CN108383788A - 一种二甲啡烷异构体的制备方法 - Google Patents

一种二甲啡烷异构体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108383788A
CN108383788A CN201810257406.6A CN201810257406A CN108383788A CN 108383788 A CN108383788 A CN 108383788A CN 201810257406 A CN201810257406 A CN 201810257406A CN 108383788 A CN108383788 A CN 108383788A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
reaction
formula
dimemorfan
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810257406.6A
Other languages
English (en)
Inventor
何广卫
刘为中
李鑫源
魏萍
王奎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Original Assignee
NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd, HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd filed Critical NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201810257406.6A priority Critical patent/CN108383788A/zh
Publication of CN108383788A publication Critical patent/CN108383788A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种非成瘾性镇咳药二甲啡烷的一种重要异构体杂质(I)的制备方法和结构确证，其特征是：将式(II)化合物进行环合反应，即得，本发明为药品的工艺和质量研究提供技术依据。

Description

一种二甲啡烷异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种非成瘾性镇咳药二甲啡烷原料药的一种重要异构体杂质的制备方法和结构确证，为药品的工艺和质量研究提供技术依据。
背景技术
二甲啡烷，化学名为9S,13S,14S-3,17-二甲基吗喃，其结构如下：
该结构的特征在于含有一个吗喃环，而现有制备吗喃环的生产技术一般均通过grewe环合反应获得。一般在合成二甲啡烷时，会同时生成一个异构体杂质：10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡，反应液中含量9％，该异构体杂质结构如下：
分析grewe环合反应机理，可能在环合过程中发生了碳正离子重排，产生了这个异构体杂质，可能过程如下：
依据上述分析可知，采用现有方法在制备磷酸二甲啡烷过程中该杂质的生成难以避免。
文献Chem.Pharm.Bull.1972,20(8),1706-1710中并没有明确说明该杂质的分离纯化方法和结构确证信息，我们在研究中发现二甲啡烷和10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡在TLC时完全重合，用色谱制备杂质难度较大。如果无法获得该杂质纯品，并进行相应的结构确证，则难以控制药品的质量，同时也无法对生产工艺进行监控。因此制备出该杂质，并进行相应的结构确证就显得尤为重要。
发明内容
本发明为了避免二甲啡烷异构体杂质(I)分离纯化的困难，设计了一种该异构体杂质的合成路线，分离纯化得到纯品，并进行结构表征，为药品的工艺和质量研究提供技术依据。
本发明方法包括：将式(II)化合物进行环合反应：
环合反应优选在85％磷酸存在下，140～150℃反应。
以对甲基苯乙酸和2-(2-环己烯基)乙胺为原料，经过成酰胺、脱水环合、还原、甲基化和环合反应生成10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡，合成路线如下：
其中酰胺化反应优选：对甲基苯乙酸经由氯化亚砜制得对甲基苯乙酰氯再和2-(2-环己烯基)乙胺在三乙胺存在的条件下，经低温反应生成中间体化合物(Ⅴ)。所述低温优选0℃以下。
脱水环合反应优选是在氮气保护下中间体化合物(Ⅴ)加入三氯氧磷回流反应即得中间体化合物(Ⅳ)。
还原反应时经上一步制得的中间体化合物(Ⅳ)纯品稳定性差，因此在实际操作中不需经纯化，直接加入甲醇和硼氢化钠＜5℃下进行反应。
甲基化反应是在甲醛和甲酸存在下，经回流反应得中间体化合物(Ⅱ)。
本发明的制备中涉及了一个新中间体，结构式如下：
同时式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)等几个中间体也是新化合物。
本发明通过定向合成的方式可以方便的制取大量的10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡，避免了因分离纯化复杂难以得到较大量的该杂质，为磷酸二甲啡烷的工艺和质量研究提供了技术依据。
具体实施方式
实施例1
称量对甲苯乙酸26.9g用43mL二氯甲烷溶解，加热至回流，氮气保护；滴加23.5g氯化亚砜的10mL二氯甲烷溶液，反应完全后，浓缩溶剂，用甲苯去除残余的氯化亚砜，再用30mL的二氯甲烷溶清备用；称量20.4g的2-(2-环己烯基)乙胺和18.2g三乙胺用90mL得到二氯甲烷溶清，滴加上述的二氯甲烷溶液，控制内温＜0℃，氮气保护，反应完全后，用饱和氯化钠水溶液洗涤反应液，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩干有机相得到41.6g粗品，拌样制砂过柱，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，得到35.5g白色固体即N-[2-(2-环己烯基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-乙酰胺，收率86.3％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.18(d,2H,J＝8.04Hz),7.12(d,2H,J＝8.07Hz),5.69-5.49(m,2H),5.39(s,1H),3.56(s,2H),3.33-3.27(m,2H),2.38(s,3H),2.06(s,1H),1.97(s,2H),1.72-1.63(m,2H),1.51-1.24(m,4H).
实施例2
称量25.2g的N-[2-(2-环己烯基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-乙酰胺用75mL甲苯搅拌，再加入16.5g三氯氧磷，氮气保护，加热回流，反应完全后，浓缩甲苯，再加入100mL无水甲醇搅拌溶清，分批加入氢氧化钠，调节pH到2左右；然后加入2.1g硼氢化钠，控制内温＜5℃，加毕，反应完全后，用氯化铵水溶液淬灭反应，用3*75ml二氯甲烷萃取，收集合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到14.7g粗品，经柱层析得到11.5g粘稠油状物即1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢异喹啉，收率48.7％。
实施例3
称量10.1g的1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢异喹啉用30.5g的88％甲酸溶液溶清，再加入9.8g甲醛水溶液(37％～40％)，加热至回流反应，反应完全后，浓缩反应液，再用15％氢氧化钠水溶液调节pH到10左右，用3*50mL二氯甲烷萃取，收集合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到10.3g粘稠油状物，经柱层析得到8.5g粘稠油状物即2-甲基-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢异喹啉，收率79.5％。
实施例4
称量5.2g的2-甲基-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢异喹啉，加入23.5g85％磷酸，升温至内温140～150℃反应，反应完全后降温，用15％氢氧化钠调节pH到10左右，用3*50mL二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到5.1g粗品，经柱层析得到3.1g类白色固体10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡，收率59.6％。
相关结构确证检测数据如下：
[α]D 20+106.31(c＝1,甲醇)
ESI-MS(m/z):256.1[M+H]+
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.18(s,1H),7.07(d,J＝7.74Hz,1H),7.00(d,J＝8.01Hz,1H),3.38-3.34(m,1H),3.07-3.04(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.57(s,3H),2.36(m,3H),2.07-2.04(m,1H),1.78-1.22(m,10H).
13HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ＝137.38,135.01,132.92,130.16,126.70,126.50,57.06,47.48,44.24,42.46,37.35,33.63,33.38,29.76,28.91,21.71,21.35,21.26

