ES2307416B1 - Procedimiento para obtener montelukast. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para obtener Montelukast.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis de ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfa-
nilmetil}-ciclopropil)-acético o sus sales, que comprende la reacción entre 7-cloro-2-vinil-quinolina y un compuesto de fórmula (I)
nilmetil}-ciclopropil)-acético o sus sales, que comprende la reacción entre 7-cloro-2-vinil-quinolina y un compuesto de fórmula (I)
en el que X es un átomo de halógeno
o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre
el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y
F;
en presencia de un catalizador basado en
paladio. La invención se dirige también a compuestos intermedios del
procedimiento.
Description
Procedimiento para obtener Montelukast.
La presente invención se dirige a un
procedimiento para la síntesis de Montelukast y sales del mismo, y
a compuestos intermedios de dicho procedimiento.
Montelukast o ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
tiene la fórmula siguiente
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Se usa Montelukast de sodio en el tratamiento de
asma. Se comercializa con el nombre de SINGULAIR® (Merck) como
comprimidos orales, comprimidos masticables y gránulos. El
montelukast de sodio tiene la estructura siguiente:
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El documento
EP-480.717-B1 describió por primera
vez una familia de compuestos en la que estaba comprendido
Montelukast de sodio. La síntesis descrita en dicha patente
implicaba ésteres metílicos como
2-[(3S)-[3-[(2E)-(7-cloroquinolin-2-il)
etenilfenil]-3-hidroxipropil]benzoato
de metilo y comprendía el acoplamiento entre
1-(mercaptometil)-ciclopropanoacetato de metilo y un
mesilato apropiado producido in situ. El éster metílico de
Montelukast se hidrolizó en su ácido y se transformó directamente
en su sal de sodio correspondiente (Esquema 1). Las tediosas
purificaciones cromatográficas de los ésteres metílicos y los
productos finales requeridas hacen el procedimiento anterior no
adecuado para producción a gran escala. Además, los rendimientos
obtenidos son bajos.
\newpage
Esquema
1
El documento
EP-737.186-B1 describió un
procedimiento mejorado para la síntesis de Montelukast de sodio y
Montelukast de diciclohexilamonio, que diferían del procedimiento
descrito en el documento
EP-480.717-B1 en el uso de la sal
dilitio de ácido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacético, en
lugar del éster metílico para la reacción de acoplamiento con el
mesilato. Dicho mesilato tenía la misma fórmula que en el documento
EP-480.717-B1 pero se añadió en su
forma cristalina. El procedimiento produjo directamente Montelukast
en su forma ácida, que se transformó posteriormente en su sal
diciclohexilamina, que cristaliza en dos polimorfos diferentes
(Forma A y Forma B). A partir de dicha sal diciclohexilamina
purificada y cristalina, se recuperó Montelukast en su forma ácida
por tratamiento con ácido,
y a continuación se obtuvo la sal de sodio por tratamiento del ácido libre con una fuente de iones sodio (Esquema 2).
y a continuación se obtuvo la sal de sodio por tratamiento del ácido libre con una fuente de iones sodio (Esquema 2).
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Esquema
2
El procedimiento desvelado en el documento
EP-737.186-B1 requiere realizar
algunas etapas con temperaturas inferiores a -25ºC. Además, algunos
de los productos intermedios usados, como el mesilato, son
inestables. Además, se usan sustancias químicas altamente
inflamables y peligrosas, como butil-litio. Los
inconvenientes anteriores hacen el procedimiento no conveniente
para la escala industrial.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para la síntesis de Montelukast que supera los
problemas mencionados anteriormente.
Como se menciona anteriormente, un primer
aspecto de la presente invención es un procedimiento para la
síntesis de Montelukast o ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
o sus sales, que comprende la reacción entre
7-cloro-2-vinil-quinolina
y un compuesto de fórmula (I) según se define más adelante, en
presencia de un catalizador basado en paladio.
Un segundo aspecto de la invención es dichos
compuestos de fórmula I, que son nuevos productos intermedios en el
procedimiento de la invención.
