ES2307416B1 - Procedimiento para obtener montelukast. - Google Patents

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ES2307416B1 ES200700672A ES200700672A ES2307416B1 ES 2307416 B1 ES2307416 B1 ES 2307416B1 ES 200700672 A ES200700672 A ES 200700672A ES 200700672 A ES200700672 A ES 200700672A ES 2307416 B1 ES2307416 B1 ES 2307416B1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Procedimiento para obtener Montelukast.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfa-
nilmetil}-ciclopropil)-acético o sus sales, que comprende la reacción entre 7-cloro-2-vinil-quinolina y un compuesto de fórmula (I)
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en el que X es un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F;
en presencia de un catalizador basado en paladio. La invención se dirige también a compuestos intermedios del procedimiento.

Description

Procedimiento para obtener Montelukast.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a un procedimiento para la síntesis de Montelukast y sales del mismo, y a compuestos intermedios de dicho procedimiento.
Antecedentes
Montelukast o ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético tiene la fórmula siguiente
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Se usa Montelukast de sodio en el tratamiento de asma. Se comercializa con el nombre de SINGULAIR® (Merck) como comprimidos orales, comprimidos masticables y gránulos. El montelukast de sodio tiene la estructura siguiente:
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El documento EP-480.717-B1 describió por primera vez una familia de compuestos en la que estaba comprendido Montelukast de sodio. La síntesis descrita en dicha patente implicaba ésteres metílicos como 2-[(3S)-[3-[(2E)-(7-cloroquinolin-2-il) etenilfenil]-3-hidroxipropil]benzoato de metilo y comprendía el acoplamiento entre 1-(mercaptometil)-ciclopropanoacetato de metilo y un mesilato apropiado producido in situ. El éster metílico de Montelukast se hidrolizó en su ácido y se transformó directamente en su sal de sodio correspondiente (Esquema 1). Las tediosas purificaciones cromatográficas de los ésteres metílicos y los productos finales requeridas hacen el procedimiento anterior no adecuado para producción a gran escala. Además, los rendimientos obtenidos son bajos.
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Esquema 1
3
El documento EP-737.186-B1 describió un procedimiento mejorado para la síntesis de Montelukast de sodio y Montelukast de diciclohexilamonio, que diferían del procedimiento descrito en el documento EP-480.717-B1 en el uso de la sal dilitio de ácido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacético, en lugar del éster metílico para la reacción de acoplamiento con el mesilato. Dicho mesilato tenía la misma fórmula que en el documento EP-480.717-B1 pero se añadió en su forma cristalina. El procedimiento produjo directamente Montelukast en su forma ácida, que se transformó posteriormente en su sal diciclohexilamina, que cristaliza en dos polimorfos diferentes (Forma A y Forma B). A partir de dicha sal diciclohexilamina purificada y cristalina, se recuperó Montelukast en su forma ácida por tratamiento con ácido,
y a continuación se obtuvo la sal de sodio por tratamiento del ácido libre con una fuente de iones sodio (Esquema 2).
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Esquema 2
4
El procedimiento desvelado en el documento EP-737.186-B1 requiere realizar algunas etapas con temperaturas inferiores a -25ºC. Además, algunos de los productos intermedios usados, como el mesilato, son inestables. Además, se usan sustancias químicas altamente inflamables y peligrosas, como butil-litio. Los inconvenientes anteriores hacen el procedimiento no conveniente para la escala industrial.
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la síntesis de Montelukast que supera los problemas mencionados anteriormente.
Resumen de la invención
Como se menciona anteriormente, un primer aspecto de la presente invención es un procedimiento para la síntesis de Montelukast o ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético o sus sales, que comprende la reacción entre 7-cloro-2-vinil-quinolina y un compuesto de fórmula (I) según se define más adelante, en presencia de un catalizador basado en paladio.
