CN111454258B - 索非那新中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种索非那新中间体的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：溶解3‑奎宁环酮盐酸盐，得3‑奎宁环酮盐酸盐溶液；向所述3‑奎宁环酮盐酸盐溶液加入碱性化合物和催化剂，通入氢气，搅拌反应，得反应物；过滤回收所述反应物中的催化剂，所得滤液减压浓缩后重结晶；所述催化剂的具有式I所示结构；所述PEG的聚合度为60‑400。在本发明的制备方法中，催化剂分离容易，降低重金属残留的风险，反应操作简便安全，三废处理简单易行，对环境友好，是一种绿色的合成工艺，同时，上述方法收率较高且稳定，生产成本低，适用于工业化生产。

Description

索非那新中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域，特别是涉及索非那新中间体的制备方法。
背景技术
索非那新，即1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)奎宁环酯，是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，是一种泌尿系统解痉药。(R)-(-)-3-奎宁醇是其合成的重要中间体。
(R)-(-)-3-奎宁醇，化学名(R)-(-)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇，其化学结构如下式所示：
Figure BDA0002513543370000011
目前(R)-(-)-3-奎宁醇的制备方法主要有化学合成法和生物合成法。
生物合成法主要利用微生物或酶将3-奎宁环酮还原成(R)-(-)-3-奎宁醇，或将奎宁环-3-醇拆分得到(R)-(-)-3-奎宁醇。例如Sakayu Shimizu(Appl.Microbiol.Biotechnol.2009,83,617-626)用从深红酵母(Rhodotorula rubra)中克隆得到的酮还原酶催化3-奎宁环酮不对称还原得到(R)-(-)-3-奎宁醇，底物浓度最高达到618mM，且对映体过量值(ee)>99.9％，但此酶的Km值高达145mM，这一高Km值表明该酶对底物的亲和力较弱，底物浓度较低时反应速率较慢，导致反应时间大大延长，生产成本提高。朱敦铭等人(Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic,2013,88,14-19)利用传统的土壤筛选法分离到两株微生物：诺卡氏菌(Nocardia sp.)WY1202和红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)WY1406，其中诺卡氏菌WY1202可催化3-奎宁环酮的不对称还原生成(R)-(-)-3-奎宁醇，该方法产物收率为93％，产物ee为>99％，但是底物最高浓度仅有99mM，严重影响其工业化应用。Nobuya Itoh等人(Appl.Environ.Microbiol.2013,79,1378-84)筛选到一株淡黄微杆菌(Microbacterium luteolum)JCM9174，该菌能够还原3-奎宁环酮生成(R)-(-)-3-奎宁醇，并从中挖掘到两个NADH依赖性还原酶QNR和BacC，该方法转化率分别为100％和94％，产物ee>99.9％，但是底物浓度较低，最高为313mM，不适合工业化生产。而且，上述采用生物合成法生成(R)-(-)-3-奎宁醇，通常在高度稀释溶液中进行并且需要长时间和繁琐的后处理过程，因此，产率和效率较低。
化学合成法主要分为不对称催化加氢还原法和不对称拆分法。不对称拆分法一般通过还原试剂如金属钠，硼氢化钠还原底物奎宁环酮盐酸盐后，通过手性拆分试剂分离来得到单一构型的产物，拆分步骤多且收率低下。不对称催化加氢还原法则是利用手性催化剂，以氢气为氢源，将3-奎宁环酮还原成(R)-(-)-3-奎宁醇，反应过程简洁高效，因此，如何采用不对称催化加氢还原法制备(R)-3-奎宁醇吸引了人们的注意。
在采用不对称催化加氢还原法制备(R)-(-)-3-奎宁醇的过程中，选择合适高效的手性催化剂是关键，本申请发明人曾使用手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA，在碱性条件下直接还原奎宁环酮盐酸盐，得到(R)-(-)-3-奎宁醇，反应转化率可达到99.5％以上，产品ee值达到95％以上，再经进一步结晶纯化可得到ee值99％以上的产品，详细内容可参阅专利CN201410214732。然而，上述方法合成的(R)-(-)-3-奎宁醇具有重金属残留的风险，而(R)-(-)-3-奎宁醇是制备索非那新原料药最后一步的原料，对其质量标准特别是其中的重金属杂质要求趋严。因此，有必要对(R)-(-)-3-奎宁醇的合成路线进行改进。
发明内容
基于此，本发明针对现有的(R)-(-)-3-奎宁醇的合成路线进行改进，提供了一种索非那新中间体的制备方法，在本发明的制备方法中，催化剂分离容易，回收率高，能够降低重金属残留的风险，反应操作简便安全，三废处理简单易行，对环境友好，是一种绿色的合成工艺，同时，上述方法收率较高且稳定，生产成本低，适用于工业化生产。
具体技术方案为：
一种索非那新中间体的制备方法，包括以下步骤：
于溶剂中溶解3-奎宁环酮盐酸盐，得3-奎宁环酮盐酸盐溶液；
向所述3-奎宁环酮盐酸盐溶液加入碱性化合物和催化剂，通入氢气，搅拌反应，得反应物；
过滤回收所述反应物中的催化剂，所得滤液减压浓缩后重结晶；
所述催化剂的具有式I所示结构：
Figure BDA0002513543370000031
所述PEG的聚合度为60-400。
在一些优选的实施方式中，所述PEG的聚合度为100-300。
在一些优选的实施方式中，所述PEG的聚合度为180-220。
在一些优选的实施方式中，所述催化剂与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比为(0.1-5)：100。
在一些优选的实施方式中，所述碱性化合物选自叔丁醇钾和叔丁基钠中的一种或几种。
在一些优选的实施方式中，所述碱性化合与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比为(50-90)：100。
在一些优选的实施方式中，溶解所述3-奎宁环酮盐酸盐的溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或几种。