Un tercer aspecto de la invención se dirige a un
compuesto de fórmula (VI) según se define más adelante, que son
nuevos productos intermedios en el procedimiento de la
invención.
Un cuarto aspecto de la invención se dirige a un
compuesto de fórmula (V) según se define más adelante, que son
nuevos productos intermedios en el procedimiento de la
invención.
Un quinto aspecto de la invención se dirige a un
compuesto de fórmula (VII) según se define más adelante, que son
nuevos productos intermedios en el procedimiento de la
invención.
Un sexto aspecto de la invención se dirige a un
compuesto de fórmula (III) según se define más adelante, que son
nuevos productos intermedios en el procedimiento de la
invención.
Según un primer aspecto, la presente invención
se dirige a un procedimiento para la síntesis de ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
o sus sales, que comprende la reacción entre
7-cloro-2-vinil-quinolina
y un compuesto de fórmula (I)
en el que X es un átomo de halógeno
o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre
el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y
F;
en presencia de un catalizador basado en
paladio.
Los autores de la invención han descubierto que
la reacción de acoplamiento entre los compuestos de fórmula (I) y
7-cloro-2-vinil-quinolina
avanza sin la necesidad de proteger la funcionalidad ácido del
compuesto de fórmula (I) y produce directamente Montelukast. Este
hallazgo proporciona Montelukast con buen rendimiento y ahorra las
etapas de protección/desprotección.
Para el experto en la materia será evidente de
inmediato que para esta reacción es adecuada una amplia gama de
catalizadores basados en paladio. La arilación de alquenos (en este
caso
7-cloro-2-vinil-quinolina)
con haluros o sulfonatos de arilo (en este caso, los compuestos de
fórmula (I)) se conoce comúnmente entre los expertos en la materia
como reacciones de Heck y relacionadas. Estas reacciones se han
estudiado extensamente en la técnica. Por ejemplo, ver páginas 930
y 931 de "Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and
Structure" March, J.; Smith, M. B., quinta edición, 2001,
Wiley Interscience. También se proporciona una exposición de
diferentes catalizadores, ligandos y condiciones en Farina, V.
Adv. Synth. Catal., 2004, 346,
1553-82.
La reacción puede avanzar en fase homogénea y
heterogénea.
Cuando la reacción se realiza en condiciones
homogéneas, los catalizadores preferidos se seleccionan entre el
grupo constituido por Pd(AcO)_{2},
Pd(PPh_{3})_{4},
Pd_{2}(dba)_{3}, en el que Ac es acetato, Ph es
fenilo y dba es dibencilidenacetona.
Según una forma de realización preferida, el
procedimiento de la invención se efectúa en presencia de fosfinas y
difosfinas. En la técnica pueden encontrarse muchas fosfinas y
difosfinas (por ejemplo, ver Farina, V. Adv. Synth. Catal.,
2004, 346, 1553-82). La elección de la
fosfina o difosfina más adecuada es una cuestión de
experimentación rutinaria para el experto en la materia y de
parámetros de ajuste fino de la reacción como el rendimiento, la
velocidad o el rendimiento del catalizador. Según una forma de
realización preferida, la reacción se efectúa en presencia de una
fosfina o una difosfina seleccionadas entre el grupo constituido
por tri-orto-tolilfosfina, dppf
bis(difenilfosfino)ferroceno, BINAP
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo).
Los catalizadores heterogéneos habituales son Pd
sobre carbón activo y Pd encapsulado en resinas orgánicas o
cerámicas inorgánicas.
La reacción puede avanzar en presencia de una
amplia variedad de disolventes orgánicos. Por ejemplo, disolventes
polares como DMF (N,N-dimetilformamida),
acetonitrilo, DMA (dimetilacetamida), NMP
(N-metilpirrolidona) o TMU (tetrametilurea); éteres
como DME (dimetoxietano), THF (tetrahidrofurano) o dioxano;
disolvente aromáticos como tolueno o xilenos; o alcoholes. La
elección del disolvente más adecuado requiere sólo experimentación
rutinaria para el experto en la materia.
