de ácido fórmico, para formar un compuesto de
fórmula 8;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un alquilo, arilo o acilo, y R se selecciona del grupo que consiste
en formilo (CO), COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo
(metilo) y sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh, y en los que R'' se
selecciona del grupo que consiste en alquilo y
arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
g) hidrólisis del compuesto de fórmula 8 para
formar un compuesto de fórmula 9;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R es
formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y
sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh, y R'' se selecciona del grupo que
consiste en alquilo y arilo;
y
\newpage
h) convertir el compuesto de fórmula 9 en
condiciones de ciclación de Grewer en un ácido fuerte, como se
define en la reivindicación 1, para formar la estructura de
morfinano, el compuesto de fórmula 10,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl, y R se
selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'', CONHR'',
COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida
SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que consiste en
alquilo y
arilo.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan los siguientes compuestos intermedios de la nueva
síntesis de opiáceo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl y R' es un
grupo alquilo, arilo o
acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl y R' es un
grupo alquilo, arilo o
acilo;
en la que X es un F o Cl y R' es un
grupo alquilo, arilo o
acilo;
en la que X es un F o Cl y R' es un
grupo alquilo, arilo o
acilo;
en la que X es un F o Cl y R' es un
grupo alquilo, arilo o acilo; y R se selecciona del grupo que
consiste en formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo
(metilo) y sulfonamida SO_{2}CH_{2}; y R'' se selecciona del
grupo que consiste en alquilo y
arilo;
en la que X es un F o Cl y R se
selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'', CONHR'',
COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida
SO_{2}CH_{2}; y R'' se selecciona del grupo que consiste en
alquilo y
arilo.
Se ha determinado que cambiando el patrón de
sustitución en el anillo aromático del compuesto intermedio antes
de Grewe de metoxi, o-hidroxilo y
m-bromo (como describe Rice) a dihidroxilo y
m-haluro (Cl o Br), se evita la necesidad de un
"superácido". Aunque la reacción todavía transcurre en ácido
tríflico, se pueden usar ácidos mucho más suaves que incluyen, pero
no se limitan a ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico y eterato
de trifluoruro de boro, con una tolerancia mucho mayor a la
presencia de agua. Además, la reacción es más robusta y se minimiza
la transposición a la \alpha,\beta-cetona
bicíclica. Además, se mitiga la polimerización. Esta ruta también es
superior a la de Beyerman, puesto que no requiere etapa de
deshidroxilación.
Por lo tanto, se proporcionan nuevos productos
intermedios de opiáceos y un método mejorado para la síntesis de
productos intermedios de opiáceos. Una realización del presente
método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o
Cl;
con un haluro de sulfonilo o un haluro de
fósforo, para formar un compuesto de fórmula 2. Los haluros de
sulfonilo adecuados incluyen SOCl_{2} y SOBr_{2}, siendo
preferido el SOCl_{2}. Los haluros de fósforo adecuados incluyen
PBr_{3}, PCl_{3} y PCl_{5}. El haluro reacciona con el diol
para formar el anillo heterocíclico de fórmula 2. En una
realización ilustrativa, el compuesto de fórmula 1 se calienta a
reflujo en SOCl_{2}/tolueno durante aproximadamente 3 horas,
después de lo cual se separa el disolvente por destilación.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es SO; X es F o Cl y
X_{1} es Cl o Br. En una realización en la que se use un haluro de
fósforo, Y sería
PCl.
Después, el compuesto de fórmula 2 se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula 3 en presencia de una base
para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula 4. Las bases
adecuadas incluyen bicarbonatos alcalinos, carbonatos alcalinos,
fosfatos(di y tri) alcalinos, hidróxido de amonio, acetato de
amonio, tampones orgánicos tales como BICINE, TRICINE, TRIS, CAPS,
CAPSO, EPPS, HEPES, MES, MOPS, PIPES, TAPS, TES o sus sales de
sodio; bases orgánicas tales como piridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina,
N,N-dimetilaminopiridina o mezclas de los mismos.
