CN1960982B - 分离1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种由酮化合物和丙二酸制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的方法，该方法包括：将1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物以晶体形式从包含介电常数为10或更高的第一有机溶剂和水的混合溶剂中沉淀出来，以形成沉淀的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物；和通过固液分离而离析出沉淀的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的方法，该1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物可以用作用于合成例如生理活性天然化合物、药物和农用化学品的材料、颜料、功能材料等。
背景技术
1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物是一种活性亚甲基化合物，其是可以用作用于合成生理活性天然化合物、药物和农用化学品的材料、颜料、功能材料等的化合物。
特别是，在2-位上具有二甲基的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物被称作Meldrum′s酸，可以通过在催化有效量的硫酸存在下，使丙酮和丙二酸在乙酸酐中进行反应而制备(J.Chem.Soc.，93卷，第598页，1908和J.Am.Chem.Soc.，vol.70，第3426页，1948)，并且也出现在市场上。
普通的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物可以根据Chem.Ber.，vol.94，第929页，1961和Tetrahedron Lett.，30卷，第5281页，1989中所述的方法合成。此外，也涉及制备衍生自环己酮和丙二酸的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的方法(JP-A-2002-249674)。
发明内容
根据本发明的发明人进行的研究，表明：制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物中的问题是将产物取出的方法以及在改变将在反应中使用的酮化合物的结构时反应性的降低。
例如，在JP-A-2002-249674中所述的方法中，通过向包含己烷/水的混合体系中加入反应液，产物以晶体形式沉淀出来，然后将其通过固液分离而离析出，但是由于己烷/水具有分离成为两层的性质，产物容易通过从界面周围乳化的油而固化，从而产生容易结合杂质的缺点。
已发现，由于水和己烷洗涤由固液分离而离析出的晶体的作用也弱，所以酸组分易于保留在获得的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物中，并且形成感兴趣产品劣化的原因。
此外，由于己烷几乎没有导电性，在工业规模生产中，存在破坏爆炸保护方面安全性的可能性。
此外，当改变将在反应中使用的酮化合物的结构时，在许多情况下降低了反应性，存在它通常不能使用的另一个问题。当使用二酮化合物时，反应性特别低；例如，即使将环己烷-1，4-二酮和丙二酸在0℃至室温彼此反应48小时，也仅可以以约15％的产率得到感兴趣的产物(下面的反应方案)。
因此，当考虑到感兴趣的产物的离析和纯化、安全性、感兴趣的产物的质量保证、所需的时间、灵活性等时，迄今报道的方法决不能认为是有益的方法，所以大量的关注指向可以由方便的工艺大量制备高纯度1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的技术。
因而，本发明的目的在于提供一种制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的方法，该方法可以在工业规模上方便和安全地进行。
考虑到上述情形，本发明的发明人对1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的制备方法进行了深入细致的研究，结果发现，在由酮化合物和丙二酸制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物时，通过从规定的混合溶剂中沉淀出晶体形式的产物，并且由固液分离将此产物离析出来，可以方便、安全和稳定地得到感兴趣的产物，由此导致本发明的完成。
优选由下面的方法解决上述问题：
(1)一种由酮化合物和丙二酸制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的方法，该方法包括：
将1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物以晶体形式从包含介电常数为10或更高的第一有机溶剂和水的混合溶剂中沉淀出来，以形成沉淀的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物；和
通过固液分离而离析出沉淀的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物。
(2)如上面(1)中所述的方法，
其中将第二有机溶剂加入到酮化合物和丙二酸的反应混合物中，并且在用第二有机溶剂萃取和浓缩之后，使用所述的混合溶剂。
(3)如上面(1)或(2)中所述的方法，
其中介电常数为10或更高的第一有机溶剂是含有1至6个碳原子的醇溶剂。
(4)如上面(1)至(3)中任何一项所述的方法，
其中介电常数为10或更高的第一有机溶剂是选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇、1，2-亚乙基二醇、甘油、丙二醇、2-甲氧基-1-丙醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇和1，6-己二醇中的至少一种。
实施本发明的最佳方式
下面详细描述本发明的制备条件。本发明涉及一种由酮化合物和丙二酸制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的方法。
根据本发明的制备方法，通过采用适宜的反应条件，不仅可以适宜地使用丙酮等常规已知具有高反应性的酮化合物，而且可以适宜地使用甲基异丁基酮、2-戊酮、环戊酮、环己酮、金刚烷酮、环辛酮、γ-戊酮酸乙酯、环己烷-1，4-二酮、频哪酮(叔丁基甲基酮)、苯乙酮等具有相对低反应性的酮类。
基于所述的酮化合物，将在反应中使用的丙二酸的摩尔比率在0.5至10.0摩尔范围内，但是它的过量使用没有对感兴趣产物的生成比率/生成速率的提高产生至那样程度的影响.相反，当以太过量使用丙二酸时，这反而导致废物量的增加和结晶的抑制，并且在工业规模生产的情况下成为阻碍.