在一些优选的实施方式中，所述搅拌反应的温度为10℃-60℃。
在一些优选的实施方式中，所述搅拌反应的温度为25℃-45℃。
在一些优选的实施方式中，通入氢气，使所述搅拌反应的压力为1Mpa-5Mpa。
在一些优选的实施方式中，通入氢气，使所述搅拌反应的压力为2Mpa-4Mpa。
在一些优选的实施方式中，通入氢气之前，还包括通入惰性气体进行鼓泡除气的步骤。
在一些优选的实施方式中，所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯。
与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明选择特定结构的化合物作为催化剂，采用不对称催化加氢还原法制备索非那新中间体—(R)-(-)-3-奎宁醇。所述特定结构的催化剂中，通过在氮配体的苯环上引入大分子的结构聚乙二醇(PEG)，实现催化剂的固相化，在保留催化剂原有催化活性的同时，可在反应结束后，通过简单的抽滤环节分离并回收催化剂，并且，当PEG的聚合物为60-400时，所述催化剂回收率高，能够进一步降低产品中重金属残留的风险。本发明的制备方法，操作简单，所选用反应条件温和，所选试剂易得，三废少，后处理分离容易，催化剂能够高效回收并重复利用，对环境友好。同时，通过大量的实验研究，证明了上述方法收率较高且稳定，生产成本低，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明所述的化合物中，当任何变量(例如R1，R2等)在任何组分中超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。
本发明所述的化合物中，“取代”表示被取代基中的氢原子被取代基所取代。
本发明所述的化合物中，“还原子数”表示原子键合成环状而得到的结构化合物(例如，单环化合物、稠环化合物、交联化合物、交联化合物、碳环化合物、杂环化合物)的构成该环自身的原子之中的原子数。该环被取代基所取代时，取代基所包含的原子不包括在成环原子内。关于以下所述的“环原子数”，在没有特别说明的条件下也是同样的。例如，苯环的环原子数为6，萘环的环原子数为10，噻吩基的环原子数为5。
在采用不对称催化加氢还原法制备(R)-(-)-3-奎宁醇的过程中，选择合适高效的手性催化剂是关键，本申请发明人曾使用手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA，在碱性条件下直接还原奎宁环酮盐酸盐，得到(R)-(-)-3-奎宁醇，反应转化率可达到99.5％以上，产品ee值达到95％以上，再经进一步结晶纯化可得到ee值99％以上的产品，详细内容可参阅专利CN201410214732。然而，上述方法合成的(R)-(-)-3-奎宁醇具有重金属残留的风险，而(R)-(-)-3-奎宁醇是制备索非那新原料药最后一步的原料，对其质量标准特别是其中的重金属杂质要求趋严。因此，有必要对(R)-(-)-3-奎宁醇的合成路线进行改进。
本发明提供了一种索非那新中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
于溶剂中溶解3-奎宁环酮盐酸盐，得3-奎宁环酮盐酸盐溶液；
向所述3-奎宁环酮盐酸盐溶液加入碱性化合物和催化剂，通入氢气，搅拌反应，得反应物；
过滤回收所述反应物中的催化剂，所得滤液减压浓缩后重结晶；
所述催化剂的具有式I所示结构：
Figure BDA0002513543370000061
所述PEG的聚合度为60-400。
上述方法采用不对称催化加氢还原法制备索非那新中间体—(R)-(-)-3-奎宁醇。催化剂结构中，在氮配体的苯环上引入大分子的结构聚乙二醇(PEG)，可实现催化剂的固相化，在保留催化剂原有催化活性的同时，可在反应结束后，通过简单的抽滤环节分离并回收催化剂，并且，当PEG的聚合物为60-400时，所述催化剂回收率高，能够进一步降低产品中重金属残留的风险。
大分子结构PEG聚合度不同，导致PEG分子量不同，而PEG分子量不同，会影响到抽滤环节催化剂的回收率，催化剂的回收率越高，产品中重金属残留的风险越低。在一些优选的实施方式中，所述PEG的聚合度为100-300。在一些更为优选的实施例中，所述PEG的聚合度为150-250。
可以理解地，所述催化剂可按照如下步骤合成而得：
步骤一：合成双氮配体：
Figure BDA0002513543370000071
1)以二氯甲烷作为溶剂，EDC.HCl作为缩合剂，将1.1mol原料1和1.2mol原料2在常温条件下混合进行缩合反应5h，反应结束后，于反应液中加水，分离收集有机相，干燥，去除溶剂，得到中间体3；
2)将1.1mol中间体3与1.2mol不同聚合度的PEG混合，以DMF作为溶剂，于80℃反应8h，然后抽滤，收集固体，得包含高分子聚合物PEG的双氮配体4。
步骤二：合成催化剂：
Figure BDA0002513543370000072
在氩气保护下，将[RuCl2(C6H6)]28.2mg和(S)-Diop(购自阿拉丁)20mg悬浮在2mL经氩气脱气处理的DMF中，100℃下搅拌1小时；在50℃真空除去溶剂，得到褐色固体；然后，加入5.3mg上述双氮配体4和5mL氩气脱气处理的二氯甲烷溶剂，氩气保护室温反应12小时；真空除去溶剂，加入3mL正己烷沉淀，过滤。真空干燥，得催化剂。
在本发明的不对称催化加氢还原法制备(R)-(-)-3-奎宁醇的过程中，所述催化剂与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比优选为(0.1-5)：100。更优选地，所述催化剂与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比为(0.1-1)：100。
在一些优选的实施例中，所述碱性化合物选自叔丁醇钾和叔丁基钠中的一种或几种。
在一些优选的实施例中，所述碱性化合与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比为(50-90)：100。更优选地，所述碱性化合与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比为(70-80)：100。
在一些优选的实施例中，溶解所述3-奎宁环酮盐酸盐的溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或几种。