En una realización ilustrativa, se añade el compuesto de fórmula 2 a
una mezcla de NaHCO_{3}/Na_{3}CO_{3}/NaHSO_{3}/H_{2}O y
el compuesto de fórmula 3. Después de agitar, se separan las capas
para recuperar el compuesto de fórmula 4 de la capa orgánica.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es un grupo alquilo,
arilo o
acilo
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 4 después se trata con
al menos un haluro de fosforilo seguido de hidrólisis, para formar
un compuesto de acuerdo con la fórmula 5. Los haluros de fosforilo
adecuados incluyen POCl_{3} y POBr_{3}, siendo preferido el
POCl_{3}. Los métodos de hidrólisis adecuados incluyen
calentamiento a reflujo acuoso a pH ajustado. Las bases típicas
usadas para ajustar el pH a un intervalo deseado incluyen carbonatos
alcalinos, fosfatos alcalinos, hidróxido de sodio, acetato de
sodio, acetato de amonio o hidróxido de amonio. En una realización
ilustrativa, el compuesto de fórmula 4 calentado en
POCl_{3}/acetonitrilo a una temperatura a la cual se disuelve
completamente, se lleva a reflujo. Se recupera un producto oleoso,
se vuelve a disolver en acetonitrilo, se ajusta el pH a
4-5 y se calienta a reflujo. El compuesto de fórmula
5 se produce en forma de un sólido cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 5 en forma de imina
libre, después se reduce para formar el compuesto de fórmula 6. Las
reacciones de reducción adecuadas incluyen NaBH_{4}, NaCNBH_{3},
H_{2} y Pt, Pd, Ir, Ru o Rh sobre carbón, en un disolvente tal
como etanol, metanol, isopropanol, propanol, ácido fórmico y la sal
de formiato, THF, acetato de etilo, y mezclas de los mismos. En una
realización alternativa de la presente invención, se pueden usar
catalizadores organometálicos quirales (Ru, Rh, Ir, Pt, Pd...que
llevan ligandos quirales) o hidruros quirales, para inducir el
centro enantiomérico en la posición bencílica adyacente al
nitrógeno. En el caso quiral, se ha usado, por ejemplo,
triaciloxiborohidruro sódico generado a partir de
N-benciloxicarbonilprolina y borohidruros, para
preparar tetrahidroquinolinas enantioméricas similares a partir de
las correspondientes aminas. (Para ejemplos ilustrativos consultar
las páginas 230-240 de "Chiral Auxiliaries and
Ligands in Asymmetric Synthesis" de Jacqueline
Seyden-Penne, John Wiley & Sons publisher, NY,
1995). En una realización ilustrativa de la reducción al racemato,
el compuesto de fórmula 5 se calienta a reflujo en etanol, después
de lo cual se añade NaBH_{4}.
Después el compuesto de fórmula 6 se reduce
selectivamente para formar un compuesto de fórmula 7. La reacción
requiere condiciones de reacción suaves para la reducción con metal
en disolución. La reducción con metal modificada usa un metal
alcalino, normalmente litio, sodio, potasio, calcio o una mezcla de
los mismos como reactivo de reducción. La reacción incluye además
una base que contiene nitrógeno, normalmente amoniaco o una amina
inferior, y la presencia de al menos un alcohol. Las aminas
inferiores adecuadas incluyen, pero no se limitan a amoniaco,
metilamina, etilamina y mezclas de las mismas. Los siguientes
disolvente/bases nitrogenadas son particularmente adecuados para la
presente invención: una mezcla de al menos un alcohol y amoniaco o
al menos una amina inferior, o al menos un alcohol, amoniaco o al
menos una amina inferior y al menos un codisolvente orgánico. Los
codisolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a
THF, éter y sus mezclas. La reducción con metal en disolución se
lleva a cabo a una temperatura reducida y con una relación de base
que contiene nitrógeno a alcohol con la que se evita la reducción o
deshalogenación del anillo aromático protegido. Una relación
actualmente preferida de alcohol a base que contiene nitrógeno es de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4. La temperatura de la
reacción se mantiene en general a aproximadamente -30ºC o menos.
En una realización ilustrativa, el compuesto de
fórmula 6 se suspende en etanol/amoniaco y se enfría a
aproximadamente -70ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añade NaOEt,
seguido de sodio metal cortado. Tras completarse, la mezcla de
reacción se deja calentar, la reacción se inactiva y se recupera una
suspensión del compuesto de fórmula 7.
El compuesto de fórmula 7 se hace reaccionar con
al menos un éster de ácido fórmico para formar el compuesto de
fórmula 8. Los ésteres de ácido fórmico adecuados incluyen
HCO_{2}Pr, HCO_{2}Et, HCO_{2}Bn, HCO_{2}Me, HCO_{2}nBu,
HCO_{2}Ph y mezclas de los mismos. En una realización ilustrativa,
el compuesto de fórmula 8 se suspende en HCO_{2}Pr y se calienta
a reflujo. Después de separar el disolvente, queda un residuo en
polvo que comprende el compuesto de fórmula 8. Opcionalmente, el
compuesto de fórmula 8 se puede usar en la siguiente etapa del
procedimiento.
El compuesto de fórmula 8 se hidroliza para
formar un compuesto de fórmula 9. Las reacciones de hidrólisis
adecuadas incluyen ácido acético acuoso u otros ácidos acuosos a un
pH controlado, bien conocido en la técnica. En una realización
ilustrativa, el compuesto de fórmula 8 se mezcla con ácido fórmico y
después el compuesto de fórmula 9 se extrae con acetato de
etilo,
\vskip1.000000\baselineskip
y
después el compuesto de fórmula 9 se convierte
en el compuesto de fórmula 10 en condiciones de ciclación de Grewe.