Un segundo aspecto de la invención es dichos compuestos de fórmula I, que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Un tercer aspecto de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (VI) según se define más adelante, que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Un cuarto aspecto de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (V) según se define más adelante, que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Un quinto aspecto de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (VII) según se define más adelante, que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Un sexto aspecto de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (III) según se define más adelante, que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Descripción de la invención Procedimiento para la síntesis de Montelukast
Según un primer aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para la síntesis de ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético o sus sales, que comprende la reacción entre 7-cloro-2-vinil-quinolina y un compuesto de fórmula (I)
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en el que X es un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F;
en presencia de un catalizador basado en paladio.
Los autores de la invención han descubierto que la reacción de acoplamiento entre los compuestos de fórmula (I) y 7-cloro-2-vinil-quinolina avanza sin la necesidad de proteger la funcionalidad ácido del compuesto de fórmula (I) y produce directamente Montelukast. Este hallazgo proporciona Montelukast con buen rendimiento y ahorra las etapas de protección/desprotección.
Para el experto en la materia será evidente de inmediato que para esta reacción es adecuada una amplia gama de catalizadores basados en paladio. La arilación de alquenos (en este caso 7-cloro-2-vinil-quinolina) con haluros o sulfonatos de arilo (en este caso, los compuestos de fórmula (I)) se conoce comúnmente entre los expertos en la materia como reacciones de Heck y relacionadas. Estas reacciones se han estudiado extensamente en la técnica. Por ejemplo, ver páginas 930 y 931 de "Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure" March, J.; Smith, M. B., quinta edición, 2001, Wiley Interscience. También se proporciona una exposición de diferentes catalizadores, ligandos y condiciones en Farina, V. Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1553-82.
La reacción puede avanzar en fase homogénea y heterogénea.
Cuando la reacción se realiza en condiciones homogéneas, los catalizadores preferidos se seleccionan entre el grupo constituido por Pd(AcO)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd_{2}(dba)_{3}, en el que Ac es acetato, Ph es fenilo y dba es dibencilidenacetona.
Según una forma de realización preferida, el procedimiento de la invención se efectúa en presencia de fosfinas y difosfinas. En la técnica pueden encontrarse muchas fosfinas y difosfinas (por ejemplo, ver Farina, V. Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1553-82). La elección de la fosfina o difosfina más adecuada es una cuestión de experimentación rutinaria para el experto en la materia y de parámetros de ajuste fino de la reacción como el rendimiento, la velocidad o el rendimiento del catalizador. Según una forma de realización preferida, la reacción se efectúa en presencia de una fosfina o una difosfina seleccionadas entre el grupo constituido por tri-orto-tolilfosfina, dppf bis(difenilfosfino)ferroceno, BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo).
Los catalizadores heterogéneos habituales son Pd sobre carbón activo y Pd encapsulado en resinas orgánicas o cerámicas inorgánicas.
La reacción puede avanzar en presencia de una amplia variedad de disolventes orgánicos. Por ejemplo, disolventes polares como DMF (N,N-dimetilformamida), acetonitrilo, DMA (dimetilacetamida), NMP (N-metilpirrolidona) o TMU (tetrametilurea); éteres como DME (dimetoxietano), THF (tetrahidrofurano) o dioxano; disolvente aromáticos como tolueno o xilenos; o alcoholes. La elección del disolvente más adecuado requiere sólo experimentación rutinaria para el experto en la materia.
Opcionalmente, el procedimiento de la invención puede efectuarse en presencia de bases orgánicas como aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina) o acetatos (por ejemplo, acetato de sodio); o en presencia de bases inorgánicas como carbonatos (por ejemplo, CaCO_{3}, Na_{2}CO_{3} o CsCO_{3}) o fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, fosfato de potasio).
El experto en la materia es consciente de que la reacción necesita normalmente calor. Preferentemente, la temperatura de reacción está comprendida entre 30ºC y 180ºC, más preferentemente entre 50 y 120ºC y más preferentemente entre 70 y 110ºC. El tiempo requerido para la terminación de la reacción depende de numerosos factores (por ejemplo, cantidad de catalizador basado en paladio, temperatura o reactividad de los materiales de partida) y se sigue normalmente de procedimientos conocidos para el experto en la materia (por ejemplo, cromatografía o CLAR). Los tiempos de reacción normales están entre 1 y 48 horas, preferentemente en atmósfera inerte.