Opcionalmente, el procedimiento de la invención
puede efectuarse en presencia de bases orgánicas como aminas
terciarias (por ejemplo, trietilamina) o acetatos (por ejemplo,
acetato de sodio); o en presencia de bases inorgánicas como
carbonatos (por ejemplo, CaCO_{3}, Na_{2}CO_{3} o CsCO_{3})
o fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo,
fosfato de potasio).
El experto en la materia es consciente de que la
reacción necesita normalmente calor. Preferentemente, la
temperatura de reacción está comprendida entre 30ºC y 180ºC, más
preferentemente entre 50 y 120ºC y más preferentemente entre 70 y
110ºC. El tiempo requerido para la terminación de la reacción
depende de numerosos factores (por ejemplo, cantidad de catalizador
basado en paladio, temperatura o reactividad de los materiales de
partida) y se sigue normalmente de procedimientos conocidos para el
experto en la materia (por ejemplo, cromatografía o CLAR). Los
tiempos de reacción normales están entre 1 y 48 horas,
preferentemente en atmósfera inerte.
Montelukast incluye una funcionalidad de ácido
carboxílico y, por tanto, es capaz de formar sales orgánicas e
inorgánicas. Las sales pueden tener ventajas farmacocinéticas con
respecto a la forma neutra. Así, según una forma de realización
preferida, el procedimiento de la invención comprende además la
transformación de ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
(montelukast) en una sal del mismo.
Según una forma de realización preferida más,
dicha sal es
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acetato
de sodio.
Puede prepararse
7-cloro-2-vinil-quinolina
por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver la
sección experimental en las páginas 3404 y 3405 con relación a la
síntesis de compuestos 16 y 17 en Larsen, R. D., y col. J. Org.
Chem. 1996, 61, 3398-3405, que se
incorpora aquí como referencia.
Un segundo aspecto de la invención se dirige a
compuestos de fórmula (I)
en los que X es un átomo de
halógeno o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se
selecciona entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo
y
F.
Según se menciona anteriormente, dichos
compuestos de fórmula (I) son nuevos productos intermedios en el
procedimiento de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse
por la secuencia de reacción mostrada a continuación en el esquema
3:
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Esquema
3
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Según se muestra en el esquema 3, una forma de
realización preferida de invención comprende la síntesis del
dimetilcarbinol de fórmula (I) por adición de metilo organometálico
al carboxiéster aromático de un compuesto de fórmula (VI)
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en el
que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6}.
Las condiciones de adición de metilo
organometálico son conocidas para el experto en la materia (por
ejemplo, ver páginas 1214 y 1215 de "Advanced Organic Chemistry.
Reactions, Mechanisms, and Structure" March, J.; Smith, M. B.,
quinta edición, 2001, Wiley Interscience). Los reactivos
preferidos son aniones metilo de litio o reactivos de Grignard, por
ejemplo, MeLi.LiBr, MeMgBr.CeCl_{3} o MeLi. La reacción se
efectúa en disolventes apróticos anhidros como THF, dioxano, DME o
hidrocarburos como tolueno o hexano o mezclas de los mismos.
Según se menciona anteriormente, un tercer
aspecto de la invención se dirige a dichos compuestos de fórmula
(VI), que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de
la invención.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de
realización preferida de la invención comprende la síntesis de un
compuesto de fórmula (VI) hidrolizando el éster alifático de un
compuesto de fórmula (V)
en el
que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por un alquilo
C_{1}-C_{6}.
Según una forma de realización preferida, dicha
hidrólisis es una hidrólisis básica (saponificación) efectuada en
un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico con
agua. Se prefieren hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
hidróxido de sodio).
Según se menciona anteriormente, un cuarto
aspecto de la invención se dirige a dichos compuestos de fórmula
(V), que son nuevos productos intermedios en el procedimiento de
la invención.
Según una forma de realización preferida,
R_{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de
realización preferida de invención comprende la síntesis de un
compuesto de fórmula (V) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (VII)
en el
que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6};
con un compuesto de fórmula (IV)
en el
que
Hal es un átomo de halógeno; y
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6};
en presencia de una base.