El método de Grewe es un cierre de anillo catalizado por ácido de
una tetrahidroisoquinolina sustituida al correspondiente sistema de
anillo de morfinano, bien conocido en la técnica. El medio ácido
adecuado incluye, pero no se limita a ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido fosfórico y mezclas de los mismos. Opcionalmente, el medio
ácido puede consistir en un ácido de Lewis en disolución tal como
eterato de trifluoruro de boro. En una realización ilustrativa, el
compuesto de fórmula 9 se disuelve en CHCl_{3} y se añade al medio
ácido elegido del grupo que incluye, pero no se limita a ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido fosfórico y mezclas de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización alternativa
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o Cl y R' es
alquilo, acilo, arilo, R se selecciona del grupo que consiste en
formilo, COR'', COOR'', CONHR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y
sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que
consiste en alquilo y
arilo.
En otra realización alternativa más
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o Cl y R' es
alquilo, acilo, arilo, R se de formilo, COR'', COOR'', CONHR'', Bn
(bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; y
R'' se selecciona del grupo que consiste en alquilo y
arilo.
A continuación se da un ejemplo ilustrativo no
limitante del esquema de reacción de la presente invención. Las
reacciones se explican en detalle en los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos nuevos son
ilustrativos de los tipos de compuestos que se pueden sintetizar por
el presente método. Estos compuestos no son de ninguna forma
inclusivos o limitantes de la presente invención.
\newpage
Fórmula
20
4-cloro-5-((1,2,3,4,5,8-hexahidro-6-metoxi-isoquinolin-1-il)metil)benceno-1,2-diol
4-cloro-5-(((R)-1,2,3,4,5,8-hexahidro-6-metoxi-isoquinolin-1-il)metil)benceno-1,2-diol
4-cloro-5-(((S)-1,2,3,4,5,8-hexahidro-6-metoxi-isoquinolin-1-il)metil)benceno-1,2-diol
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
27
1-(2-fluoro-4,5-dihidroxibencil)-3,4-dihidro-6-metoxi-isoquinoIina-2(1H,5H,8H)-carbaldehído
(R)-1-(2-fluoro-4,5-dihidroxibencil)-3,4-dihidro-6-metoxi-isoquinoIina-2(1H,5H,8H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-(2-fluoro-4,5-dihidroxibencil)-3,4-dihidro-6-metoxi-isoquinoIina-2(1H,5H,8H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
28
4-fluoro-5-((1,2,3,4,5,8-hexahidro-6-metoxi-isoquinolin-1-il)metil)benceno-1,2-diol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-fluoro-5-(((R)-1,2,3,4,5,8-hexahidro-6-metoxi-isoquinolin-1-il)metil)benceno-1,2-diol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-fluoro-5-(((S)-1,2,3,4,5,8-hexahidro-6-metoxi-isoquinolin-1-il)metil)benceno-1,2-diol
\newpage
Fórmula
29
1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6(5H)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6(5H)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,7,8-hexahidroisoquinolin-6(5H)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
30
1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-3,4,5,6,7,8,8a-hexahidro-6-oxoisoquinolina-2(1H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolina-2(1H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-oxoisoquinolina-2(1H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
31
1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,4,4a,5,6,8a-hexahidro-6-oxoisoquinolina-2(1H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,4,4a,5,6,8a-hexahidro-6-oxoisoquinolina-2(1H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
(1S)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,4,4a,5,6,8a-hexahidro-6-oxoisoquinolina-2(1H)-carbaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
32
1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidroisoquinolin-6(8aH)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidroisoquinolin-6(8aH)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1S)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidroisoquinolin-6(8aH)-ona
\newpage
Fórmula
33
1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,8,8a-hexahidroisoquinolin-6(7H)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1R)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,8,8a-hexahidroisoquinolin-6(7H)-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1S)-1-(2-cloro-4,5-dihidroxibencil)-1,2,3,4,8,8a-hexahidroisoquinolin-6(7H)-ona
Al igual que el esquema y los compuestos dados
antes, los ejemplos de esta memoria se proporcionan solo con
propósitos de ilustración y no se pretende que limiten de ninguna
forma la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Al añadir el compuesto de fórmula 14 (238,0 g,
1,21 mol) a THF/c-HCl (1250 ml/125 ml) se formó una
disolución amarilla. La disolución se enfrió a -10ºC en un baño de
hielo seco/i-PrOH. Se añadió N-clorosuccimida
(NCS) (170,0 g, 1,05 eq) en 5 porciones a lo largo de un periodo de
2 h. Después se añadió agua (1200 ml). El disolvente (\sim1500
ml) se separó por destilación hasta que la temperatura del vapor
destilado alcanzó 100ºC. La mezcla con agitación se dejó enfriar
durante la noche para dar cristales. Se filtró. Se obtuvo un
filtrado (1250 ml) y el análisis por HPLC indicaba que contenía 5 g
de producto. El sólido se lavó con agua (200 ml, 150 ml x 2) y se
secó en aire fluente durante 4 horas para dar 326,8 g de sólido
húmedo de producto puro por análisis de HPLC.