Montelukast incluye una funcionalidad de ácido carboxílico y, por tanto, es capaz de formar sales orgánicas e inorgánicas. Las sales pueden tener ventajas farmacocinéticas con respecto a la forma neutra. Así, según una forma de realización preferida, el procedimiento de la invención comprende además la transformación de ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético (montelukast) en una sal del mismo.
Según una forma de realización preferida más, dicha sal es (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acetato de sodio.
Puede prepararse 7-cloro-2-vinil-quinolina por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver la sección experimental en las páginas 3404 y 3405 con relación a la síntesis de compuestos 16 y 17 en Larsen, R. D., y col. J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405, que se incorpora aquí como referencia.
Productos intermedios de fórmula (I), (III), (V), (VI) y (VII)
Un segundo aspecto de la invención se dirige a compuestos de fórmula (I)
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en los que X es un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F.
Según se menciona anteriormente, dichos compuestos de fórmula (I) son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por la secuencia de reacción mostrada a continuación en el esquema 3:
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Esquema 3
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Según se muestra en el esquema 3, una forma de realización preferida de invención comprende la síntesis del dimetilcarbinol de fórmula (I) por adición de metilo organometálico al carboxiéster aromático de un compuesto de fórmula (VI)
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en el que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6}.
Las condiciones de adición de metilo organometálico son conocidas para el experto en la materia (por ejemplo, ver páginas 1214 y 1215 de "Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure" March, J.; Smith, M. B., quinta edición, 2001, Wiley Interscience). Los reactivos preferidos son aniones metilo de litio o reactivos de Grignard, por ejemplo, MeLi.LiBr, MeMgBr.CeCl_{3} o MeLi. La reacción se efectúa en disolventes apróticos anhidros como THF, dioxano, DME o hidrocarburos como tolueno o hexano o mezclas de los mismos.
Según se menciona anteriormente, un tercer aspecto de la invención se dirige a dichos compuestos de fórmula (VI), que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de realización preferida de la invención comprende la síntesis de un compuesto de fórmula (VI) hidrolizando el éster alifático de un compuesto de fórmula (V)
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en el que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6}.
Según una forma de realización preferida, dicha hidrólisis es una hidrólisis básica (saponificación) efectuada en un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico con agua. Se prefieren hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio).
Según se menciona anteriormente, un cuarto aspecto de la invención se dirige a dichos compuestos de fórmula (V), que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de la invención.
Según una forma de realización preferida, R_{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de realización preferida de invención comprende la síntesis de un compuesto de fórmula (V) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
10
en el que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6};
con un compuesto de fórmula (IV)
11
en el que
Hal es un átomo de halógeno; y
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6};
en presencia de una base.
Según una forma de realización preferida, la base puede ser una base orgánica o inorgánica. Preferentemente, el compuesto de fórmula (VII) y el compuesto de fórmula (IV) reaccionan en presencia de una base inorgánica, como hidróxido de litio. Preferentemente, la reacción tiene lugar en presencia de disolventes, preferentemente, disolventes polares como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), acetonitrilo o mezclas de los mismos.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de realización preferida de invención comprende la síntesis de un compuesto de fórmula (VII) hidrolizando el tioéster de un compuesto de fórmula (III)
12
en el que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6}.
Según una forma de realización preferida, la transformación de (III) en (V) se realiza en una reacción en un solo matraz. Esta forma de realización elimina la etapa de aislar el compuesto de fórmula (VII).
Según esta forma de realización, el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (III) reaccionan en presencia de una base inorgánica, como hidróxido de litio. Preferentemente, la reacción tiene lugar en presencia de disolventes polares como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), acetonitrilo o mezclas de los mismos. Preferentemente, la base inorgánica se añade en solución sobre la solución que comprende el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV). La temperatura de la reacción está comprendida preferentemente entre 0ºC y la temperatura de reflujo.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de realización preferida de invención comprende la síntesis de dicho compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
13
en el que
X es según se define en la fórmula (I);
R_{1} es -SO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F; y
R_{2} es un alquilo C_{1}-C_{6},
con ^{-}SC (=O) CH_{3}.