根据本发明，基于所述的酮化合物，丙二酸的量优选为0.5至5.0摩尔，更优选为0.5至3.0摩尔，进一步优选为0.6至2.0摩尔。
就此而论，当将在本发明中使用的酮化合物在分子中具有两个酮基如环己烷-1，4-二酮的情况时，将使用的丙二酸的优选量变为上述量的两倍。
例如，由在上述J.Am.Chem.Soc.，vol.70，第3426页，1948中所述的相关方法，说明性地在乙酸酐中，在催化有效量的酸(例如，浓硫酸)存在下，进行酮化合物与丙二酸的反应。
反应温度根据材料的结构及其在反应时的浓度而变化，并且通常在0至80℃的范围内，但当使用甲基异丁基酮、2-戊酮、环戊酮、环己酮、金刚烷酮、环辛酮、γ-戊酮酸乙酯、环己烷-1，4-二酮、频哪酮(叔丁基甲基酮)、苯乙酮等含有5个或更多个碳原子的酮时，适宜地是在20至70℃的范围内进行反应。
反应时间根据装料量和反应温度而变化，但通常在0.5至20小时，更优选在2至12小时的范围内。
此外，惰性气氛在反应工艺中不是特别必须的，但是反应可以在氩或氮的流中进行。
接着，描述在本发明制备方法中1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的离析方法。
本发明的特征在于，它包括以下步骤：将1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物以晶体形式从包含介电常数为10或更高的有机溶剂和水的混合溶剂中沉淀出来，和将其通过固液分离而离析出。
关于介电常数，例如在由The Chemical Society of Japan编辑的Chemical Handbook，Elementary Series II，3rd revised edition(Maruzen)的第501页上有描述。
至于介电常数为10或更高的有机溶剂，可以示例出甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇溶剂，N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二甲亚砜、N，N，-二甲基咪唑烷酮等无质子极性溶剂，乙腈、硝基甲烷、吡啶、甲基吡啶等，但考虑到成本、容易获得性、处理废物时的环境负荷等，本发明中将优选使用的有机溶剂是含有1至6个碳原子的醇溶剂。
将在本发明中使用的含有1至6个碳原子的醇溶剂的示例性实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇、1，2-亚乙基二醇、甘油、丙二醇、2-甲氧基-1-丙醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇和1，6-己二醇等。
这些中，适宜的是使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1，2-亚乙基二醇、丙二醇或2-甲氧基-1-丙醇，更优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇或2-甲氧基-1-丙醇，进一步优选甲醇、乙醇、2-丙醇或2-甲氧基-1-丙醇。
这些醇溶剂可以作为两种或更多种的组合使用。
将在沉淀1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物时使用的有机溶剂和水的混合比率是任选的，条件是它不引起工艺操作方面的问题，并且不促进感兴趣产物的降解，但是有机溶剂/水的混合比率(体积比率)优选为10/1至1/20，更优选为10/1至1/10，并且当例如将2-丙醇用作有机溶剂时，有机溶剂/水的混合比率(体积比率)为5/1至1/20，优选为4/1至1/4.