El producto bruto del ejemplo 1 se suspendió en
HBr al 48% y se calentó a 90ºC para formar una disolución marrón.
Se agitó a 90ºc durante 6 h, se calentó a 100ºC durante 3 h y
después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se dejó
agitar durante el fin de semana. La mezcla se filtró y el sólido
recuperado se lavó con agua (600 ml). El sólido se secó en aire
fluente durante 4 h para dar 256 g de sólido. Se disolvió en
acetato de etilo a reflujo (1000 ml). Se añadieron 100 gramos de
carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo durante otros 10
minutos y se filtró en caliente. El filtro se lavó con acetato de
etilo caliente (250 ml x 2). Las disoluciones orgánicas combinadas
se llevaron hasta sequedad a vacío, y el producto (156,05 g) se
recuperó en forma de un sólido blanquecino.
A una disolución del producto del ejemplo 1
desecado (55,0 g, 0,238 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) a 10ºC,
se añadió BBr_{3} (50 ml, 2,2 eq). La mezcla se agitó durante 30
minutos tras completarse la adición y después se vertió en agua
(1000 ml), y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se separó el
diclorometano por destilación hasta que la temperatura del vapor
destilado alcanzó 100ºC. La disolución que quedaba se dejó enfriar y
después se extrajo con acetato de etilo (300 ml, 150 ml x 2). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml x 2) y se
llevaron hasta sequedad a vacío para dar 41,5 g del producto en
forma de sólido.
El compuesto del ejemplo 3 (38,4 g, 0,19 mol) se
calentó a reflujo en SOCl_{2}/tolueno (120 ml/300 ml) durante 3
h. Se separaron por destilación 260 ml de disolvente a presión
reducida a 60ºC. La disolución se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió a una mezcla de NaHCO_{3}/NaHSO_{3}/H_{2}O (80 g/15
g/800 ml) y acetato de etilo (35 g del compuesto 17/400 ml) a lo
largo de 20 minutos. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos
tras la adición y después se separaron las capas. La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (400 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3}/NaHSO_{3}/ H_{2}O (80 g/15
g/800 ml), 400 ml x2. Las capas orgánicas se lavaron en HCl 1 N
(500 ml, 250 ml x2). El disolvente se separó a presión reducida
dando el producto en forma de un aceite pegajoso, 56,2 g.
El compuesto del ejemplo 4 (56,2 g) se disolvió
en POCl_{3}/ACN (50 ml/250 ml) a 50ºC durante 1 hora y después se
calentó a reflujo durante 1 hora. La disolución se llevó hasta
sequedad a vacío. Se volvió a disolver en ACN (350 ml) y se vertió
en agua (500 ml). La mezcla se calentó a reflujo y el pH se ajustó
a 3-4. El calentamiento a reflujo se continuó
durante 18 horas. Se separaron por destilación 350 ml de
disolvente. La disolución se enfrió a 80ºC. Se añadió ACN (50 ml) y
el posterior enfriamiento de la disolución a 10ºC proporcionó
cristales. Los cristales se separaron por filtración. El sólido se
lavó con agua (100 ml x2, 50 ml) y se secó en flujo de aire durante
la noche para dar 44,2 g de sólido.
El compuesto de fórmula 14 (229,0 g, 1,17 mol)
se añadió a THF/c-HCl (1000 ml/100 ml) formando una
disolución amarilla. Se enfrió a 5-10ºC en un baño
de hielo. Se añadió N-clorosuccinimida (NCS, 164,0
g, 1,05 eq) en 4 porciones a lo largo de 1 h. La mezcla se agitó y
se mantuvo a aproximadamente 10ºC-20ºC durante 30
min después de la adición. La mezcla se dejó calentar a T.a. con
agitación a lo largo de otros 30 min. Se añadió agua (1000 ml). El
THF se separó por destilación hasta que la temperatura del vapor
destilado alcanzó 100ºC. El líquido que quedaba se dejó enfriar a
5ºC con agitación a lo largo de 2 horas. Los cristales formados al
enfriar se filtraron. El sólido se lavó con agua (200 ml, 150 ml x
2) y se secaron en aire fluente durante 18 horas para dar 266,3
g.
El producto bruto obtenido en el ejemplo 6 (265
g) se suspendió en HBr al 48% (1000 ml) y se calentó a 95ºC durante
1 h y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Se formó un
sólido cristalino al enfriar a 5ºC. Los cristales se separaron por
filtración. Los cristales se lavaron con agua (200 ml, 150 ml) y se
secaron a vacío a 70ºC durante 3 horas para dar 158,8 g del
producto.