Las fuentes de tioacetato (^{-}SC(=O)CH_{3}) preferidas son tioacetato de potasio o tioacetato de tetrametilamonio. La reacción puede efectuarse en un medio de reacción como tolueno, DMF, THF, acetato de isopropilo, acetonitrilo o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -40ºC y 0ºC.
La preparación de compuestos de fórmula (II) es conocida en la técnica. Pueden prepararse 2-[3-(3-sustituido-fenil)-3-hidroxipropil]benzoatos (hidroxiéster libre) a partir de 2-[3-(3-sustituido-fenil)-3-oxopropil]benzoatos a través de reducción enantioselectiva por un procedimiento análogo al descrito para los compuestos de fórmula 3b en Larsen, R. D., y col., J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405 (ver páginas 3400 y 3403). El hidroxiéster libre puede convertirse además en un buen grupo saliente por sulfonilación por procedimientos conocidos en la técnica para producir el compuesto de fórmula (II) (Esquema 4). Por ejemplo, ver página 576 de "Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure" March, J.; Smith, M. B., quinta edición, 2001, Wiley Interscience.
Esquema 4
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La reducción enantioselectiva puede efectuarse además usando otros catalizadores asimétricos. Por ejemplo, (-)-DIP-Cl((-)-B-clorodiisopinocamfenilborano), o con otros boranos o complejos de los mismos con una amina usando como catalizador (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina. Además, el hidroxiéster libre puede obtenerse por hidrogenación o transferencia de hidrógeno de un 2-[3-(3-sustituido-fenil)-3-oxopropil]benzoato mencionado anteriormente. Un catalizador adecuado puede ser un catalizador con base de rutenio, como catalizador de "Noyori" (A. Fuji y col. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2521) u otro catalizador en el que el metal forme un complejo con ligandos quirales como difosfinas quirales (B.H. Lipshutz y col. Org. Lett. 2006, 8 (14), 2969-2972).
Los disolventes apróticos polares son adecuados para esta reacción. Por ejemplo, THF (tetrahidrofurano), DMF, acetonitrilo, dioxano, NMP, TMU, DME o DMA. También pueden usarse disolventes próticos polares (por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.). La temperatura de reacción inicial está comprendida normalmente entre -50ºC y 0ºC, que a continuación se eleva a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC.
La sulfonilación comprende la reacción entre el hidroxiéster libre y un compuesto sulfonilo de fórmula RSO_{2}Cl, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F, en presencia de una base orgánica, como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina. La reacción se efectúa en un disolvente aprótico como diclorometano, preferentemente a una temperatura comprendida entre -50ºC y 0ºC.
Según una forma de realización preferida, el hidroxiéster libre se sulfonila y posteriormente se trata con la fuente de tioacetato en una secuencia de un solo matraz para obtener el compuesto de fórmula (III). Para más detalles, ver ejemplo 4.
Según una forma de realización preferida, X es bromo en los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII).
Según una forma de realización preferida, R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3} en los compuestos de fórmula (II), (III), (V), (VI) y (VII).
Definiciones
En la definición anterior y en la descripción los términos siguientes tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburos que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que está unido al resto de la molécula por un enlace simple.
"C_{1}-C_{6}" indica que el radical que sigue comprende de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono). Análogamente, "C_{1}-C_{3}" indica que el radical comprende de 1 a 3 átomos de carbono (es decir, 1, 2 ó 3 átomos de carbono).
"Átomo de halógeno" significa preferentemente -F, -Cl, -Br o -I.
"Un solo matraz" se refiere a una secuencia de reacción que produce uno o más compuestos intermedios que, si se requiere, podrían aislarse y purificarse, pero avanza hasta el producto final sin aislar dichos productos intermedios. Por ejemplo, una secuencia de reacción que transforma A en B por adición de reactivo X y B en el producto final C por adición de reactivo Y, se considerará de un solo matraz si los reactivos X e Y se mezclan de forma sucesiva o simultánea con A para obtener C, sin aislar B.