Según una forma de realización preferida, la
base puede ser una base orgánica o inorgánica. Preferentemente, el
compuesto de fórmula (VII) y el compuesto de fórmula (IV) reaccionan
en presencia de una base inorgánica, como hidróxido de litio.
Preferentemente, la reacción tiene lugar en presencia de
disolventes, preferentemente, disolventes polares como alcoholes
(por ejemplo, metanol, etanol), acetonitrilo o mezclas de los
mismos.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de
realización preferida de invención comprende la síntesis de un
compuesto de fórmula (VII) hidrolizando el tioéster de un compuesto
de fórmula (III)
en el
que
X es según se define en la fórmula (I); y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6}.
Según una forma de realización preferida, la
transformación de (III) en (V) se realiza en una reacción en un
solo matraz. Esta forma de realización elimina la etapa de aislar
el compuesto de fórmula (VII).
Según esta forma de realización, el compuesto de
fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (III) reaccionan en
presencia de una base inorgánica, como hidróxido de litio.
Preferentemente, la reacción tiene lugar en presencia de
disolventes polares como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol),
acetonitrilo o mezclas de los mismos. Preferentemente, la base
inorgánica se añade en solución sobre la solución que comprende el
compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV). La
temperatura de la reacción está comprendida preferentemente entre
0ºC y la temperatura de reflujo.
Según se muestra en el esquema 3, una forma de
realización preferida de invención comprende la síntesis de dicho
compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (II)
en el
que
X es según se define en la fórmula (I);
R_{1} es -SO_{2}R, en el que R se selecciona
entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F; y
R_{2} es un alquilo
C_{1}-C_{6},
con ^{-}SC (=O) CH_{3}.
Las fuentes de tioacetato
(^{-}SC(=O)CH_{3}) preferidas son tioacetato de potasio
o tioacetato de tetrametilamonio. La reacción puede efectuarse en
un medio de reacción como tolueno, DMF, THF, acetato de isopropilo,
acetonitrilo o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas
entre -40ºC y 0ºC.
La preparación de compuestos de fórmula (II) es
conocida en la técnica. Pueden prepararse
2-[3-(3-sustituido-fenil)-3-hidroxipropil]benzoatos
(hidroxiéster libre) a partir de
2-[3-(3-sustituido-fenil)-3-oxopropil]benzoatos
a través de reducción enantioselectiva por un procedimiento análogo
al descrito para los compuestos de fórmula 3b en Larsen, R. D., y
col., J. Org. Chem. 1996, 61,
3398-3405 (ver páginas 3400 y 3403). El
hidroxiéster libre puede convertirse además en un buen grupo
saliente por sulfonilación por procedimientos conocidos en la
técnica para producir el compuesto de fórmula (II) (Esquema 4). Por
ejemplo, ver página 576 de "Advanced Organic Chemistry.
Reactions, Mechanisms, and Structure" March, J.; Smith, M. B.,
quinta edición, 2001, Wiley Interscience.
Esquema
4
La reducción enantioselectiva puede efectuarse
además usando otros catalizadores asimétricos. Por ejemplo,
(-)-DIP-Cl((-)-B-clorodiisopinocamfenilborano),
o con otros boranos o complejos de los mismos con una amina usando
como catalizador
(R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina.
Además, el hidroxiéster libre puede obtenerse por hidrogenación o
transferencia de hidrógeno de un
2-[3-(3-sustituido-fenil)-3-oxopropil]benzoato
mencionado anteriormente. Un catalizador adecuado puede ser un
catalizador con base de rutenio, como catalizador de "Noyori"
(A. Fuji y col. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
2521) u otro catalizador en el que el metal forme un complejo con
ligandos quirales como difosfinas quirales (B.H. Lipshutz y col.
Org. Lett. 2006, 8 (14),
2969-2972).
Los disolventes apróticos polares son adecuados
para esta reacción. Por ejemplo, THF (tetrahidrofurano), DMF,
acetonitrilo, dioxano, NMP, TMU, DME o DMA. También pueden usarse
disolventes próticos polares (por ejemplo, alcoholes como metanol,
etanol, 1-propanol, 2-propanol,
etc.). La temperatura de reacción inicial está comprendida
normalmente entre -50ºC y 0ºC, que a continuación se eleva a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC.
