CN105330540B - 孟鲁斯特纳中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，将原料甲基2‑(3‑(3‑溴苯基)‑3‑氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性气体保护下以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌1h～10h，再加入催化剂A，继续搅拌2h～10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV。

Description

孟鲁斯特纳中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，特别涉及一种孟鲁斯特纳中间体的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(montelukast sodium，结构式I)，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，是美国MERK研制的选择性白三烯D4受体拮抗剂。孟鲁司特钠阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。孟鲁司特钠的结构式I如下:
在孟鲁司特钠的合成路线中，存在将羰基还原为醇后，再经拆分后得到手性醇的方法。
在此方法中，将导致另一个构型的手性醇无法用于后续产品，而且需要相应的手性拆分剂，在拆分过程中存在较大的浪费问题。
不对称催化方法(asymmetric catalysis)是利用手性催化剂C*参与不对称催化反应，使反应物A生成新的手性化合物B，此种技术绿色环保，成为业界研究的热点。
发明内容
为此，本发明提供一种绿色环保的方法，利于不对称催化法制备孟鲁斯特纳中间体的方法。
为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
一种孟鲁斯特纳中间体的制备方法，包括以下步骤：
提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)；
提供金属钌络合物为催化剂A，所述催化剂A的通式为[RuLmL′XY]，其中，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L为单齿膦配体或双齿膦配体，当m为2时，L为两个相同的单齿膦配体，当m为1时，L为一个双齿膦配体；L′为双齿氮配体；
将原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性气体保护下，且在0-100℃的温度环境下，以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌1h～10h，再加入催化剂A，继续搅拌2h～10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV，反应式如下：
优选地，所述催化剂A的制备方法包括以下步骤：
(1)对二甲苯在0℃下以浓硫酸溶解后，滴加浓硝酸，先在此温度下反应1h后，再升温至100℃后继续反应2h，反应结束后，将反应体系导入碎冰中，继续搅拌得黄色固体；
(2)将步骤(1)中得到的黄色固体以10％Pd/C为催化剂，在1atm的氢气压下搅拌4h，滤除10％Pd/C，浓缩反应液得棕黄色的油状物；
(3)将步骤(2)中得到的油状物以二氯甲烷溶解后，在0℃下滴加至Cbz-L-氨基酸和CDI中，室温搅拌2h后，加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，浓缩后得浅绿色油状物；
(4)将步骤(3)所得的油状物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48％的溴化氢搅拌1h，降温至0℃，过滤，得类白色固体，以碳酸氢钠洗涤后，得白色固体；
(5)将步骤(4)得到的白色固体，与S-DIOP，S-BINAP及钌氯苯在无水DMF中搅拌4h后，浓缩除去溶剂，以正庚烷洗涤残余物得黄色固体。
可选地，所述碱B为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
可选地，所述碱B和原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)之间摩尔比为10:1～20:1，优选地，摩尔比为15:1。
可选地，所述溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙醚或苯。
可选地，所述原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)和催化剂A的摩尔比为1000:1～100000:1。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明主要提供了孟鲁司特钠中间体的一种不对称工艺，解决了现有工艺通过普通的硼氢化钠还原再以手性拆分剂拆分而造成的浪费问题，使孟鲁司特钠的工艺更加绿色环保。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方案，对本发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括以下反应过程：
所述反应过程包括以下步骤：
第一步，提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)。
第二步，提供金属钌络合物为催化剂A，所述催化剂A的通式为[RuLmL′XY]，其中，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L为单齿膦配体或双齿膦配体，当m为2时，L为两个相同的单齿膦配体，当m为1时，L为一个双齿膦配体；L′为双齿氮配体。关于催化剂A，即金属钌络合物，本申请人在中国专利申请公开CN102083843A中详细公开了其结构和制备方法。本申请过程中亦给出了一个制备实例：
催化剂A的制备方法包括以下步骤：
(1)对二甲苯在0℃下以浓硫酸溶解后，滴加浓硝酸，先在此温度下反应1h后，再升温至100℃后继续反应2h，反应结束后，将反应体系导入碎冰中，继续搅拌得黄色固体；
(2)将步骤(1)中得到的黄色固体以10％Pd/C为催化剂，在1atm的氢气压下搅拌4h，滤除10％Pd/C，浓缩反应液得棕黄色的油状物；
(3)将步骤(2)中得到的油状物以二氯甲烷溶解后，在0℃下滴加至Cbz-L-氨基酸和CDI中，室温搅拌2h后，加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，浓缩后得浅绿色油状物；
(4)将步骤(3)所得的油状物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48％的溴化氢搅拌1h，降温至0℃，过滤，得类白色固体，以碳酸氢钠洗涤后，得白色固体；
(5)将步骤(4)得到的白色固体，与S-DIOP，S-BINAP及钌氯苯在无水DMF中搅拌4h后，浓缩除去溶剂，以正庚烷洗涤残余物得黄色固体。
第三步，将原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性气体保护下，且在0-100℃的温度条件下，以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌1h～10h，再加入催化剂A，继续搅拌2h～10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm～60atm，最好加压至30atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV。
实施例1：
一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括下面步骤：