Los ejemplos siguientes se muestran para ilustrar el procedimiento de la presente invención. No pretenden limitar en ningún modo el ámbito de la invención definido en la presente descripción.
Ejemplos Ejemplo 1 2-[3-(S)-(3-bromofenil)-3-hidroxipropil]-benzoato de metilo
15
Se añade gota a gota una solución de 2-[3-(3-bromofenil)-3-oxopropil]-benzoato de metilo (4,2 g, 12,1 mmol) en THF (20 ml) a -30ºC a una solución de (-)-DIP-Cl (6,2 g, 18,7 mmol) en THF (30 ml), se deja calentar a 20ºC durante 30 minutos y se agita durante 3 horas hasta el final de la reacción (CCF; hep/EtOAc 1:1). Se añade acetona (10 ml), se agita durante 15 minutos y se vierte en una mezcla de NH_{4}Cl saturado (200 ml) y EtOAc (100 ml). Se extrae la fase acuosa con más EtOAc (100 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución de NaCl saturada (100 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del título (3,8 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1H), 7,60-7,10 (m, 7H), 4,75-4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,15-2-95 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H).
[\alpha] = -37, 6º (c = 1, 1, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 98:2.
Ejemplo 2 2-[3-(R)-acetilsulfanil-3-(3-bromofenil)-propil]-benzoato de metilo
16
Se añade gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (2,2 ml, 28,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a -40ºC a una solución del hidroxiéster del ejemplo anterior (6,7 g, 19,2 mmol) y DIPEA (5,6 ml, 32,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (84 ml). Después de agitar durante 1 hora a -10ºC, se vierte la mezcla en una solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml). Se extrae la fase acuosa con más CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con solución saturada de NaHCO_{3} (75 ml), agua enfriada con hielo (75 ml) y solución de NaCl saturada (75 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se disuelve el mesilato en bruto en tolueno (83 ml) y DMF (25 ml), se enfría a -10ºC y se le añade KSAc (2,28 g, 20,0 mmol). Después de agitar durante 3 horas a 25ºC, se diluye la mezcla con tolueno/EtOAc 1:1 (100 ml) y agua (150 ml). Se extrae la fase acuosa con tolueno/EtOAc 1:1 (100 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml), NaCl saturado (100 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del título (6,1 g, 78%) en forma de un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H), 4,58 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,15-2,75 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 5H) incluye 2,30(s, 3H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 194, 1, 167, 6, 144, 0, 142, 5, 131,9, 130,9, 130,7, 130,5, 130,2, 129,9, 129,2, 126,3, 126,1, 122,4, 51,8, 47,3, 37,3, 32,5, 30,3.
[\alpha] = +137,2º (c = 1,4, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,2:99,8.
Ejemplo 3 2-[3-(R)-(3-bromofenil)-3-mercaptopropil]-benzoato de metilo 
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17 
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Se desgasifica una solución del tioacetato del ejemplo 2 (5,9 g, 14,5 mmol) en MeOH/CH_{3}CN 2:1 (120 ml) haciendo pasar una corriente de nitrógeno durante 1 hora. Se añade gota a gota una solución de LiOH.H_{2}O (0,61 g, 14,5 mmol) en agua (5 ml) y se agita la mezcla a 20ºC durante 5 horas. Se vierte en EtOAc (250 ml) y agua (100 ml) que contiene AcOH (15,0 mmol), se extrae la fase acuosa con EtOAc (100 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y solución de NaCl saturada (100 ml). Después de secar con MgSO_{4}, se evapora, y se purifica el residuo por cromatografía en columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del título (4,7 g, 89%) en forma de un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 2,00 (d, 1H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 167, 9, 147, 1, 143, 0, 132, 2, 131,2, 131,0, 130,4, 130,3, 130,2, 