CN105085189A - 不对称氢化法制备（r）- 3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法 - Google Patents

不对称氢化法制备（r）- 3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种不对称氢化法制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法，旨在在非质子性溶剂条件下，由3,5-双三氟甲基苯乙酮为原料，利用不对称氢化法，经过手性金属钌化合物(BIMAH催化剂)催化氢化反应得到(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇。本发明的方法，比传统的利用质子性溶剂作为反应介质对整个体系的水分控制简单，并且配体和催化剂合成简单易操作，价格便宜。

Description

不对称氢化法制备（R）- 3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法
技术领域
本发明涉及化学制备工艺，尤其涉及一种不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法。
背景技术
阿瑞吡坦(aprepitant1),化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美国Merck&Co公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，2003年经美国FDA批准上市，商品名Emend。本品主要是用于预防高止吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性恶心、呕吐。(下面结构式中的“图1”我删除了，说明书中不允许出现附图，但可以出现结构式)
如上述结构式所示，阿瑞吡坦(1)包含了三个手性中心。其中两个手性中心在吗啡啉(2)结构单元上，另一个手性中心为苯乙醇系列结构单元，是我们常见的手性结构单元(3)。
(R)-1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇(3)作为药物阿瑞吡坦关键手性中间体，制备纯的对映体纯的是合成阿瑞吡坦关键步骤。近年来光学活性的1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇的合成方法日益受到人们的关注。
利用生物法不对称合成制备单一旋光性1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇主要有两种方法：微生物法和酶法。
微生物细胞中含有丰富的具有立体选择性的酶，使用全细胞催化不对称还原反应，不但可以省去繁杂的酶分离和纯化步骤，而且在催化反应过程中只需要添加廉价的碳源(如蔗糖或葡萄糖)就能使细胞再生出催化不对称还原所需的价格昂贵的辅酶，同时所有的酶和辅酶被保护在天然的细胞环境中，有利于生物催化反应的进行。张芳等利用红酵母胞内的羰基还原酶制备光学纯的1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇，得到了很好的结果，ee值能达到96.3％。GeloPujic等利用开菲尔乳杆菌还原3,5-双三氟甲基苯乙酮制备高ee值(99％)产物，但催化过程依赖于反应底物的初始浓度，其浓度偏低(5mM)不利于工业化生产。微生物法反应条件温和、效率高、速度快，无毒性和环境污染，具有高度的底物、区域和立体特异性。但其生理过程及代谢途径的研究还有待深入，大规模的制备技术还有待提高。
酶法不对称合成手性醇主要是用提取纯化后的酶(商品酶)，例如醇脱氢酶等进行不对称还原。Pollard等报道了用来自原核微生物红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)的醇脱氢酶合成1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇，其在不需要添加有机辅助溶剂的条件下底物浓度能达到580mM，且产率最高可达97％，ee值大于99.9％。Zhu等从赭色掷孢酵母(Sporobolomycessalmonicolor)中分离出羰基还原酶(SSCR)用于不对称还原3,5-双三氟甲基苯乙酮，酶催化效率为120nmolmin-1mg-1产物的光学纯度ee值99％。酶法的优点就是专一性强，副产物少，后续分离过程简单，而且污染更少。但是不对称还原过程中涉及的羰基还原酶需要辅酶(NADPH)的参与，因此酶转化过程中需外加辅酶，并且提供必需的辅助底物(如葡萄糖、蔗糖等)及其脱氢酶，即需要额外添加辅酶再生系统才能使还原反应顺利进行。
不对称催化方法(asymmetriccatalysis)是利用手性催化剂C*参与不对称催化反应，使反应物A生成新的手性化合物B*。[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙酮的不对称催化分为两大类：不对称氢转移(ATH)和不对称氢化(AH)。
氢转移(ATH)一般利用醇和甲酸作为氢源进行不对称反应。Noyori体系催化剂DPEN系列利用甲酸作为氢源用于[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙酮不对称氢转移，得到高的转化率和选择性，但反应速度慢是其制约因素。KazuyaOkano对其反应条件进行优化，发现在甲酸和三乙胺摩尔比为1：1的条件下，得到很好的结果。Hansen等通过研究二氯(对-甲基)钌二聚体和二氯戊甲基环戊二烯铑二聚体形成的催化剂，利用异丙醇作为氢源。发现铑聚合物与单甲苯磺酸盐DPEN配体得到最优结果，ee值达到94％，并通过重结晶ee值能达到99％。ManfredT.Reetz[15]利用BINOL衍生化的亚磷酸酯作为磷配体，与钌进行配位，异丙醇为氢源和溶剂。得到98％的ee值，但配体和钌的配体很高为2.5。不对称氢转移反应合成手性[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇能得到较高的转化率和ee值，但普遍存在S/C比较低，不利于工业化生产。
