CN101796050B - 光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法 - Google Patents

光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供使用容易获得的钌化合物作为不对称还原催化剂，高收率地制造光学纯度高的光学活性3-奎核醇衍生物的方法。该方法是式(III)表示的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，在式(II)：Ru(X)(Y)(PX)n[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)]表示的钌化合物(II)的存在下将下述式(I)表示的3-奎宁环酮衍生物不对称氢化。(式中，R表示氢原子、C7～C18芳烷基等，X和Y表示氢原子、卤素原子等，PX表示膦配体，n表示1或2，R1～R8表示氢原子、C1～C20烷基等，*表示光学活性的碳原子，A表示亚乙基等)。

Description

光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为生理活性物质、特别是医药品的制造原料有用的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法。
本申请基于2007年9月6日申请的日本专利申请第2007-230973号和2008年2月13日申请的日本专利申请第2008-032311号要求优先权，将其内容援用于此。
背景技术
生物碱类中，具有氮杂双环环结构的化合物多为作为生理活性物质有用的化合物。其中，光学活性3-奎核醇衍生物是作为医药品的制造原料重要的化合物。
目前为止，作为光学活性3-奎核醇的工业制造方法，已知在不对称氢化催化剂的存在下，将低价的氢气用于氢源，将3-奎宁环酮直接不对称氢化的方法(专利文献1～4)。
在该制造方法中，作为不对称氢化催化剂，使用了具有光学活性二膦和1，2-二胺作为配体的光学活性过渡金属配位化合物。
例如，在专利文献1中记载的光学活性过渡金属配位化合物中，有具有轴不对称的双联萘化合物衍生物作为光学活性二膦配体，专利文献2中有具有轴不对称的双联苯化合物衍生物，专利文献3中有侧链具有光学活性基团的二茂铁化合物衍生物，此外，专利文献4中有具有不对称碳的烷烃化合物衍生物。此外，作为二胺配体，各个文献均具有光学活性或外消旋的1，2-二胺化合物。采用这些文献中记载的任何不对称氢化催化剂，氢化反应都在温和的条件下进行。
但是，专利文献1、3的方法存在得到的奎核醇的镜像异构体过剩率和催化效率都低的问题，专利文献2的方法存在催化效率低的问题，专利文献4的方法存在得到的奎核醇的镜像异构体过剩率低的问题。
因此，希望开发能够在镜像异构体过剩率和催化效率均高的实现率下将3-奎宁环酮直接不对称氢化的方法。
专利文献1：日本特开2003-277380号公报
专利文献2：日本特开2005-306804号公报
专利文献3：日本特开2004-292434号公报
专利文献4：WO2006/103756号小册子
发明内容
本发明鉴于上述的现有技术的实际情况而完成，其课题在于提供以镜像异构体过剩率(或镜像异构体过剩率和非对映异构体过剩率)和催化效率均高的实现率将3-奎宁环酮衍生物直接不对称氢化，高收率地制造高光学纯度的3-奎核醇衍生物的方法。
本发明人等为了解决上述课题，对于在不对称氢化催化剂的存在下，将低价的氢气用于氢源，将3-奎宁环酮衍生物直接不对称氢化的方法进行了深入研究。其结果发现，通过使用容易获得的具有二膦配体和1，4-二胺配体的光学活性钌金属配位化合物作为使用的不对称氢化催化剂，能够以镜像异构体过剩率(或镜像异构体过剩率和非对映异构体过剩率)和催化效率均高的实现率将3-奎宁环酮衍生物直接不对称氢化，高收率地制造高光学纯度的3-奎核醇衍生物，从而完成了本发明。
根据本发明，提供下述(1)～(5)的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法。
(1)提供式(III)表示的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，在式(II)表示的钌化合物的存在下将式(I)表示的3-奎宁环酮衍生物不对称氢化。
式(I)
(式中，R表示氢原子、未取代或具有取代基的C1～C20烷基、未取代或具有取代基的C2～C20链烯基、未取代或具有取代基的C3～C8环烷基、未取代或具有取代基的C5～C6环烯基、未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6～C18芳基。)
式(II)：Ru(X)(Y)(PX)n[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)]
[式中，X和Y各自独立地表示氢原子、卤素原子、羧酸根(carboxylato)、羟基或C1～C20烷氧基。
Px表示膦配体。
n表示1或2。
R1～R8各自独立地表示氢原子、未取代或具有取代基的C1～C20烷基、未取代或具有取代基的C2～C20链烯基、未取代或具有取代基的C3～C8环烷基、未取代或具有取代基的C5～C6环烯基、未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6～C18芳基。此外，R1和R2中的任一个与R3和R4中的任一个可以结合而形成环，R5和R6中的任一个与R7和R8中的任一个可以结合而形成环。
*表示为光学活性的碳原子。
A表示可以具有醚键的未取代或具有取代基的C1～C3亚烷基、未取代或具有取代基的C3～C8亚环烷基、未取代或具有取代基的亚芳基、或者未取代或具有取代基的2价的杂环基。此外，A为未取代或具有取代基的C1～C3亚烷基时，R1和R2中的任一个与R5和R6中的任一个可以结合而形成环。]
(式中，R、*表示与上述相同的含义。)
(2)式(III-1)表示的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，在上述式(II)表示的钌化合物的存在下将式(I-1)表示的3-奎宁环酮衍生物不对称氢化。
式(I-1)
(式中，R表示与上述相同的含义。)