通过将酮化合物与丙二酸反应后的反应混合物加入到包含上述有机溶剂和水的混合溶剂中，1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物以晶体形式沉淀出来。
有需要时，它可以用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物中和。备选地，在用有机溶剂萃取、通常的后处理及随后的浓缩后，还可以将剩余物从包含有机溶剂和水的混合溶剂中以晶体形式沉淀出来。作为萃取用有机溶剂，可以适宜地使用任何溶剂，条件是它是甲苯等不溶于水的溶剂。
基于1kg的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物，用于沉淀晶体形式的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物、包含有机溶剂和水的混合溶剂的量通常为3至50体积，并且优选为3至20体积。
晶体沉淀时的温度为50℃或更低，优选为5至30℃。
可以容易地由通常的固液分离将由此沉淀的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物离析出。
通过采用在上面所述的本发明的制备方法，可以避免使用具有破坏在爆炸保护方面安全性的可能性的己烷等，并且可以方便和稳定地得到1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物。
在提及的示例性制备方法的一个典型实例中，在40℃搅拌包含环己酮、丙二酸、乙酸酐和催化有效量的浓硫酸的混合物。
在反应混合物冷却后，将其加入至包含2-丙醇和水的混合液中，将混合物中和至pH 3，并且通过过滤收集由此沉淀的晶体，用2-丙醇和水洗涤，然后干燥，由此可以离析出感兴趣的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物。以上述方式得到的产物具有如此高的纯度，以致于它可以在不进行纯化的情况下进行下面的工艺。
由本发明的制备方法优选制备的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的典型实例如下所示，但本发明不限于此：
实施例
下面基于发明例和比较例进一步详细地描述本发明，但本发明不限于此。
发明例1
化合物1的合成
反应方案如下所示。
化合物1
将浓硫酸(2ml)加入至乙酸酐(68.7g)和丙二酸(50g)的混合物中，并且随后，在30℃或更低的内部温度下，向其中滴加甲基异丁基酮(48.1g)。将反应混合物于50℃搅拌4小时，然后向其中加入甲苯(200ml)和10％盐水(70ml)。分离有机层并且浓缩，剩余物从2-丙醇/水(体积比率1/3)中结晶，过滤并且使用包含2-丙醇/水(体积比率1/3)的混合溶液洗涤，然后干燥，得到58.2g的化合物1。收率65％。
MS：M+186
发明例2
化合物2的合成
反应方案如下所示。
化合物2
将浓硫酸(2ml)加入至乙酸酐(68.7g)和丙二酸(50g)的混合物中，并且随后，在10℃或更低的内部温度下，向其中滴加2-戊酮(41.4g)。将反应混合物于20℃搅拌2小时，然后向其中加入甲苯(200ml)和10％盐水(70ml)。分离有机层并且浓缩，剩余物从2-丙醇/水(体积比率1/3，结晶温度5℃)中结晶，过滤并且使用包含2-丙醇/水(体积比率1/3)的混合溶液洗涤，然后干燥，得到57.9g的化合物2。收率70％。
MS：M+172
发明例3
化合物3的合成
反应方案如下所示。
化合物3
将浓硫酸(1ml)加入至乙酸酐(55g)和丙二酸(60g)的混合物中，并且随后，在30℃或更低的内部温度下，向其中分份加入环己烷-1，4-二酮(20g)。将反应混合物于55℃搅拌10小时，加入到20℃的包含2-丙醇(40ml)和水(80ml)的混合介质中，然后用氢氧化钠水溶液中和至pH 4。将反应混合物于15℃搅拌1小时，然后过滤由此沉淀的晶体，使用包含2-丙醇/水(体积比率1/2)的混合溶液洗涤，然后干燥，得到31g的化合物3，为淡褐色晶体。收率61.1％。
MS：M+284
发明例4
化合物4的合成
反应方案如下所示。
化合物4
