TWI316936B - Method for producing 1,3-dioxan-4,6-dione compound - Google Patents

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.1316936 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種生產1,3 -二噚院_4,6 -二酮化合物之 方法’此化合物有用於作爲合成用材料，例如，生理學上活 性天然化合物、醫藥及農業化學藥品、色素、及功能性材料 【先前技術】 1，3 -一曙院-4,6 - 一酮化合物爲一種活性亞甲基化合物， 其爲有用於作爲合成生理學上活性天然化合物、醫藥及農業 化學藥品、色素、及功能性材料等。 具體而言，於2 -位置上具有二甲基之1,3 -二噚烷- 4,6-二酮化合物被稱爲Me ldrum’s acid，可經由使丙酮及丙二酸 歷經於催化性有效量之硫酸存在下於乙酸酐中之反應而產 生（J· Chem. Soc·，vol. 93，p. 5 9 8, 1908 及 J. Am. Chem. Soc.，V〇l. 70, p. 3426, 1 948 )，且亦於市場中販售。 —般1,3-二Df烷-4,6-二酮化合物可依據Chem. Ber.， vol. 94，p. 929，1961 及 Tetrahedron Lett., vol. 30，p. 5 2 8 1, 1989所述之方法合成。此外，由環己酮及丙二酸衍生之1，3-二噚烷-4,6-二酮化合物之生產方法亦被敘述（1?-八-2002-249674 ) 〇 【發明內容】 發明揭示 依據本發明者進行之檢討，生產1，3-二噚烷-4,6-二酮化 合物所顯露之問題爲收取產物之方法及當於反應中使用酮 1316936 化合物之結構被改變時反應性之減少。 例如，於JP-A-2002-249674所述方法中，經由添加反 應液體於含己烷/水之混合系統而沉澱出呈結晶之產物，此 經固液分離而離析，但由於己烷/水具有分成兩層之性質， 由交界面周圍經由油狀物乳化而使產物易於固化，因此，具 有易於倂入不純物之缺點。 已發現由於以水及己烷清洗經固液分離離析之結晶之 效果亦差，酸組份易於殘留於所獲得之1,3-二噚烷-4,6-二酮 化合物中，成爲目標產物變質之一個原因。 再者，由於己烷幾乎不具有導電性，於工業上大規模生 產時在爆炸保護項目上具有防礙安全性之可能性。 此外’由於當用於此反應之酮化合物之結構被改變時， 在許多情形中其反應性會減少，其爲一般無法被使用之另一 問題。當使用二酮化合物時，反應力會特別低，例如，甚至 當環己烷-1,4-二酮及丙二酸被用於與彼此反應，於〇。(3至室 溫4 8小時之範圍間，僅以約丨5 %產率可獲得此目標產物（如 下列反應流程圖）。