(式中，R、*表示与上述相同的含义，当R为氢原子以外的情况下，**表示为光学活性的碳原子。)
(3)上述(1)或(2)所述的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，上述式(II)表示的钌化合物是式(II-1)表示的钌化合物。
式(II-1)：Ru(X)(Y)(PX)n[R1C*H(NR3R4)-A-R1C*H(NR3R4)]
(式中，X、Y、PX、n、R1、R3、R4、*和A表示与上述相同的含义。)
(4)上述(1)或(2)所述的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，上述式(II)表示的钌化合物是式(II-2)表示的钌化合物。
式(II-2)：Ru(X)(Y)(PX)n[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
(式中，X、Y、PX、n、R1、*和A表示与上述相同的含义。)
(5)上述(1)或(2)所述的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，上述式(II)表示的钌化合物是式(II-3)表示的钌化合物。
式(II-3)：Ru(X)2(PXX)[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
(式中，X、R1、*和A表示与上述相同的含义，PXX表示光学活性膦配体。)
根据本发明，通过使用容易获得的钌化合物作为不对称还原催化剂，能够以镜像异构体过剩率或非对映异构体过剩率和催化效率均高的实现率制造光学纯度高的光学活性3-奎核醇衍生物。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明涉及上述式(III)表示的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，在上述式(II)表示的钌化合物的存在下将上述式(I)表示的3-奎宁环酮衍生物不对称氢化。
3-奎宁环酮衍生物(I)
本发明中，作为起始原料，使用上述式(I)表示的3-奎宁环酮衍生物(以下，有时称为“3-奎宁环酮衍生物(I)”)。
上述式(I)中，R表示氢原子、未取代或具有取代基的C1～C20烷基、未取代或具有取代基的C2～C20链烯基、未取代或具有取代基的C3～C8环烷基、未取代或具有取代基的C5～C6环烯基、未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6～C18芳基。
作为C1～C20烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
作为C2～C20链烯基，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-正丁烯基、1-仲丁烯基、1，3-丁二烯基、1-正戊烯基、2-正戊烯基、3-正戊烯基、2-正己烯基等。
作为C3～C8环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为C5～C6环烯基，可以列举1-环戊烯基、2-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等。
作为C7～C18芳烷基，可以列举苄基、α，α-二甲基苄基、苯乙基、二苯甲基等。
作为C6～C18芳基，可以列举苯基、1-萘基、2-萘基、3-蒽基等。
作为上述C1～C20烷基、C2～C20链烯基的取代基，只要是化学上容许的范围，其种类、个数并无特别限制。可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等C1～C20烷氧基；苄氧基、α，α-二甲基苄氧基、苯乙氧基等C7～C18的芳烷氧基；乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等酰基氨基；甲磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基等磺酰基氨基；N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-苯甲酰基氨基、N-乙基-N-酰基氨基等N-烷基-N-酰基氨基；N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基等N-烷基-N-烷基磺酰基氨基；邻苯二甲酰亚胺基；呋喃基、吡喃基、二氧戊环基等含氧杂环基等。
作为C7～C18芳烷基、C6～C18芳基、C3～C8环烷基、C5～C6环烯基的取代基，只要是化学上容许的范围，其种类、个数并无特别限制。
可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等C1～C20烷氧基；苄氧基、α，α-二甲基苄氧基、苯乙氧基等C7～C18的芳烷氧基；乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等酰基氨基；甲磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基等磺酰基氨基；N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-苯甲酰基氨基、N-乙基-N-酰基氨基等N-烷基-N-酰基氨基；N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基等N-烷基-N-烷基磺酰基氨基；邻苯二甲酰亚胺基；呋喃基、吡喃基、二氧戊环基等含氧杂环基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等C1～C20烷基；环丙基、环丁基、环戊基等C3～C8环烷基；乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、1，3-丁二烯基、正戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等C2～C20链烯基；1-环戊烯基、2-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等C5～C6环烯基；苄基、α，α-二甲基苄基、苯乙基等C7～C18芳烷基；苯基、1-萘基、2-萘基、3-蒽基等C6～C18芳基等。