La sulfonilación comprende la reacción entre el
hidroxiéster libre y un compuesto sulfonilo de fórmula RSO_{2}Cl,
en el que R se selecciona entre el grupo constituido por CF_{3},
tolilo, metilo y F, en presencia de una base orgánica, como
diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina. La reacción se efectúa
en un disolvente aprótico como diclorometano, preferentemente a una
temperatura comprendida entre -50ºC y 0ºC.
Según una forma de realización preferida, el
hidroxiéster libre se sulfonila y posteriormente se trata con la
fuente de tioacetato en una secuencia de un solo matraz para
obtener el compuesto de fórmula (III). Para más detalles, ver
ejemplo 4.
Según una forma de realización preferida, X es
bromo en los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V),
(VI) y (VII).
Según una forma de realización preferida,
R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3} en los
compuestos de fórmula (II), (III), (V), (VI) y (VII).
En la definición anterior y en la descripción
los términos siguientes tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
de hidrocarburos que consiste en átomos de carbono e hidrógeno,
que no contiene insaturación, que está unido al resto de la
molécula por un enlace simple.
"C_{1}-C_{6}" indica
que el radical que sigue comprende de 1 a 6 átomos de carbono (es
decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono). Análogamente,
"C_{1}-C_{3}" indica que el radical
comprende de 1 a 3 átomos de carbono (es decir, 1, 2 ó 3 átomos de
carbono).
"Átomo de halógeno" significa
preferentemente -F, -Cl, -Br o -I.
"Un solo matraz" se refiere a una secuencia
de reacción que produce uno o más compuestos intermedios que, si
se requiere, podrían aislarse y purificarse, pero avanza hasta el
producto final sin aislar dichos productos intermedios. Por
ejemplo, una secuencia de reacción que transforma A en B por
adición de reactivo X y B en el producto final C por adición de
reactivo Y, se considerará de un solo matraz si los reactivos X e Y
se mezclan de forma sucesiva o simultánea con A para obtener C, sin
aislar B.
Los ejemplos siguientes se muestran para
ilustrar el procedimiento de la presente invención. No pretenden
limitar en ningún modo el ámbito de la invención definido en la
presente descripción.
Se añade gota a gota una solución de
2-[3-(3-bromofenil)-3-oxopropil]-benzoato
de metilo (4,2 g, 12,1 mmol) en THF (20 ml) a -30ºC a una solución
de (-)-DIP-Cl (6,2 g, 18,7 mmol) en
THF (30 ml), se deja calentar a 20ºC durante 30 minutos y se agita
durante 3 horas hasta el final de la reacción (CCF; hep/EtOAc 1:1).
Se añade acetona (10 ml), se agita durante 15 minutos y se vierte
en una mezcla de NH_{4}Cl saturado (200 ml) y EtOAc (100 ml). Se
extrae la fase acuosa con más EtOAc (100 ml). Se lavan las fases
orgánicas combinadas con solución de NaCl saturada (100 ml), se
seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes
de EtOAc en heptano como eluyente. La evaporación de las fracciones
correctas produce el compuesto del título (3,8 g, 90%) en forma de
un sólido blanco.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,95 (d, 1H), 7,60-7,10 (m, 7H),
4,75-4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
3,25-3,15 (m, 1H),
3,15-2-95 (m, 2H),
2,15-1,95 (m, 2H).
[\alpha] = -37, 6º (c = 1, 1, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 98:2.
Se añade gota a gota una solución de cloruro de
metanosulfonilo (2,2 ml, 28,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a
-40ºC a una solución del hidroxiéster del ejemplo anterior (6,7 g,
19,2 mmol) y DIPEA (5,6 ml, 32,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (84 ml).