因此’當目標產物之分離及純化時，考量安全性、目標 產務之品質確保、所需時間期間、撓性等，迄今已報告之方 法以任何方式無法被視爲是有利的方法，因而充足考量對於 可以習用方法大量生產高純度之1，3-二噚烷-4,6-二酮化合 1316936 物之技術。 因此，本發明之目標係提供一種生產1，3-二噚烷-4,6-二酮化合物之方法，其可於工業規模上方便及安全地進行。 考量前述情況，本發明者們已進行密集硏究1，3二噚烷 -4,6-二酮化合物之生產方法並發現一種由酮化合物及丙二 酸生產1，3-二噚烷-4,6-二酮化合物之一種結果，目標產物可 呈結晶而方便、安全及穩定自特定混合溶劑沉澱，並經固液 分離之離析之產物生產，如此造成本發明之完成。 較佳以下列方式解決前述問題： (1) 一種自酮化合物及丙二酸生產1，3-二噚烷-4,6-二 酮化合物之方法，此方法包含： 自混合溶劑沉澱呈結晶之1，3-二噚烷-4,6-二酮化合 物，此溶劑包含具有10或更高介電常數之第一有機溶劑及 水，因而形成沉澱的1,3-二噚烷-4,6-二酮化合物，及 經固液分離離析此沉澱的1，3-二噚烷-4,6-二酮化合物 (2 )如上列（1 )所述之方法，其中將第二有機溶劑加 至酮化合物及丙二酸之反應混合物中，以第二有機溶劑提取 並濃縮後使用此混合溶劑。 (3)如上列（1)或（2)所述之方法，其中具有10或 更高介電常數之第一有機溶劑爲具有1至6個碳原子之醇溶 劑。 (4 )如上列（1 )至（3 )中任一項所述之方法，其中 具有1〇或更高介電常數之第一有機溶劑爲至少一種選自甲 醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙 1316936 醇、1-戊醇、1-己醇、乙二醇、甘油、丙二醇、2-甲氧基-1-丙醇、1，3·丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇及1，6-己二醇組 成之群。 【實施方式】 進行本發明之最佳樣態 下列詳細描述本發明之生產條件，本發明係關於一種自 酮化合物及丙二酸生產1,3-二噚烷-4，6-二酮化合物之方法。 根據本發明之生產方法，不僅丙酮等習知具有高反應性 之酮化合物，而且甲基異丁基酮、2-戊酮、環戊酮、環己酮、 金剛烷酮、環辛酮、戊酮酸乙酯、環己烷-1,4-二酮、匹那可 酮（pinacolone)(第三丁基甲基酮）、乙醯苯等具有相對 低反應力之酮類經由運用所欲反應條件亦可適於使用。 反應中使用丙二酸之莫耳比率係基於酮化合物之0.5至 1〇.〇莫耳之範圍，但超量使用不會對所欲產物之形成比率/ 形成速率之改進有影響的程度。相反地，當太過超量使用丙 二酸時，反而造成浪費量的增加及結晶作用之抑制，而成爲 工業大規模生產上之阻礙。 根據本發明，丙二酸之量較佳爲由0.5至5.0莫耳，更 較佳爲0.5至3.0莫耳，再較佳爲由0.6至2.0莫耳，以酮 化合物爲基礎。 關於此點，當於此反應中使用於分子中有兩個酮基之酮 化合物，如環己烷-1,4-二酮之情形，所使用之丙二酸之較佳 量成爲上述之兩倍。 .1316936 進行嗣化合物與丙二酸之反應，例如以上述j Am. Chem· Soe·’ ναΐ· 70, ρ· 3426，1948之相關方法，於催化有效 量之酸存在下（例如，濃硫酸）於乙酸酐中作爲例證說明。 此反應溫度依據材料結構及於反應時間中之濃度而 定’且一般於〇至80 °C之範圍，但當使用具有5或更多個碳 原子之甲基異丁基酮、2-戊酮、環戊酮、環己酮、金剛烷酮、 環辛酮、戊酮酸乙酯、環己烷_丨，4·二酮、匹那可酮（t_ 丁基 甲基酮）、乙醯苯等酮時，於20至7(TC之範圍間進行此反 應爲所欲的。 反應時間依據裝塡量及反應溫度而定，但一般爲〇.5至 2 0小時之範圍間。更較佳爲2至1 2小時。 此外’於此反應過程中惰性氛圍並非特別必要，但反應 可於氬氣或氮氣氣流中進行。 其次，描述本發明生產方法中之1，3-二噚烷-4,6-二酮化 合物之分離方法。 本發明之特徵在於其包含一種自混合溶劑沉澱呈結晶 之1,3-二曙烷-4,6-二酮化合物之步驟，此混合溶劑包含具有 10或更高介電常數之有機溶劑及水，並經固液分離而離析。 關於介電常數，其說明例如於Chemical Handbook， Elementary Series II 之第 501 頁，第三次修正版（Maruzen)，