Claims (8)

1.一种式(I)的二甲啡烷异构体的制备方法，包括将式(II)化合物进行环合反应：
2.权利要求1的制备方法，其中环合反应是在85％磷酸存在下，140～150℃反应。
3.一种式(I)的二甲啡烷异构体的制备方法，包括：
4.权利要求3的制备方法，其中酰胺化反应包括：对甲基苯乙酸经由氯化亚砜制得对甲基苯乙酰氯再和2-(2-环己烯基)乙胺在三乙胺存在的条件下，经低温反应生成式中间体化合物(Ⅴ)。
5.权利要求3的制备方法，其中脱水环合反应是在氮气保护下中间体化合物(Ⅴ)加入三氯氧磷回流反应即得中间体化合物(Ⅳ)。
6.权利要求3的制备方法，其中还原反应是中间体化合物(Ⅳ)不经纯化，直接加入甲醇和硼氢化钠＜5℃下进行反应。
7.权利要求3的制备方法，其中甲基化反应是在甲醛和甲酸存在下，经回流反应得中间体化合物(Ⅱ)。
8.一种中间体化合物，具有式(II)的结构式：
CN201810257406.6A 2018-03-27 2018-03-27 一种二甲啡烷异构体的制备方法 Pending CN108383788A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810257406.6A CN108383788A (zh) 2018-03-27 2018-03-27 一种二甲啡烷异构体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810257406.6A CN108383788A (zh) 2018-03-27 2018-03-27 一种二甲啡烷异构体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108383788A true CN108383788A (zh) 2018-08-10