El compuesto del ejemplo 7 (10,1 g, 50,0 mmol)
se calentó a reflujo en SOCl_{2}/tolueno (10,9 ml/100 ml) durante
3 horas. El disolvente (50 ml), principalmente SOCl_{2}, se separó
por destilación. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se añadió
a una mezcla de NaHCO_{3}/Na_{3}CO_{3}/NaHSO_{3}/H_{2}O
(16,8 g/ 10,6 g/ 2,6 g/200 ml) y acetato de etilo (9,1 g de
compuesto 17/100 ml) a lo largo de 20 minutos. La mezcla se dejó
con agitación durante 30 min tras la adición. Se separaron las fases
y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de
NaHCO_{3}/NaHSO_{3}/H_{2}O (15 g/3 g/150 ml) y después 50 ml
x3. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (100 ml, 50 ml x 2). El
disolvente se separó a presión reducida para dar un sólido
pegajoso, 15,2 g.
El compuesto del ejemplo 7 (101,3 g, 0,5 mmol)
se calentó a reflujo en SOCl_{2}/tolueno (109 ml/1000 ml) durante
3 horas. El disolvente (500 ml) se separó por destilación. La
disolución restante se enfrió a 25ºC y se añadió a una mezcla de
NaHCO_{3}/Na_{3}CO_{3}/NaHSO_{3}/H_{2}O (168 g/106 g/26
g/1500 ml) y acetato de etilo (91 g de compuesto 17/800 ml) a lo
largo de 20 minutos. La mezcla se dejó con agitación durante 30 min
tras la adición. Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo (700 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con NaHCO_{3}/NaHSO_{3}/H_{2}O (50 g/3 g/700 ml) y
después 400 ml x2. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (700 ml,
400 ml x 2). El disolvente se separó a presión reducida para dar un
sólido pegajoso, 150,4 g.
El compuesto del ejemplo 9 (150 g) se disolvió
en POCl_{3}/ACN (163 ml/750 ml) a 50ºC durante 1 hora y después se
calentó a reflujo durante 1 hora. Se recuperó un material aceitoso
tras separar los componentes volátiles a presión reducida. El
aceite se volvió a disolver en ACN (750 ml) y se vertió en agua
(1500 ml). La mezcla se calentó a reflujo y el pH se ajustó a
4-5. El calentamiento a reflujo se continuó durante
22 horas. Una vez separado el disolvente (850 ml) por destilación,
la disolución se enfrió a 80ºC. Tras añadir el ACN (150 ml), la
disolución se dejó enfriar a 10ºC para dar cristales. Los cristales
se separaron por filtración. El sólido se lavó con agua (500 ml x2)
y se secó en flujo de aire durante la noche para dar 131,5 g de
sólido.
El compuesto formado en el ejemplo 10 (100,0 g)
se calentó a reflujo en EtOH (1000 ml). Se añadió NaBH_{4} (21,1
g) en porciones. Se liberó hidrógeno durante la adición pero paró 10
minutos después de la adición. La suspensión se calentó a reflujo
durante 30 minutos. Se añadió lentamente agua (1500 ml) y HCl conc.
(\sim75 ml) hasta que el pH era 0-1. Se separó el
disolvente (1500 ml) por destilación hasta que la temperatura del
destilado alcanzó 99ºC. Después de empezar a formarse un sólido, la
mezcla se dejó enfriar a T.a. Después de 3 horas, los sólidos se
separaron por filtración. El sólido se lavó con agua (100 ml x3) y
se secó en un flujo de aire durante 1 hora para dar 173 g de la sal
de H_{3}PO_{4} del producto como sólido húmedo.
El producto húmedo (172 g) se disolvió en HCl (1
N, 500 ml)/EtOH (500 ml) a reflujo. La disolución caliente se
añadió a una mezcla de NH_{4}OH (29,4%, 80 ml)/H_{2}O (400
ml)/hielo (1000 g) con agitación para dar un precipitado. La mezcla
se agitó durante 1 hora adicional. Los sólidos se separaron por
filtración. El material se lavó con agua (200 ml, 200 ml x3) y se
secó en un flujo de aire durante la noche para dar 82,1 g.
El compuesto del ejemplo 11 (28 g) se suspendió
en EtOH (750 ml) y se enfrió a -70ºC. Se condensó amoniaco
(NH_{3}) en EtOH hasta un volumen final de 1500 ml a -70ºC. La
disolución se mantuvo con flujo de nitrógeno. Se añadió NaOEt (25,2
g) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió sodio metal cortado a la
mezcla de -55ºC a aproximadamente -70ºC en 5 porciones. La reacción
se controló por análisis de HPLC para seguir el curso de la
reducción de Birch. Fue necesario un total de 4,80 g de sodio para
completar la reacción. Después de agitar otros 30 min, la mezcla se
dejó calentar a 0-10ºC. El amoniaco se evaporó al
calentar. La reacción se inactivó con HCO_{2}H/H_{2}O y
NH_{4}Cl/H_{2}O a pH de 6 a 8, y después se diluyó hasta un
volumen total de 2000 ml con agua. La suspensión se agitó durante
30 min y se filtró. El sólido obtenido se lavó con agua (150 ml x
4) y se secó en un flujo de aire durante la noche para dar el
producto en forma de polvo, 25,3 g.