Después de agitar durante 1 hora a -10ºC, se vierte la mezcla en
una solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml). Se extrae la fase
acuosa con más CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se lavan los extractos
orgánicos combinados con solución saturada de NaHCO_{3} (75 ml),
agua enfriada con hielo (75 ml) y solución de NaCl saturada (75
ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se disuelve el mesilato en
bruto en tolueno (83 ml) y DMF (25 ml), se enfría a -10ºC y se le
añade KSAc (2,28 g, 20,0 mmol). Después de agitar durante 3 horas a
25ºC, se diluye la mezcla con tolueno/EtOAc 1:1 (100 ml) y agua
(150 ml). Se extrae la fase acuosa con tolueno/EtOAc 1:1 (100 ml).
Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml), NaCl
saturado (100 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica
el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando
cantidades crecientes de EtOAc en heptano como eluyente. La
evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del
título (6,1 g, 78%) en forma de un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,85 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H), 4,58 (t, 1H), 3,90
(s, 3H), 3,15-2,75 (m, 2H),
2,40-2,10 (m, 5H) incluye 2,30(s, 3H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta
194, 1, 167, 6, 144, 0, 142, 5, 131,9, 130,9, 130,7, 130,5, 130,2,
129,9, 129,2, 126,3, 126,1, 122,4, 51,8, 47,3, 37,3, 32,5,
30,3.
[\alpha] = +137,2º (c = 1,4, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,2:99,8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasifica una solución del tioacetato del
ejemplo 2 (5,9 g, 14,5 mmol) en MeOH/CH_{3}CN 2:1 (120 ml)
haciendo pasar una corriente de nitrógeno durante 1 hora. Se añade
gota a gota una solución de LiOH.H_{2}O (0,61 g, 14,5 mmol) en
agua (5 ml) y se agita la mezcla a 20ºC durante 5 horas. Se vierte
en EtOAc (250 ml) y agua (100 ml) que contiene AcOH (15,0 mmol), se
extrae la fase acuosa con EtOAc (100 ml), se lavan las fases
orgánicas combinadas con agua (100 ml) y solución de NaCl saturada
(100 ml). Después de secar con MgSO_{4}, se evapora, y se
purifica el residuo por cromatografía en columna (SiO_{2}) usando
cantidades crecientes de EtOAc en heptano como eluyente. La
evaporación de las fracciones correctas produce el compuesto del
título (4,7 g, 89%) en forma de un aceite
incoloro.
incoloro.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,85 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H),
4,05-3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,20-3,00 (m, 1H), 3,00-2,80 (m,
1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 2,00 (d, 1H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta
167, 9, 147, 1, 143, 0, 132, 2, 131,2, 131,0, 130,4, 130,3, 130,2,
129,4, 126,4, 125,8, 122, 7, 52, 1, 43, 6, 41, 3, 33,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasifica una solución del tioacetato del
ejemplo 2 (5,9 g, 14,5 mmol) y
(1-bromometil-ciclopropil)-acetato
de metilo (4,5 g, 21,7 mmol) en MeOH/CH_{3}CN 2:1 (120 ml)
haciendo pasar una corriente de nitrógeno durante 1 hora. Se añade
gota a gota una solución de LiOH.H_{2}O (0,61 g, 14,5 mmol) en
agua (5 ml) y se agita la mezcla a 20ºC durante 5 horas. Se vierte
en EtOAc (250 ml) y agua (100 ml), se extrae la fase acuosa con
EtOAc (100 ml), se lavan las fases orgánicas combinadas con agua
(100 ml) y solución de NaCl saturada (100 ml). Después de secar con
MgSO_{4}, se evapora, y se purifica el residuo por cromatografía
de columna (SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en
heptano como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas
produce el compuesto del título (4,9 g, 69%) en forma de un aceite
amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,85 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H), 3,90 (s, 3H), 3,80
(t, 1H), 3,60(s, 3H), 3,15-2,75 (m, 2H),
2,45 (s, 2H), 2,38(d, 2H), 2,25-1,95 (m, 2H),
0,60-0,30 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta
172, 5, 167, 8, 145, 4, 143, 0, 132,0, 131,0, 130,8, 130,1,, 129,9,
129,4, 126,7, 126,1, 122, 5, 51, 9, 51, 4, 49, 6, 39, 9, 39, 2, 38,
5, 32, 7, 16, 8, 12,7, 12,3.