近年来，手性配体与金属钌形成的催化剂用于不对称氢化[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙酮制备相应的手性醇最为常见。Naud等第一次报道了工业利用不对称氢化生产手性的[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇。其利用RuCl2(PPh3)3和手性的磷唑啉形成钌-(磷-唑啉)络合物作为催化剂，ee值最高可达到95％。张绪穆以TunePhos/diamine-Ru(Ⅱ)复合体为催化剂，其中以[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙酮为底物，转化率和R-醇光学纯度分别为99.9％和99.6％。同样Grasa利用Xyl-P-Phos为磷配体，二胺为氮配体组成的双磷双氮体系，其光学纯度也能得到96％。但这些体系无一另外都是利用质子性的溶剂作为反应条件，除水纯化比较困难，而体系水分对催化剂的影响又比较大，限制了此种技术的工业化。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种在非质子性溶剂条件下，由3,5-双三氟甲基苯乙酮为原料，利用不对称氢化法制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法。
本发明的工艺原理是：3,5双三氟甲基苯乙酮在碱作用下经过手性金属钌化合物(BIMAH催化剂)催化氢化得到(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇。BIMAH催化剂的合成方法可参阅专利CN200810038929。
利用3,5双三氟甲基苯乙酮不对称氢化法制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇的反应式为：
本发明所述的一种不对称氢化法制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法，包括如下步骤：
1)提供一高压反应釜，向该高压反应釜中通入惰性气体(即在惰性气体氛围中)，向该高压反应釜中加入原料反应物3,5-双三氟甲基苯乙酮和非质子性溶剂，并鼓泡除气。
2)向所述通有惰性气体的高压反应釜中加入催化剂，最后加入碱A，加入完毕后，迅速紧闭加料口；所述高压反应釜中惰性气体的压力约为1atm。
3)用氢气置换惰性气体，向所述高压反应釜中缓缓通入氢气至预定压力，停止通入氢气，进行搅拌，加热反应，当压力维持不变，视为反应停止，取样送检。
4)将所述高压反应釜中的反应液转入蒸馏反应釜，加入溶剂B，该溶剂B的重量为所述反应液的1～3倍，开始蒸馏溶剂，当无溶剂蒸出，且该蒸馏反应釜中的内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品。
5)往所述蒸馏釜中加入DABCO，所述DABCO的加入质量根据所述反应液的体积计算，1L反应液加入33gDABCO；再加入溶剂C，所述溶剂C的加入体积根据反应液体积计算，1L反应液加入0.7L溶剂D；搅拌加热到45摄氏度，至固体完全溶解。
6)冷却至室温，再加入1％重量的晶种，然后冷却至-5℃～0析晶，得到(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO复合物晶体。
7)所述得到的(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO复合物搅拌溶解在约2.5倍体积的水中，在4℃～10℃的冰浴条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3～4，然后将体系恢复至室温，以溶剂D分三次萃取合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂D，即得白色产品。
可选地，所述非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙醚或苯。优选为甲苯、二甲苯或二氯甲烷。
可选地，所述催化剂为BIMAH催化剂。
可选地，所述BIMAH催化剂为(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH。
可选地，所述步骤1)、2)中的惰性气体为氮气或氩气。优选为高纯氩气。
可选地，所述步骤2)中，所述碱A为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。优选为叔丁醇钾。
可选地，所述步骤3)中，所述预定压力为5atm～60atm。优选为35atm。
可选地，所述步骤4)中，所述溶剂B为甲醇、乙醇或水。优选为甲醇。
可选地，所述步骤5)中，所述溶剂C为环己烷、正庚烷或正己烷。优选为正庚烷。
可选地，所述步骤7)中，所述溶剂D为二氯甲烷或三氯甲烷。优选为二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明的不对称氢化法制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法，比传统的利用质子性溶剂作为反应介质对整个体系的水分控制简单，并且配体和催化剂合成简单易操作，价格便宜。
附图说明
图1为本发明制备方法过程所用高压反应釜的结构示意图。
反应釜身11
加料口12
安全阀13
排气阀14
压力表15
排料阀16
搅拌器17
高压管线18
三通切换阀19
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方案，对本发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面分步骤对一种不对称氢化法制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法进行详细描述。
第1)步：提供一高压反应釜，向该高压反应釜中通入惰性气体(即在惰性气体氛围中)，向该高压反应釜中加入原料反应物3,5-双三氟甲基苯乙酮和非质子性溶剂，并鼓泡除气。
如图1所示，高压反应釜包括反应釜身11；设置于反应釜身顶部的加料口12、安全阀13、排气阀14(排气阀14可接鼓泡装置)、压力表15，设置于反应釜身底部的排料阀16(该排料阀16可接真空油泵)，自反应釜身顶部伸入反应釜身内接近底部的搅拌器17，高压管线18，三通切换阀19。
在加入原料反应物之前，首先要对高压反应釜进行清洗、干燥，对高压反应釜进行检漏，然后对高压反应釜进行抽真空，然后通入惰性气体，使得反应釜身11中充满惰性气体，然后再向其中加入原料反应物3,5-双三氟甲基苯乙酮和非质子性溶剂。
2)向所述通有惰性气体的高压反应釜中加入催化剂，最后加入碱A，加入完毕后，迅速紧闭加料口；所述高压反应釜中惰性气体的压力约为1atm。