129,4, 126,4, 125,8, 122, 7, 52, 1, 43, 6, 41, 3, 33,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-[3-(R)-(3-bromofenil)-3-(1-metoxicarbonilmetil-ciclopropilmetilsulfanil)-propil]-benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasifica una solución del tioacetato del ejemplo 2 (5,9 g, 14,5 mmol) y (1-bromometil-ciclopropil)-acetato de metilo (4,5 g, 21,7 mmol) en MeOH/CH_{3}CN 2:1 (120 ml) haciendo pasar una corriente de nitrógeno durante 1 hora. Se añade gota a gota una solución de LiOH.H_{2}O (0,61 g, 14,5 mmol) en agua (5 ml) y se agita la mezcla a 20ºC durante 5 horas. Se vierte en EtOAc (250 ml) y agua (100 ml), se extrae la fase acuosa con EtOAc (100 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y solución de NaCl saturada (100 ml). Después de secar con MgSO_{4}, se evapora, y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del título (4,9 g, 69%) en forma de un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (t, 1H), 3,60(s, 3H), 3,15-2,75 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,38(d, 2H), 2,25-1,95 (m, 2H), 0,60-0,30 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 172, 5, 167, 8, 145, 4, 143, 0, 132,0, 131,0, 130,8, 130,1,, 129,9, 129,4, 126,7, 126,1, 122, 5, 51, 9, 51, 4, 49, 6, 39, 9, 39, 2, 38, 5, 32, 7, 16, 8, 12,7, 12,3.
[\alpha] = +91,7º (c = 1,05, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,5:99,1.
Ejemplo 5 2-[3-(R)-(3-bromomenil)-3-(1-carboximetil-ciclopropilmetilsulfanil)-propil]-benzoato de metilo
19
Se añade gota a gota una solución de NaOH 1 N (14,4 ml, 14,4 mmol) a una solución del producto del ejemplo anterior (4,7 g, 9,6 mmol) en MeOH/THF 1:1 (100 ml) y se agita la mezcla durante 15 horas a 20ºC. Se evapora el disolvente y se distribuye el residuo entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc
(50 ml).
Se lavan los extractos orgánicos combinados con solución de NaCl saturada (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano que contiene el 0,1% de AcOH como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del título (2,8 g, 61%) en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,90 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H), 3,90-3,70 (m, 4H) incluye 3,90 (s, 3H), 3,20-2,75 (m, 2H), 2,50-2,35(m, 4H), 2,25-1,95 (m, 2H), 0,60-0,30 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 178, 1, 167, 9, 145, 4, 143, 0, 132,0, 131,0, 130,8, 130,2, 130,0, 129,4, 126,6, 126,1, 122, 5, 51, 9, 49, 6, 39, 8, 39, 0, 38, 5, 32, 7, 16, 6, 12, 7, 12,3.
[\alpha] = +101,2º (c = 0,73, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,2:99,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Ácido (1-{1-(R)-(3-bromofenil)-3-[2-(1-hidroxi-i-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
20
Se añade gota a gota una solución 1,5 M del complejo MeLi.LiBr en éter dietílico (15 ml, 22,5 mmol) a -40ºC a una solución del compuesto del ejemplo anterior (2,6 g, 5,4 mmol) en THF seco (30 ml). Se retira el baño, se agita a 20ºC durante 15 horas y se vierte en una mezcla de solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y EtOAc (100 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con solución de NaCl saturada (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano que contiene el 0,1% de AcOH como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del título (1,8 g, 69%) en forma de un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (s ancho, 1H), 7,40-7,00 (m, 7H), 4,60 (s ancho, 2H, intercambios con D_{2}O), 3,90 (t, 1H), 3,25-3,05 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60-2,25(m, 4H), 2,25-1,95 (m, 2H), 1,60 (2s, 6H), 0,60-0,30 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 177, 7, 145, 6, 145, 1, 139, 9, 131,4, 130,8, 130,1, 130,0, 127,1, 126,6, 125,7, 125,4, 125,2, 122,5, 73,9, 49,6, 40,0, 39,8, 39,1, 32,1, 31,7, 16, 6, 12, 8, 12, 2.
[\alpha] = +117,1º (c = 0,55, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,3:99,6.