The Chemical Society of Japan 編輯。 作爲具有10或更高介電常數之有機溶劑，可列舉如甲 醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇溶劑，N，N-二甲基乙醯胺、 N -甲基吡咯啶酮、環丁楓、二甲基亞楓、N，N,-二甲基咪唑 .1316936 啶酮等非質子極性溶劑，乙腈、硝基甲烷、吡啶、甲吡啶等， 但由價格、容易取得、處理廢物之環境負荷等觀點，本發明 使用之有機溶劑較佳爲具有1至6個碳原子之醇溶劑。 本發明中使用具有1至6個碳原子之醇溶劑之說明性示 例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇、乙二醇、甘油、丙二醇、2-甲氧基-1-丙醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1,6-己二醇等。 此等中，使用甲醇、乙醇、1-丙醇、丙醇、丨-丁醇、 2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、乙二醇、丙二醇、或2-甲氧基-1-丙醇爲所欲的，更較佳爲甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇或2-甲氧基-1-丙醇，再更較 佳爲甲醇、乙醇、2-丙醇、或2-甲氧基-1-丙醇。 可合倂兩種或多種使用此等醇溶劑。 使用有機溶劑及水之混合比率以沉澱1,3-二噚烷-4,6-二酮化合物爲理想的，其條件爲不會造成操作過程之問題且 不會加速目標產物之降解即可，但有機溶劑/水混合比率（體 積率）較佳爲由10/1至1/2 0,更較佳爲10/1至1/10，且例 如當使用2-丙醇作爲有機溶劑時，有機溶劑/水混合比率（體 積率）爲由5/1至1/20，較佳爲4/1至1/4。 酮化合物與丙二酸反應後經由添加反應混合物至此混 合溶劑，此溶劑包含前述有機溶劑及水，沉澱出呈結晶之 1，3-二曙烷-4,6-二酮化合物。 1316936 於特殊需要時，其可以氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫 氧化物中和。或者，以有機溶劑提取後，通常後處理及隨後 濃縮，亦可自包含有機溶劑及水之混合溶劑中沉澱呈結晶之 殘餘物。任何有機溶劑可適於作爲提取用，其條件爲其爲不 溶於水之甲苯等溶劑。 包含有機溶劑及水之混合溶劑之量，其用於造成呈結晶 1，3-二噚烷-4,6-二酮化合物之沉澱，一般爲由3至50倍量， 以lkg之1，3-二噚烷-4,6-二酮化合物爲基礎，且較佳爲由3 至20倍量。 結晶沉澱之溫度爲50 °C或更低，較佳爲由5至30 °C。 如此沉殿的1,3-二噚烷-4,6-二酮化合物可輕易由一般 固液分離而離析。 經上述本發明生產方法之使用，可避免具有可能妨礙爆 炸保護項目之安全性的己烷等使用，並可方便及安全獲得 1，3-二曙烷-4,6-二酮化合物。 於引用說明性生產方法之典型示例中，於40°C下攪拌包 含環己酮、丙二酸、乙酸酐及催化有效量之濃硫酸之混合物。 冷卻反應混合物後，將其加至含2-丙醇及水之混合液體 中，中和此混合物至pH 3，經過濾收集如此沉澱之結晶，以 2-丙醇及水洗滌，然後乾燥，因而使目標1,3-二噚烷-4,6-二 酮化合物分離，於前述方式獲得之產物具有高純度，而可歷 經隨後過程無需進行純化。 較佳以本發明之生產方法生產之1,3-二噚烷-4,6-二酮 化合物之一般示例如下所示，但本發明並未限於此。 -11- 1316936

實施例 下列基於發明實施例及比較例進一步詳細說明本發 明，但本發明並未限於此。 發明實施例1 化合物1之合成 如下顯示反應流程圖

Ha〇>〇 - H〇i〇 LJ HO—^ 化合物1 將濃硫酸（2ml )加至乙酸酐（68.7g )及丙二酸（50g) 之混合物，隨後於3 0 °C或更低之惰性溫度下逐滴添加甲基異 丁基酮（48.lg)於其中，於50°C攪拌此反應混合物4小時， 1316936 然後將甲苯（ 200ml)及10%鹽水（70ml)加至其中，分部 有機層並濃縮，殘餘物自2-丙醇/水（體積率W3)結晶，過 濾，並使用含2-丙醇/水（體積率1/3 )之溶液洗滌，然後乾 燥獲得58.2g之化合物1，產率65%。 MS： M+ 186 發明實施例2 化合物2之合成 如下顯示反應流程圖

化合物2 將濃硫酸（2ml)加至乙酸酐（68.7g)及丙二酸（50g) 之混合物中，隨後於1 〇°C或更低惰性溫度下逐滴將2-戊酮 (4 1.4g)加至其中，於20 °C攪拌此反應混合物2小時，然 後將甲苯（200ml )及10%鹽水 （70ml )加至其中，分部有 機層並濃縮，殘餘物自2-丙醇/水（體積率1/3,結晶溫度5。〇) 結晶，過濾，並使用含2-丙醇/水（體積率1/3 )之混合溶液 洗滌，然後乾燥獲得5 7.9g之化合物2 ’產率70%。 MS ： M+ 172 發明實施例3 化合物3之合成 如下顯示反應流程圖 1316936

化合物 將濃硫酸（1ml )加至乙酸酐（55g )及丙二酸（60g ) 之混合物中，隨後於3 0°C或更低惰性溫度下分部將環己烷 -1，4-二酮（20g)加至其中，於55°C攪拌此反應混合物10 小時，於20°C將其加至含2-丙醇（40ml )及水（80ml )之 混合媒劑中，然後以氫氧化鈉水溶液中和至pH 4，於1 5 °C 攪拌反應混合物1小時，然後過濾如此沉澱之結晶，使用含 2-丙醇/水（體積率1/2)之混合溶液洗滌且之後乾燥獲得3 lg 之呈淡棕色結晶之化合物3，產率6 1 .1 %。 MS ： M+ 284 發明實施例4 化合物4之合成 如下顯示反應流程圖