3)用氢气置换惰性气体，向所述高压反应釜中缓缓通入氢气至预定压力，停止通入氢气，进行搅拌(搅拌速率优选为800RPM)，加热反应，当压力维持不变，视为反应停止，取样送检。
4)将所述高压反应釜中的反应液转入蒸馏反应釜，加入溶剂B，该溶剂B的重量为所述反应液的1～3倍，开始蒸馏溶剂，当无溶剂蒸出，且该蒸馏反应釜中的内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品。
5)往所述蒸馏釜中加入DABCO，所述DABCO的加入质量根据所述反应液的体积计算，1L反应液加入33gDABCO；再加入溶剂C，所述溶剂C的加入体积根据反应液体积计算，1L反应液加入0.7L溶剂D；搅拌加热到45摄氏度，至固体完全溶解。
6)冷却至室温，再加入1％重量的晶种，然后冷却至-5℃～0析晶，得到(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO复合物晶体。
7)所述得到的(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO复合物搅拌溶解在约2.5倍体积的水中，在4℃～10℃的冰浴条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3～4，然后将体系恢复至室温，以溶剂D分三次萃取合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂D，即得白色产品。
下面给出本发明不对称氢化法制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法的几个实施例。
实施例1
在5L的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g3,5-双三氟甲基苯乙酮；再加入3L甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入6g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。
用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检GC分析，转化率99.7％，ee值90.2％。
反应结束后，将反应液转入蒸馏反应釜，开始蒸馏溶剂。当无溶剂蒸出，内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品，
往蒸馏釜中加入120gDABCO(三乙烯二胺)，再加入溶剂2.4L正庚烷，搅拌加热到45℃，至固体完全溶解。冷却至室温(35℃)，再加入10g晶种，然后冷却至0到-5摄氏度析晶。所得的(R)-3，5-三氟甲基苯乙醇－DABCO晶体搅拌溶解在1.2L水中，冰浴(4-10℃)条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3-4，然后将体系恢复至30℃。以1.2kg二氯甲烷分三次萃取合并有机相，干燥，减压蒸馏溶剂，即得白色产品270g。
实施例2
在5L的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g3,5-双三氟甲基苯乙酮；再加入3L二甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入6g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。
用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检GC分析，转化率99.7％，ee值87％。
反应结束后，将反应液转入蒸馏反应釜，开始蒸馏溶剂。当无溶剂蒸出，内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品，
往蒸馏釜中加入120gDABCO(三乙烯二胺)，再加入溶剂2.4L正庚烷，搅拌加热到45℃，至固体完全溶解。冷却至室温(35℃)，再加入10g晶种，然后冷却至0到-5摄氏度析晶。所得的(R)-3，5-三氟甲基苯乙醇－DABCO晶体搅拌溶解在1.2L水中，冰浴(4-10℃)条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3-4，然后将体系恢复至30℃。以1.2kg二氯甲烷分三次萃取合并有机相，干燥，减压蒸馏溶剂，即得白色产品230g。
实施例3
在5L的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g3,5-双三氟甲基苯乙酮；再加入3L甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(R,R)-DIOPRuCl2(R)-iPr-BIMAH，最后加入6g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。
用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检GC分析，转化率99.8％，ee值81％。
反应结束后，将反应液转入蒸馏反应釜，开始蒸馏溶剂。当无溶剂蒸出，内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品，
往蒸馏釜中加入120gDABCO(三乙烯二胺)，再加入溶剂2.4L正庚烷，搅拌加热到45℃，至固体完全溶解。冷却至室温(35℃)，再加入10g晶种，然后冷却至0到-5摄氏度析晶。所得的(R)-3，5-三氟甲基苯乙醇－DABCO晶体搅拌溶解在1.2L水中，冰浴(4-10℃)条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3-4，然后将体系恢复至30℃。以1.2kg二氯甲烷分三次萃取合并有机相，干燥，减压蒸馏溶剂，即得白色产品201.5g。
实施例4
在5L的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g3,5-双三氟甲基苯乙酮；再加入3L甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入4.2g氢氧化钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。
用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检GC分析，转化率99.9％，ee值88％。