将浓硫酸(1ml)加入至乙酸酐(44g)和丙二酸(50g)的混合物中，并且随后，在30℃的内部温度下，向其中滴加环己酮(40g)。将反应混合物于40℃搅拌5小时，加入到20℃的包含2-丙醇(80ml)和水(170ml)的混合介质中，然后用氢氧化钠水溶液中和至pH 3。将反应混合物于20℃搅拌1小时，然后过滤由此沉淀的晶体，使用包含2-丙醇/水(体积比率1/2)的混合溶液洗涤，然后干燥，得到40.5g的化合物4，为灰白色晶体。收率54％。
MS：M+184
发明例5
化合物5的合成
反应方案如下所示。
化合物5
将浓硫酸(1ml)加入至乙酸酐(25.6g)和丙二酸(18.7g)的混合物中，并且随后，在30℃或更低的内部温度下，向其中滴加γ-戊酮酸乙酯(28.9g)。将反应混合物于35℃搅拌2小时，然后向其中加入乙酸乙酯(150ml)和10％盐水(100ml)，以分离有机层。将其用10％盐水(100ml)洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后浓缩，并且将剩余物从乙醇/水(体积比率1/3，结晶温度5℃)中结晶，过滤，洗涤，然后干燥，得到27.7g的化合物5。收率63％。
MS：M+230
比较例1化合物3的合成
将环己烷-1，4-二酮(22.4g)和丙二酸(41.6g)溶解于乙酸酐(85ml)中，向其中加入浓硫酸(7ml)，然后将反应混合物于5℃搅拌36小时。
在随着反应的进行而沉淀出褐色晶体时，将它们通过过滤收集，用冷水洗涤并且干燥，得到8.8g的化合物3。收率15.5％。
比较例2化合物4的合成
将环己酮(43.2g)和丙二酸(41.6g)溶解于乙酸酐(50ml)中，向其中加入浓硫酸(2ml)，然后将反应混合物于室温搅拌18小时。将水(800ml)和己烷(600ml)按此顺序加入其中，并且将反应混合物在室温强力搅拌1小时。过滤由此沉淀的晶体，用水(100ml)和己烷(100ml)洗涤，然后干燥，得到29.4g的化合物4，为黄褐色固体。收率40％。
由在上面所述的发明例和比较例，可以理解本发明的制备方法显示出感兴趣产物的良好收率和生产率，并且在经济上也是有利的。因此，本发明制备方法的优势和可用性是显而易见的。
工业适用性
由本发明的方法，可以安全而稳定地制备1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物，该1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物可以用作用于合成例如生理活性天然化合物、药物和农用化学品的材料、颜料、功能材料等。
在本发明中被要求外国优先权权益的每个外国专利申请的全部公开内容都通过引用而结合在此，如同全文列出一样。
Claims (3)
1.一种从酮化合物和丙二酸的反应混合物中分离1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物的方法，该方法包括：
将1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物以晶体形式从包含介电常数为10或更高的含有1至6个碳原子的醇溶剂和水的混合溶剂中沉淀出来，以形成沉淀的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物，其中所述介电常数为10或更高的含有1至6个碳原子的醇溶剂与水的比率按体积计为10/1至1/20；和
通过固液分离而离析出沉淀的1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮化合物。
2.根据权利要求1的方法，
其中将第二有机溶剂加入到酮化合物和丙二酸的反应混合物中，并且在用第二有机溶剂萃取和浓缩之后，使用所述的混合溶剂。
3.根据权利要求1的方法，
其中介电常数为10或更高的含有1至6个碳原子的醇溶剂是选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇、1，2-亚乙基二醇、甘油、丙二醇、2-甲氧基-1-丙醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇和1，6-己二醇中的至少一种。
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