[\alpha] = +91,7º (c = 1,05, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,5:99,1.
Se añade gota a gota una solución de NaOH 1 N
(14,4 ml, 14,4 mmol) a una solución del producto del ejemplo
anterior (4,7 g, 9,6 mmol) en MeOH/THF 1:1 (100 ml) y se agita la
mezcla durante 15 horas a 20ºC. Se evapora el disolvente y se
distribuye el residuo entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Se
extrae la fase acuosa con EtOAc
(50 ml).
(50 ml).
Se lavan los extractos orgánicos combinados con
solución de NaCl saturada (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se
evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(SiO_{2}) usando cantidades crecientes de EtOAc en heptano que
contiene el 0,1% de AcOH como eluyente. La evaporación de las
fracciones correctas produce el compuesto del título (2,8 g, 61%)
en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,90 (d, 1H), 7,55-7,10 (m, 7H),
3,90-3,70 (m, 4H) incluye 3,90 (s, 3H),
3,20-2,75 (m, 2H),
2,50-2,35(m, 4H), 2,25-1,95
(m, 2H), 0,60-0,30 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta
178, 1, 167, 9, 145, 4, 143, 0, 132,0, 131,0, 130,8, 130,2, 130,0,
129,4, 126,6, 126,1, 122, 5, 51, 9, 49, 6, 39, 8, 39, 0, 38, 5, 32,
7, 16, 6, 12, 7, 12,3.
[\alpha] = +101,2º (c = 0,73, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,2:99,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota una solución 1,5 M del
complejo MeLi.LiBr en éter dietílico (15 ml, 22,5 mmol) a -40ºC a
una solución del compuesto del ejemplo anterior (2,6 g, 5,4 mmol)
en THF seco (30 ml). Se retira el baño, se agita a 20ºC durante 15
horas y se vierte en una mezcla de solución saturada de NH_{4}Cl
(200 ml) y EtOAc (100 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (100
ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con solución de
NaCl saturada (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando
cantidades crecientes de EtOAc en heptano que contiene el 0,1% de
AcOH como eluyente. La evaporación de las fracciones correctas
produce el compuesto del título (1,8 g, 69%) en forma de un aceite
amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,55 (s ancho, 1H), 7,40-7,00 (m, 7H), 4,60 (s
ancho, 2H, intercambios con D_{2}O), 3,90 (t, 1H),
3,25-3,05 (m, 1H), 2,90-2,70 (m,
1H), 2,60-2,25(m, 4H),
2,25-1,95 (m, 2H), 1,60 (2s, 6H),
0,60-0,30 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta
177, 7, 145, 6, 145, 1, 139, 9, 131,4, 130,8, 130,1, 130,0, 127,1,
126,6, 125,7, 125,4, 125,2, 122,5, 73,9, 49,6, 40,0, 39,8, 39,1,
32,1, 31,7, 16, 6, 12, 8, 12, 2.
[\alpha] = +117,1º (c = 0,55, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,3:99,6.
Se desgasifica una mezcla del compuesto del
ejemplo anterior (800 mg, 1,7 mmol),
7-cloro-2-vinilquinolina
(381 mg, 2,0 mmol),
tri(o-tolil)fosfina (243 mg, 0,8 mmol)
y Pd(OAc)2 (45 mg, 0,2 mmol) en DMF seco (4 ml)
haciendo burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Se añade NEt_{3}
(0,7 ml, 5,0 mmol) y se calienta a 100ºC durante 4 horas. Después
de enfriar, se vierte en una mezcla de tol/EtOAc 1:1 (50 ml) y agua
(50 ml). Se ajusta el pH a 3-4 con ácido cítrico y
se extrae la fase acuosa con más (50 ml) tol/EtOAc 1:1. Se lavan
los extractos orgánicos combinados con solución de NaCl saturada
(50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. Se purifica el residuo
por cromatografía de columna (SiO_{2}) usando cantidades
crecientes de EtOAc en heptano que contiene el 0,1% de AcOH como
eluyente. La evaporación de las fracciones correctas produce el
compuesto del título (850 mg, 85%) en forma de un sólido
amarillento.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): ó
8,20-8,05 (m, 2H), 7,85-7,00 (m,
13H), 4,60 (s ancho, 2H, intercambios con D_{2}O), 4,02 (t, 1H),
3,30-3,05 (m, 1H), 3,05-2,80 (m,
1H), 2,70-2,10(m, 6H), 1,63 (s, 6H),
0,70-0,35 (m, 4H).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): \delta
176, 4, 156, 9, 148, 0, 145, 2, 143,6, 140,1, 136,4, 136,3, 135,7,
135,5, 131,5, 129,0, 128,7, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 127,5.