反应结束后，将反应液转入蒸馏反应釜，开始蒸馏溶剂。当无溶剂蒸出，内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品，
往蒸馏釜中加入120gDABCO(三乙烯二胺)，再加入溶剂2.4L正庚烷，搅拌加热到45℃，至固体完全溶解。冷却至室温(35℃)，再加入10g晶种，然后冷却至0到-5摄氏度析晶。所得的(R)-3，5-三氟甲基苯乙醇－DABCO晶体搅拌溶解在1.2L水中，冰浴(4-10℃)条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3-4，然后将体系恢复至30℃。以1.2kg二氯甲烷分三次萃取合并有机相，干燥，减压蒸馏溶剂，即得白色产品262g。
实施例5
在100L高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物10kg3,5-双三氟甲基苯乙酮；再加入40kg甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1.5小时；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入2.5g催化剂(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入150g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。
用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35个大气压，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，当压力维持不变，视为反应停止，取样送检GC分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视反应结束。
反应结束后，将反应液转入蒸馏反应釜，加入60kg甲醇，开始蒸馏溶剂。当无溶剂蒸出，内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品，进入下一步重结晶操作。
往蒸馏釜中加入3kgDABCO(三乙烯二胺)，再加入溶剂60L正庚烷，搅拌加热到45℃，至固体完全溶解。冷却至室温(35℃)，再加入100g晶种，然后冷却至0到-5摄氏度析晶。所得的(R)-3，5-三氟甲基苯乙醇－DABCO晶体搅拌溶解在30kg水中，冰浴(4-10℃)条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3-4，然后将体系恢复至30℃。以30kg二氯甲烷分三次萃取合并有机相，干燥，减压蒸馏溶剂，即得白色产品7kg。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于，包括步骤：
1)提供一高压反应釜，向该高压反应釜中通入惰性气体，向该高压反应釜中加入原料反应物3,5-双三氟甲基苯乙酮和非质子性溶剂，并鼓泡除气；
2)向所述通有惰性气体的高压反应釜中加入催化剂，最后加入碱A，加入完毕后，迅速紧闭加料口；
3)用氢气置换惰性气体，向所述高压反应釜中缓缓通入氢气至预定压力，停止通入氢气，进行搅拌，加热反应，当压力维持不变，视为反应停止，取样送检；
4)将所述高压反应釜中的反应液转入蒸馏反应釜，加入溶剂B，该溶剂B的重量为所述反应液的1～3倍，开始蒸馏溶剂，当无溶剂蒸出，且该蒸馏反应釜中的内温窜升至35℃时停止加热，真空条件下继续抽拉，直到出现黄色固体，改用高真空抽拉30分钟得到粗品；
5)往所述蒸馏釜中加入DABCO，所述DABCO的加入质量根据所述反应液的体积计算，1L反应液加入33gDABCO；再加入溶剂C，所述溶剂C的加入体积根据反应液体积计算，1L反应液加入0.7L溶剂D；搅拌加热到45摄氏度，至固体完全溶解；
6)冷却至室温，再加入1％重量的晶种，然后冷却至-5℃～0析晶，得到(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO复合物晶体；
7)所述得到的(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO复合物搅拌溶解在2.5倍体积的水中，在4℃～10℃的冰浴条件下，以2mol/LHCl调至PH＝3～4，然后将体系恢复至室温，以溶剂D分三次萃取合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂D，即得白色产品。
2.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙醚或苯。
3.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述催化剂为BIMAH催化剂。
4.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述BIMAH催化剂为(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH。
5.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步骤1)、2)中的惰性气体为氮气或氩气。
6.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述碱A为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
7.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述预定压力为5atm～60atm。
8.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步骤4)中，所述溶剂B为甲醇、乙醇或水。
9.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步骤5)中，所述溶剂C为环己烷、正庚烷或正己烷。
10.如权利要求1所述的不对称氢化法制备(R)-3,5双三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步骤7)中，所述溶剂D为二氯甲烷或三氯甲烷。
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