可以理解地，通入氢气之前，还包括通入惰性气体进行鼓泡除气的步骤。进一步可以理解地，在加入碱性溶液后，加入催化剂之前，通入惰性气体进行鼓泡除气。
所述惰性气体包括氮气。
所述惰性气体优选为氩气。
在一些优选的实施例中，通入氢气后，使所述搅拌反应的压力为1Mpa-5Mpa，然后搅拌反应。
更优选地，通入氢气，使所述搅拌反应的压力为2Mpa-4Mpa。
在一些优选的实施例中，所述搅拌反应的温度为10℃-60℃。更优选地，所述搅拌反应的温度为25℃-45℃。
可以理解地，当反应釜内压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。
搅拌反应结束后，过滤回收所述反应物中的催化剂。
优选地，抽滤回收所述反应物中的催化剂。此时，由于催化剂的氮配体的苯环上引入特定聚合度的大分子的结构聚乙二醇(PEG)，可通过简单的抽滤环节分离并回收催化剂，所述催化剂回收率高，能够进一步降低产品中重金属残留的风险。
抽滤后回收滤液，减压浓缩，可得固体粗品，粗品通过乙酸乙酯重结晶，还可得到进一步的纯化。
本发明的制备方法，操作简单，所选用反应条件温和，所选试剂易得，三废少，后处理分离容易，可实现催化剂的回收再利用，对环境友好。同时，通过大量的实验研究，证明了上述方法收率较高且稳定，生产成本低，适用于工业化生产。
实施例1
本实施例提供一种索非那新中间体[(R)-(-)-3-奎宁醇]的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入0.2g具有式I所示结构，其中，PEG的聚合度为180-220，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为30℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000101
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为93％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度96％，手性纯度96.5％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为98％。
实施例2
本实施例提供一种索非那新中间体[(R)-3-奎宁醇]的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于催化剂中PEG的聚合度不同，具体包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入0.2g具有式I所示结构，其中，PEG的聚合度为100-180，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为30℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000111
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为90％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度94.1％，手性纯度95％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为97.4％。
实施例3
本实施例提供一种索非那新中间体[(R)-3-奎宁醇]的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于催化剂中PEG的聚合度不同，具体包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入0.2g具有式I所示结构，其中，PEG的聚合度为220-300，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为30℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000121
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为91.3％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度95.5％，手性纯度96％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为97.8％。
实施例4
本实施例提供一种索非那新中间体[(R)-3-奎宁醇]的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于催化剂中PEG的聚合度不同，具体包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入0.2g具有式I所示结构，其中，PEG的聚合度为300-400，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为30℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000131
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为90.5％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度94.8％，手性纯度95.6％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为97％。
实施例5
本实施例提供一种索非那新中间体[(R)-3-奎宁醇]的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于催化剂的加入量不同，具体包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入1g具有式I所示结构，其中，PEG的聚合度为180-220，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为30℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000141