化合物4 將濃硫酸（1ml)加至乙酸酐（44g)及丙二酸（50g) 之混合物中，隨後於30 °C之惰性溫度下逐滴將環己酮（40g) 加入其中，於40°C攪拌此反應混合物5小時，於20°C將其 加至含2-丙醇（80ml)及水（170ml)之混合媒劑中，然後 1316936 以氫氧化鈉水溶液中和至pH 3，於2 0 °C攪拌此反應混合物1 小時，然後過濾如此沉澱之結晶，以含2 -丙醇/水（體積率 1/2)之混合溶液洗滌且之後乾燥獲得40.5g之呈灰白色結晶 之化合物4，產率5 4 %。 MS ： M+ 184 發明實施例5 化合物5之合成 如下顯示反應流程圖

化合物5 將濃硫酸（lml)加至乙酸酐（25.6g)及丙二酸（18.7g) 之混合物中，並於30°C或更低惰性溫度下逐滴將戊酮酸乙酯 (28.9g)加至其中，於35°C攪拌反應混合物2小時，然後 將乙酸乙酯（150ml )及10%鹽水（l〇〇ml )加至其中以分部 此有機層，以10%鹽水（100ml )洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥 並濃縮，自乙醇/水（體積率1/3，結晶溫度5°C )結晶殘餘 物，過濾，洗滌，然後乾燥獲得27.7g之化合物5,產率63%。 MS ： M+ 230 比較例1 化合物3之合成 將環己烷-1，4-二酮（22.4g)及丙二酸（41.6g)溶解於 乙酸酐（85ml )，將濃硫酸（7ml )加至其中，然後於5°C 攪拌此反應混合物3 6小時。 -15- 1316936 由於反應進行時沉澱出棕色結晶，經過濾將其收集，以 冷水洗滌並乾燥獲得8.8g之化合物3，產率15.5%。 比較例2 化合物4之合成 將環己酮（43.2g)及丙二酸（41.6g)溶解於乙酸酐 (5 0ml )，將濃硫酸（2ml )加至其中，然後於室溫攪拌此 反應混合物18小時，依序加入水（800ml )及己烷（600ml )， 於室溫劇烈攪拌反應混合物1小時，過濾如此沉澱之結晶， 以水（100ml)及己烷（100ml)洗滌，然後乾燥獲得29.4g 呈淡黃棕色固體之化合物4，產率4 0%。 由上列所述發明實施例及比較例，可瞭解本發明之生產 方法顯示良好產率及目標產物之生產力，且亦爲經濟上有利 地，因此，本發明之生產方法之優點及可利用性爲明顯的。 產業可利用性 經由本發明之方法，可安全及穩定生產有用於作爲合成 材料之I，3-二噚烷-4,6-二酮化合物，例如，生理學上活性天 然化合物、醫藥及農業化學品、色素、功能材料等。 若完全公開者，基於本申請案所主張的外國優先權之利 益之每一及所有外國專利申請案之完整揭示以參考文獻倂 入。 【圖式簡單說明】 ^Ff 〇 【主要元件符號說明】 SE β y\\\

Claims (1)

1. .1316936 i年· S•曰修正替換id 5 ' ί 口 第94118100號「生產1，3 -二噚院-4,6 -二酮化合物之方法 專利案 十、申請專利範圍： (2009年6月5日修正） 1. 一種自酮化合物及丙二酸生產1,3-二噚烷-4,6_二酮化合物 之方法，此方法包含： 自混合溶劑沉殿呈結晶之1，3 -二曙院-4,6 -二化合 物，此混合溶劑包含具有10或更高之介電常數之第一有 機溶劑及水，因而形成沉澱的1,3-二噚烷-4,6_二酮化合 物；及 經固液分離離析此沉澱的1，3-二噚烷-4,6-二酮化合 物，其中具有10或更高介電常數之第一有機溶劑爲具有1 至6個碳原子之醇溶劑。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步將第二有機溶劑 加至酮化合物及丙二酸之反應混合物中，以第二有機溶劑 提取並濃縮後使用此混合溶劑，其中該第二有機溶劑爲一 種不溶於水的有機溶劑。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中具有1〇或更高 介電常數之第一有機溶劑爲至少一種選自甲醇、乙醇、^ 丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2 -甲基-2-丙醇、1-戊醇、 1-己醇、乙二醇、甘油、丙二醇、2_甲氧基-卜丙醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇及1，6-己二醇組成之群。