首先，在100L高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物10kg甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)，再加入60kg甲苯作为溶剂对原料(II)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1.5小时；除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入2.5g催化剂(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入150g叔丁醇钾，加入完毕后，迅速紧闭加料口。
其次，用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35个大气压，再关闭充气阀，关闭氢气通道，最后搅拌，保持35℃下反应，开始搅拌后有压力下降的情况，观察压力的变化，当压力维持不变，视为反应停止，取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视反应结束。反应结束后，将反应液转入蒸馏反应釜，开始蒸馏溶剂。当无溶剂蒸出，内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品，精制后得9kg产物孟鲁斯特纳中间体IV。
实施例2：
一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括下面步骤：
首先，在200L高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物20kg甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)，再加入120kg甲苯作为溶剂对原料(II)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1.5小时；除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入2.5g催化剂(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入150g叔丁醇钾，加入完毕后，迅速紧闭加料口。
其次，用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35个大气压，再关闭充气阀，关闭氢气通道，最后搅拌，保持35℃下反应，开始搅拌后有压力下降的情况，观察压力的变化，当压力维持不变，视为反应停止，取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视反应结束。反应结束后，将反应液转入蒸馏反应釜，开始蒸馏溶剂。当无溶剂蒸出，内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到孟鲁斯特纳中间体IV粗品，并后续进行精制。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明主要提供了孟鲁司特钠中间体的一种不对称工艺，解决了现有工艺通过普通的硼氢化钠还原再以手性拆分剂拆分而造成的浪费问题，使孟鲁司特钠的工艺更加绿色环保。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)；
提供金属钌络合物为催化剂A，所述催化剂A的通式为[RuLmL′XY]，其中，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L为单齿膦配体或双齿膦配体，当m为2时，L为两个相同的单齿膦配体，当m为1时，L为一个双齿膦配体；L′为双齿氮配体；
将原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性气体保护下，且在0-100℃的温度环境下，以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌1h～10h，再加入催化剂A，继续搅拌2h～10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV，反应式如下：
所述催化剂A的制备方法包括以下步骤：
(1)对二甲苯在0℃下以浓硫酸溶解后，滴加浓硝酸，先在此温度下反应1h后，再升温至100℃后继续反应2h，反应结束后，将反应体系导入碎冰中，继续搅拌得黄色固体；
(2)将步骤(1)中得到的黄色固体以10％Pd/C为催化剂，在1atm的氢气压下搅拌4h，滤除10％Pd/C，浓缩反应液得棕黄色的油状物；
(3)将步骤(2)中得到的油状物以二氯甲烷溶解后，在0℃下滴加至Cbz-L-氨基酸和CDI中，室温搅拌2h后，加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，浓缩后得浅绿色油状物；
(4)将步骤(3)所得的油状物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48％的溴化氢搅拌1h，降温至0℃，过滤，得类白色固体，以碳酸氢钠洗涤后，得白色固体；
(5)将步骤(4)得到的白色固体，与S-DIOP，S-BINAP及钌氯苯在无水DMF中搅拌4h后，浓缩除去溶剂，以正庚烷洗涤残余物得黄色固体；
所述碱B为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；
所述溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙醚或苯；
所述原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)和催化剂A的摩尔比为1000:1～100000:1；
所述以氢气置换惰性气体，并加压至30atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107827812B (zh) * 2017-11-23 2021-06-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种苯磺酸贝他斯汀中间体的手性合成方法
CN112430177B (zh) * 2019-08-26 2023-08-25 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种孟鲁司特钠中间体的合成方法
CN111454258B (zh) * 2020-05-28 2021-07-20 中山奕安泰医药科技有限公司 索非那新中间体的制备方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI22382A (sl) * 2006-10-26 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek za pripravo montelukasta
EP1958936A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 Inke, S.A. Process for obtaining montelukast
CN101328191B (zh) * 2008-06-13 2013-06-05 中国科学院上海有机化学研究所 一类含氮配体过渡金属络合物、合成方法及其用途
CN102417523B (zh) * 2010-09-27 2014-10-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种含氮杂环配体过渡金属络合物制备及其催化应用

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