Family

ID=63072289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810257406.6A Pending CN108383788A (zh) 2018-03-27 2018-03-27 一种二甲啡烷异构体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108383788A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3786054A (en) * 1970-06-20 1974-01-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd 3-methyl-n-methylmorphinans
US4194044A (en) * 1976-12-06 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 3-phenoxy morphinans
CN101052622A (zh) * 2004-11-04 2007-10-10 马林克罗特公司 阿片中间体及其合成方法
CN102267944A (zh) * 2011-06-01 2011-12-07 合肥医工医药有限公司 磷酸二甲啡烷中间体的制备方法
CN104086486A (zh) * 2014-07-02 2014-10-08 杭州澳医保灵药业有限公司 一种磷酸二甲啡烷的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3786054A (en) * 1970-06-20 1974-01-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd 3-methyl-n-methylmorphinans
US4194044A (en) * 1976-12-06 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 3-phenoxy morphinans
CN101052622A (zh) * 2004-11-04 2007-10-10 马林克罗特公司 阿片中间体及其合成方法
CN102267944A (zh) * 2011-06-01 2011-12-07 合肥医工医药有限公司 磷酸二甲啡烷中间体的制备方法
CN104086486A (zh) * 2014-07-02 2014-10-08 杭州澳医保灵药业有限公司 一种磷酸二甲啡烷的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MURAKAMI, MASUO ET AL.: "Studies on Morphinan derivatives. II. Synthesis of d-3-methyl-N-methylmorphinan, a new antitussive", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *
YOSHIRO K.SAWA ET AL.: "Studies on Morphine derivatives.I.By-products in the synthesis of 3-methoxy-N-methylmorphinan", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *
刘为中 等: "1-(4-甲基苄基)-2-甲基-八氢异喹啉盐酸盐的合成", 《中国药科大学学报》 *
金香 等: "（Ｓ）－去甲吗喃制备过程中副产物的研究", 《化学世界》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Brain et al. An intramolecular palladium-catalysed aryl amination reaction to produce benzimidazoles
US5506355A (en) Method for preparing cyclic sulfamides and their use for the synthesis of HIV protease inhibitors
Besoluk et al. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidinones catalyzed by alumina sulfuric acid at room temperature
Baxendale et al. The synthesis of neurotensin antagonist SR 48692 for prostate cancer research
CN102993205B (zh) 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
Krogsgaard-Larsen et al. Ibotenic acid analogs. Synthesis and biological and in vitro activity of conformationally restricted agonists at central excitatory amino acid receptors
Williams et al. A new synthetic approach to 1-(hydroxymethyl)-8-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-4-one
CN110845482B (zh) 制备吲哚化合物的方法
WO2022166436A1 (zh) 一种制备莫西沙星中间体(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法
Shirini et al. Fe (HSO 4) 3 as an efficient catalyst for the preparation of 3, 4-dihydropyrimidin-2 (1 H)-ones in solution and under solvent-free conditions
Yamaguchi et al. Copper-catalyzed tandem reaction directed toward synthesis of 2, 2-disubstituted quinazolinones from vinyl halides and 2-aminobenzamides
CN116829554A (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
Inglis et al. Synthesis of 5-, 6-and 7-substituted-2-aminoquinolines as SH3 domain ligands
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN108383788A (zh) 一种二甲啡烷异构体的制备方法
Shono et al. A new electroreductive annellation useful in synthesis of alkaloids
CN109384781B (zh) 长春胺手性杂质的制备方法
Kacprzak et al. An improved synthesis of 10, 11‐didehydro Cinchona alkaloids
CN108033948A (zh) 一种德拉沙星及其中间体的制备
Kim et al. Studies toward a synthesis of C3-epimauritine D: construction of the macrocycle
CN112920135A (zh) 一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法
CN103965203B (zh) 一类咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3（2H）-酮稠杂环化合物及其制备方法
Rezaei et al. Microwave assisted solvent-free one pot biginelli synthesis of dihydropyrimidinone compounds on melamine-formaldehyde as a solid support
CN105294689B (zh) 一种四取代吡唑并异喹啉化合物及其合成方法
JP3272326B2 (ja) ２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180810