Ejemplo 7 Ácido (1-{1-(R)-{3-[2-(7-cloroquinolina-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}- ciclopropil)-acético
Se desgasifica una mezcla del compuesto del ejemplo anterior (800 mg, 1,7 mmol), 7-cloro-2-vinilquinolina (381 mg, 2,0 mmol), tri(o-tolil)fosfina (243 mg, 0,8 mmol) y Pd(OAc)2 (45 mg, 0,2 mmol) en DMF seco (4 ml) haciendo burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Se añade NEt_{3} (0,7 ml, 5,0 mmol) y se calienta a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar, se vierte en una mezcla de tol/EtOAc 1:1 (50 ml) y agua (50 ml). Se ajusta el pH a 3-4 con ácido cítrico y se extrae la fase acuosa con más (50 ml) tol/EtOAc 1:1. Se lavan los extractos orgánicos combinados con solución de NaCl saturada (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano que contiene el 0,1% de AcOH como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del título (850 mg, 85%) en forma de un sólido amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): ó 8,20-8,05 (m, 2H), 7,85-7,00 (m, 13H), 4,60 (s ancho, 2H, intercambios con D_{2}O), 4,02 (t, 1H), 3,30-3,05 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 1H), 2,70-2,10(m, 6H), 1,63 (s, 6H), 0,70-0,35 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 176, 4, 156, 9, 148, 0, 145, 2, 143,6, 140,1, 136,4, 136,3, 135,7, 135,5, 131,5, 129,0, 128,7, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 127,5. 127,2, 127,1, 126, 7, 126, 4, 125, 6, 125, 4, 125, 3, 119, 1, 73, 8, 50, 3, 40, 2, 39,9, 38,9, 32,3, 31,8, 16,8, 12,7, 12,4.
[\alpha] = +62,1º (c = 1, 1, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,3:99,7.

Claims (22)

1. Procedimiento para la síntesis de ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético o sus sales, que comprende la reacción entre 7-cloro-2-vinil-quinolina y un compuesto de fórmula (I)
21
en el que X es un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F; en presencia de un catalizador basado en paladio.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción se efectúa en presencia de una fosfina o una difosfina.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el catalizador de paladio es un catalizador homogéneo o heterogéneo seleccionado entre el grupo constituido por Pd(AcO)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd sobre carbón activo y Pd encapsulado en resinas orgánicas o cerámicas inorgánicas.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción tiene lugar en presencia de disolventes polares seleccionados entre el grupo constituido por N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y tetrametilurea; dimetoxietano; un disolvente aromático, un alcohol o mezclas de los mismos.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre 30 y 180ºC.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se obtiene por adición de metilo organometálico al carboxiéster aromático de un compuesto de fórmula (VI)
22
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6}.
8. Procedimiento según la reivindicación 7 en el que dicho compuesto de fórmula (VI) se obtiene hidrolizando el éster alifático de un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6}.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho compuesto de fórmula V se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
24
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6}; con un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
25
en el que
Hal es un átomo de halógeno; y
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6};
en presencia de una base.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho compuesto de fórmula (VII) se obtiene hidrolizando el tioéster de un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6}.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 9 y 10, en el que la transformación de (III) en (V) se realiza en una reacción en un solo matraz.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en el que dicho compuesto de fórmula (III) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
X es según se define en la reivindicación 1;
R_{1} es -SO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F; y
R_{2} es un alquilo C_{1}-C_{6},
con ^{-}SC(=O)CH_{3}.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético se transforma además en una sal del mismo.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético se transforma además en (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclo-
propil)-acetato de sodio.
\newpage
15. Un compuesto de fórmula (I)
28
en el que
X es un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
29
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6};
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
30
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6};
o sales de los mismos.
\newpage
18. Un compuesto de fórmula (V)
31
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6};
o sales de los mismos.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R_{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
20. Un compuesto de fórmula (VI)
32
en el que
X es según se define en la reivindicación 1; y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo C_{1}-C_{6};
o sales de los mismos.
21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que X es bromo.
22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en el que R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
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