127,2, 127,1, 126, 7, 126, 4, 125, 6, 125, 4, 125, 3, 119, 1, 73,
8, 50, 3, 40, 2, 39,9, 38,9, 32,3, 31,8, 16,8, 12,7, 12,4.
[\alpha] = +62,1º (c = 1, 1, CHCl_{3})
CLAR quiral S/R 0,3:99,7.
Claims (22)
1. Procedimiento para la síntesis de ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
o sus sales, que comprende la reacción entre
7-cloro-2-vinil-quinolina
y un compuesto de fórmula (I)
en el que X es un átomo de halógeno
o un grupo de fórmula -OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre
el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F; en presencia
de un catalizador basado en
paladio.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción se efectúa en presencia de una fosfina o una
difosfina.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se efectúa en
presencia de una base orgánica o inorgánica.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el catalizador de paladio
es un catalizador homogéneo o heterogéneo seleccionado entre el
grupo constituido por Pd(AcO)_{2},
Pd(PPh_{3})_{4},
Pd_{2}(dba)_{3}, Pd sobre carbón activo y Pd
encapsulado en resinas orgánicas o cerámicas inorgánicas.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción tiene lugar en
presencia de disolventes polares seleccionados entre el grupo
constituido por N,N-dimetilformamida, acetonitrilo,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y
tetrametilurea; dimetoxietano; un disolvente aromático, un alcohol
o mezclas de los mismos.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se efectúa a
una temperatura comprendida entre 30 y 180ºC.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto de fórmula
(I) se obtiene por adición de metilo organometálico al
carboxiéster aromático de un compuesto de fórmula (VI)
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6}.
8. Procedimiento según la reivindicación 7 en el
que dicho compuesto de fórmula (VI) se obtiene hidrolizando el
éster alifático de un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por un alquilo
C_{1}-C_{6}.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que dicho compuesto de fórmula V se obtiene haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6}; con un compuesto de
fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
Hal es un átomo de halógeno; y
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6};
en presencia de una base.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que dicho compuesto de fórmula (VII) se obtiene hidrolizando el
tioéster de un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6}.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 9 y
10, en el que la transformación de (III) en (V) se realiza en una
reacción en un solo matraz.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 u 11, en el que dicho compuesto de fórmula
(III) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
R_{1} es -SO_{2}R, en el que R se selecciona
entre el grupo constituido por CF_{3}, tolilo, metilo y F; y
R_{2} es un alquilo
C_{1}-C_{6},
con ^{-}SC(=O)CH_{3}.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
se transforma además en una sal del mismo.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el ácido
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético
se transforma además en
(1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-propilsulfanilmetil}-ciclo-
propil)-acetato de sodio.
propil)-acetato de sodio.
\newpage
15. Un compuesto de fórmula (I)
en el
que
X es un átomo de halógeno o un grupo de fórmula
-OSO_{2}R, en el que R se selecciona entre el grupo constituido
por CF_{3}, tolilo, metilo y F.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6};
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6};
o sales de los
mismos.
\newpage
18. Un compuesto de fórmula (V)
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por un alquilo
C_{1}-C_{6};
o sales de los
mismos.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en
el que R_{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}.
20. Un compuesto de fórmula (VI)
en el
que
X es según se define en la reivindicación 1;
y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un alquilo C_{1}-C_{6};
o sales de los
mismos.
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 20, en el que X es bromo.
22. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 21, en el que R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}.
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