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为92.5％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度96％，手性纯度97.2％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为98.4％。
实施例6
本实施例提供一种索非那新中间体[(R)-3-奎宁醇]的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于搅拌反应温度不同，具体包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入0.2g具有式I所示结构，其中，PEG的聚合度为180-220，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为60℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000151
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为92.8％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度95％，手性纯度95％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为96.9％。
对比例1
本对比例提供一种索非那新中间体[(R)-(-)-3-奎宁醇]的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于催化剂中PEG的聚合度不同，具体包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入0.2g具有式I所示结构，其中，PEG的聚合度为10-50，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为30℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000161
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为87％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度95.7％，手性纯度96％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为97.2％。
对比例2
本对比例提供一种索非那新中间体[(R)-3-奎宁醇]的制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于催化剂上的高分子聚合物不同，具体包括以下步骤：
步骤1：在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g 3-奎宁环酮盐酸盐，再加入1L无水乙醇对原料进行充分溶解，在通冷却水降温的条件下加入叔丁醇钾76g，充分搅拌并继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。
步骤2：由加料口加入0.2g具有式II所示结构，其中，PET为聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚合度为180-220，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌，温度设置为30℃。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。
Figure BDA0002513543370000171
步骤3：取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤，回收催化剂，催化剂的回收率为86.4％。
步骤4：对抽滤后所得滤液进行减压浓缩，可得固体粗品，纯度95％，手性纯度96.3％。粗品通过乙酸乙酯重结晶进一步纯化提纯，手性纯度为97.5％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种索非那新中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
于溶剂中溶解3-奎宁环酮盐酸盐，得3-奎宁环酮盐酸盐溶液；
向所述3-奎宁环酮盐酸盐溶液加入碱性化合物和催化剂，通入氢气，搅拌反应，得反应物；
过滤回收所述反应物中的催化剂，所得滤液减压浓缩后重结晶；
所述催化剂的具有式I所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式I
所述PEG的聚合度为180-220。
2.根据权利要求1所述的索非那新中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比为（0.1-5）：100。
3.根据权利要求1所述的索非那新中间体的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物为叔丁醇钾和叔丁基钠中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的索非那新中间体的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物与所述3-奎宁环酮盐酸盐的质量比为（50-90）：100。
5.根据权利要求1所述的索非那新中间体的制备方法，其特征在于，溶解所述3-奎宁环酮盐酸盐的溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的索非那新中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为10℃-60℃。
7.根据权利要求6所述的索非那新中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为25℃-45℃。
8.根据权利要求1所述的索非那新中间体的制备方法，其特征在于，通入氢气，使所述搅拌反应的压力为1Mpa-5Mpa；
通入氢气之前，还包括通入惰性气体进行鼓泡除气的步骤；
所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯。
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