El compuesto del ejemplo 8 (24 g) se suspendió
en HCO_{2}Pr (850 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. El
disolvente (550 ml) se separó por destilación. La suspensión que
quedaba se dejó enfriar con agitación a T.a. en un periodo de 30
minutos. Los sólidos se separaron por filtración y después se
lavaron con éter (50 ml x4) seguido de hexano (50 ml x2). Después
de secar en flujo de aire durante 2 horas, el producto quedó en
forma de un polvo, 21,3 g. Se recuperaron otros 3,63 g de producto
separando los productos volátiles a vacío de los filtrados y
líquidos de lavado combinados.
El compuesto del ejemplo 13 (1,0 g) se agitó en
HCO_{2}H/H_{2}O al 88% (12 ml) durante 30 minutos para formar
una disolución marrón. La disolución después se diluyó con agua (50
ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x2). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml x3) y los
componentes volátiles se separaron a vacío. El sólido que quedaba
se volvió a disolver en acetato de etilo seguido de separación del
disolvente a presión reducida para dar 0,80 g de producto en forma
de un sólido.
El compuesto intermedio preciclado del ejemplo
14 (1,00 g) se disolvió en CHCl_{3} (20 ml) y se añadió a lo
largo de 15 min a ácido trifluorometanosulfónico (5 ml) enfriado a
aproximadamente de -40ºC a -20ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar a T.a. y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con
200 ml de H_{2}O y 200 ml de acetato de etilo. Se añadió
NH_{4}OH (28%) para ajustar el pH a 8,5 y se agitó durante 2
horas. Se añadió HCO_{2}H hasta que el pH era 4. Después de agitar
durante 0,5 horas, se separaron las fases. La capa de agua se
extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con HCl 0,01 N (200 ml x3), se secaron sobre
K_{2}SO_{4} y se filtraron. Tras separar los disolventes a
presión reducida, quedaba 1,05 g de sólido. El producto se aisló de
la mezcla por
HPLC.
HPLC.
El compuesto de fórmula 27 se preparó de acuerdo
con el ejemplo 13 con F como el halógeno.
El compuesto de fórmula 28 se preparó de acuerdo
con el ejemplo 12, con F como el halógeno.
El compuesto de fórmula 29 se prepara de acuerdo
con el ejemplo 14, sustituyendo el grupo N-formilo
por un grupo amino libre para el compuesto del ejemplo 13.
El compuesto del ejemplo 13 (0,50 g) se disolvió
en MeSO_{3}H (5 ml) y se dejó reposar durante 2,5 h antes de la
adición a una disolución de NH_{4}OH en MeOH (100 ml). El pH se
ajustó a 4. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con disolución de NaH_{2}PO_{4} (2 x 100 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La disolución
filtrada se puso a vacío para separar los disolventes volátiles.
Quedaron 0,52 g de producto sólido bruto. El análisis de HPLC del
producto bruto indicaba que el sólido contenía 90% de
\alpha,\beta-cetona, compuesto de fórmula
30.
El compuesto de fórmula 31 es un subproducto de
la transposición catalizada por ácido del compuesto formado en el
ejemplo 19.
El compuesto de fórmula 32 es un subproducto de
la transposición catalizada por ácido del compuesto formado en el
ejemplo 18.
El compuesto de fórmula 33 se prepara de acuerdo
con el ejemplo 19, sustituyendo el compuesto de fórmula 23 por el
compuesto de fórmula 29.
Claims (48)
1. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o
Cl;
con al menos un haluro seleccionado del grupo
que consiste en haluro de sulfonilo y haluro de fósforo para formar
un compuesto de fórmula 2;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o Cl; X_{1} es
Cl o Br, e Y es SO cuando el haluro es haluro de sulfonilo y P
cuando el haluro es haluro de
fósforo;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2
con un compuesto de fórmula 3
\newpage
en la que R' es un grupo alquilo,
arilo o acilo, en presencia de una base, para formar un compuesto de
fórmula
4;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4
con al menos un haluro de fosforilo y después hidrólisis para
formar un compuesto de fórmula 5;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 en
forma de una imina libre o sal de imina con al menos un agente de
reducción para formar un compuesto de fórmula 6;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\newpage
e) reducir selectivamente el compuesto de
fórmula 6 para formar un compuesto de fórmula 7;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7
con al menos un éster de ácido fórmico, para formar un compuesto de
fórmula 8;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
alquilo, arilo o acilo, y R se selecciona del grupo que consiste en
formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y
sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que
consiste en alquilo y
arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
g) hidrólisis del compuesto de fórmula 8 para
formar un compuesto de fórmula 9;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R se
selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'', CONHR'',
COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida
SO_{2}CH_{2}COPh, y R'' se selecciona del grupo que consiste en
alquilo y arilo;
y
h) convertir el compuesto de fórmula 9 en
condiciones de ciclación de Grewer en al menos un ácido fuerte,
seleccionado del grupo que consiste en ácido fluorhídrico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-mesitilensulfónico, ácido
sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido fosfórico, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos, para
formar la estructura de morfinano, el compuesto de fórmula 10,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl, y R se
selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'', CONHR'',
COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida
SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que consiste en
alquilo y
arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o Cl; con al menos
un haluro seleccionado del grupo que consiste en haluro de sulfonilo
y haluro de fósforo para formar un compuesto de fórmula
2;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; X_{1}
es Cl o Br, y en la que Y es SO cuando el haluro es haluro de
sulfonilo y P cuando el haluro es haluro de fósforo;
y
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2
con un compuesto de fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es un grupo alquilo,
arilo o acilo; en presencia de una base, para formar un compuesto de
fórmula
4;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo,
\vskip1.000000\baselineskip
3. El método de la reivindicación 2, en el que
el haluro se selecciona del grupo que consiste en SOCl_{2},
SOBr_{2}, PCl_{3}, PCl_{5} y mezclas de los mismos.
4. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4 con
al menos un haluro de fosforilo, y después hidrólisis para formar
un compuesto de acuerdo con la fórmula 5;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo;
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo.
5. El método de la reivindicación 4, en el que
el haluro de fosforilo se selecciona del grupo que consiste en
POCl_{3}, POBr_{3}, y mezclas de los mismos.
6. El método de la reivindicación 5, en el que
el compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar con POCl_{3}.
7. El método de la reivindicación 6, en el que
la temperatura de la reacción se mantiene a 50ºC.
8. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 con
al menos un agente reductor para formar un compuesto de fórmula
6;
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo;
en la que X es un F o Cl y R' es un
grupo alquilo, arilo o
acilo.
9. El método de la reivindicación 8, en el que
el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste en
NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, H_{2} y Pt, Pd, Ir, Ru o Rh sobre
carbón, y un agente de reducción asimétrico.
10. El método de la reivindicación 8, en el que
el agente de reducción está en un disolvente seleccionado del grupo
que consiste en etanol, metanol, isopropanol, propanol, sal de
formiato, ácido fórmico, THF, acetato de etilo, y mezclas de los
mismos.
11. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 7 con
al menos un éster de ácido fórmico para formar un compuesto de
fórmula 8;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; R' es
alquilo, arilo o acilo; y R se selecciona del grupo que consiste en
formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y
sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que
consiste en alquilo y
arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El método de la reivindicación 11, en el que
el éster de ácido fórmico se selecciona del grupo que consiste en
HCO_{2}Pr, HCO_{2}nBu, HCO_{2}Me, HCO_{2}Ph HCO_{2}Bn, y
mezclas de los mismos.
13. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
hidrolizar el compuesto de fórmula 8;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; R' es
alquilo, arilo o acilo; y R se selecciona del grupo que consiste en
formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y
sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que
consiste en alquilo y arilo, para formar un compuesto de fórmula
9;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; R se
selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'', CONHR'',
COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida
SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que consiste en
alquilo y
arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El método de la reivindicación 13, en el que
el compuesto de fórmula 8 se hidroliza con un agente seleccionado
del grupo que consiste en ácido fórmico o sal de formiato.
15. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
convertir el compuesto de fórmula 9
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o Cl; R se
selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'', CONHR'',
COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida
SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que consiste en
alquilo y
arilo,
por ciclación de Grewe, para formar un compuesto
intermedio de opiáceo de fórmula 10,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es formilo, COR'', CONHR'', COOR'',
Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh;
y R'' se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo.
16. El método de la reivindicación 15, en el que
la ciclación de Grewe se lleva a cabo en medio ácido que incluye un
ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido fluorhídrico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido 2-mesitilensulfónico,
ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido fosfórico, ácidos de Lewis y
mezclas de los mismos.
17. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
4;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es un grupo
alquilo, arilo o acilo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
5;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
6;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl y R' es un
grupo alquilo, arilo o
acilo.
\newpage
20. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
7;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; y R' es
un grupo alquilo, arilo o
acilo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
8;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un F o Cl; R' es un
grupo alquilo, arilo o acilo; y R se selecciona del grupo que
consiste en formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo
(metilo) y sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona
del grupo que consiste en alquilo y
arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
9;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es F o Cl; R se
selecciona del grupo que consiste en formilo, COR'', CONHR'',
COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y sulfonamida
SO_{2}CH_{2}COPh; y R'' se selecciona del grupo que consiste en
alquilo y
arilo.
\newpage
23. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
15
con al menos un haluro de sulfinilo
para formar un compuesto de fórmula
16;
b) hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 16 con un compuesto de fórmula
17;
en presencia de al menos una base,
para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula
18;
c) hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 18 con al menos un haluro de fosforilo y después hidrólisis
para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula
19;
d) hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 19 en forma de una imina libre, con al menos un agente de
reducción, en al menos un disolvente, para formar un compuesto de
fórmula
20;
e) reducir selectivamente el
compuesto de fórmula 20 para formar un compuesto de fórmula
21;
f) hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 21 con al menos un éster de ácido fórmico para formar el
compuesto de fórmula
22;
g) hidrolizar el compuesto de
fórmula 22 para formar un compuesto de fórmula 23;
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
h) convertir el compuesto de
fórmula 23 en condiciones de ciclación de Grewe en un ácido fuerte,
seleccionado del grupo que consiste en ácido fluorhídrico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-mesitilensulfónico, ácido
sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido fosfórico, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos, para
formar un compuesto intermedio de opiáceo de fórmula
24.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
15
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con al menos un haluro de sulfonilo
para formar un compuesto de fórmula
16;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 16 con un compuesto de fórmula
17;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de al menos una base,
para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula
18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25. El método de la reivindicación 24, en el que
el haluro de sulfonilo es SOCl_{2}.
\newpage
26. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 18 con al menos un haluro de fosforilo y después hidrólisis
para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula
19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27. El método de la reivindicación 26, en el que
el haluro de fosforilo es POCl_{3}.
28. El método de la reivindicación 26, en el que
el compuesto de fórmula 18 se hace reaccionar con POCl_{3} en
acetonitrilo a 50ºC.
29. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
hacer reaccionar el compuesto de
fórmula 19 con al menos un agente de reducción, en al menos un
disolvente, para formar un compuesto de fórmula
20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30. El método de la reivindicación 29, en el que
el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste en
NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, H_{2} y Pt, Pd, Ir, Ru o Rh sobre
carbón, y un agente de reducción asimétrico; y el disolvente se
selecciona del grupo que consiste en etanol, metanol, isopropanol,
propanol, ácido fórmico, sal de formiato, THF, acetato de etilo, y
mezclas de los mismos.
31. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
hacer reaccionar el compuesto de fórmula 21 con
al menos un éster de ácido fórmico para formar el compuesto de
fórmula 22.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32. El método de la reivindicación 31, en el que
el éster de ácido fórmico se selecciona del grupo que consiste en
HCO_{2}Pr, HCO_{2}nBu, HCO_{2}Ph, HCO_{2}Bn, y mezclas de
los mismos.
\newpage
33. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
hidrolizar el compuesto de fórmula 22
para formar un compuesto de fórmula
23
34. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método:
convertir el compuesto de fórmula 23
\newpage
en condiciones de ciclación de
Grewe en al menos un ácido fuerte, seleccionado del grupo que
consiste en ácido fluorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
2-mesitilensulfónico, ácido sulfúrico, ácido
trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fosfórico,
ácidos de Lewis y mezclas de los mismos, para formar un compuesto
intermedio de opiáceo de fórmula
24.
35. Un compuesto de fórmula 18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un compuesto de fórmula 19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un compuesto de fórmula 20.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
38. Un compuesto de fórmula 21.
39. Un compuesto de fórmula 22.
40. Un compuesto de fórmula 23.
41. Un compuesto de fórmula 24.
\newpage
42. Un compuesto de fórmula 27.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
43. Un compuesto de fórmula 28.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un compuesto de fórmula 29.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
45. Un método para la síntesis de un compuesto
intermedio de opiáceo, comprendiendo el método hacer reaccionar un
compuesto de fórmula 8 con al menos un agente de reducción en al
menos un disolvente que incluye al menos un alcohol, para formar un
compuesto de fórmula 11,
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es F o Cl; R es
formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) y
sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; R' es un alquilo, arilo o acilo;
y R'' se selecciona del grupo que consiste en alquilo y
arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
46. El método de la reivindicación 45, en el que
el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste en
NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, H_{2} y Pt, Pd, Ir, Ru o Rh sobre
carbón, y en el que el disolvente incluye al menos un disolvente
seleccionado del grupo que consiste en etanol, metanol, isopropanol,
propanol, ácido fórmico, sal de formiato, THF, acetato de etilo, y
mezclas de los mismos.
\newpage
47. Un método que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula 12 con al menos un agente de reducción en un
disolvente que incluye al menos un alcohol, para formar un compuesto
de fórmula 13, y halogenar el compuesto de fórmula 13 para formar
un compuesto de fórmula 11.
en las que X es F o Cl; R es
formilo, COR'', CONHR'', COOR'', Bn (bencilo), alquilo (metilo) o
sulfonamida SO_{2}CH_{2}COPh; R' es un alquilo, arilo o acilo;
y R'' se selecciona del grupo que consiste en alquilo y
arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
48. El método de la reivindicación 47, en el que
el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste en
NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, H_{2} y Pt, Pd, Ir, Ru o Rh sobre
carbón, y en el que el disolvente incluye al menos un disolvente
seleccionado del grupo que consiste en etanol, metanol, isopropanol,
propanol, ácido fórmico, sal de formiato, THF, acetato de etilo, y
mezclas de los mismos.
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