对于式(I)表示的3-奎宁环酮衍生物，关于不是氢原子的R所取代的碳原子的立体构型，并无特别限制，可以是光学活性体，也可以是外消旋体混合物。
作为式(I)表示的3-奎宁环酮衍生物，优选式(I-1)
(式中，R表示与上述相同的含义)表示的化合物，更优选下述式所示的化合物。
钌化合物(II)
本发明中，使用上述式(II)表示的钌化合物(以下，有时称为“钌化合物(II)”)作为不对称氢化催化剂。
上述式(II)中，X和Y各自独立地表示氢原子(氢化物)、卤素原子(卤化物离子)、羧酸根、羟基(氢氧化物离子)或C1～C20烷氧基。
作为上述卤素原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为上述羧酸根，可以列举乙酸、丙酸、正丁酸等C2～C20羧酸的阴离子。
作为上述C1～C20烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
PX表示膦配体，只要是成为上述式(II)表示的钌化合物的配体的膦配体，并无特别限制，优选光学活性配体。
作为上述膦配体，可以列举式：PRARBRC表示的单齿膦配体、式：RDREP-Q-PRFRG表示的双齿膦配体等。
上述式：PRARBRC和式：RDREP-Q-PRFRG中，RA～RG各自独立地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等未取代或具有取代基的C1～C20烷基；苯基、1-萘基、2-萘基等未取代或具有取代基的C6～C14芳基；环丙基、环戊基、环己基等未取代或具有取代基的C3～C8环烷基。
此外，RA、RB和RC中任2个可以结合而形成未取代或具有取代基的碳环，RD与RE或RF与RG可以结合而形成未取代或具有取代基的碳环。
此外，RA、RB和RC中2个可以结合而形成未取代或具有取代基的杂环基，RD与RE和/或RF与RG可以结合而形成磷杂环丁烷基(ホスホタン基)、磷杂环戊烷基(ホスホラン基)、磷杂环己烷基(ホスフイナン基)、磷杂环庚烷基(ホスフエパン基)等未取代或具有取代基的C3～C6杂环基。
Q表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基等未取代或具有取代基的C1～C5亚烷基；二甲苯二基；亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、双环庚烯二基(bicycloheptenediyl)等未取代或具有取代基的C3～C8亚环烷基；亚苯基、亚萘基、亚二茂铁基、9，10-二氢蒽二基、呫吨二基(呫吨-4，5-二基)等未取代或具有取代基的C6～C22亚芳基；1，1’-联苯-2，2’-二基、3，3’-联吡啶-4，4’-二基、，4’-联吡啶-3，3’-二基、1，1’-联萘-2，2’-二基、1，1’-联萘-7，7’-二基等未取代或具有取代基的轴对称化合物的2价基团；二茂铁的2价基。
作为上述未取代或具有取代基的各基团的取代基，只要是化学上容许的范围，对其种类、个数并无特别限制。具体地可以列举与作为上述R的C7～C18芳烷基等的取代基例示的基团相同的基团。
作为上述式：PRARBRC表示的单齿膦配体的具体例，可以列举三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、三环己基膦、三(对甲苯基)膦等RA、RB和RC全部为相同基团的叔膦；二苯基甲基膦、二甲基苯基膦、二异丙基甲基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基甲基醚、2-(二苯基膦基)-2’-甲氧基-1，1’-联萘等RA、RB和RC中2个为相同基团的叔膦；环己基(O-茴香基)-甲基膦、乙基甲基丁基膦、乙基甲基苯基膦、异丙基乙基甲基膦等RA、RB和RC全部为不同基团的叔膦等。
作为式：RDREP-Q-PRFRG表示的双齿膦配体，可以列举双(二苯基膦基)甲烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二甲基膦基)乙烷、1，3-双(二甲基膦基)丙烷、9，9-二甲基-4，5-双[双(2-甲基苯基)膦基]呫吨(XANTPHOS)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)等。
此外，在BINAP的萘基环和/或苯环上具有卤素原子、烷基、卤代烷基、芳基、烷氧基等取代基的BINAP的衍生物也可例示为适合的双齿膦配体。
作为上述BINAP衍生物的具体例，可以列举2，2’-双(二-对-甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双[双(3，5-二甲基苯基)膦基]-1，1’-联萘等双齿膦配体；
1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦；1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦；1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦；在上述的二茂铁衍生物的苯环具有卤素原子、烷基、卤代烷基、芳基、烷氧基等取代基的双齿膦配体；1-丁氧基羰基-4-二环己基膦基-2-(二苯基膦基甲基)吡咯烷；1-丁氧基羰基-4-二苯基膦基-2-(二苯基膦基甲基)吡咯烷；
2，2’-双(二环己基膦基)-6，6’-二甲基-1，1’-联苯；2，2’-双(二苯基膦基)-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(MeO-BIPHEP)；2，2’-双(二苯基膦基)-5，5’二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(Cl-MeO-BIPHEP)；5，5’-双(二苯基膦基)-4，4’-双-1，3-苯并二氧杂环戊烯(SEGPHOS)；SEGPHOS的1，3-苯并二氧杂环戊烯环和/或苯环上具有卤素原子、烷基、卤代烷基、芳基、烷氧基等取代基的双齿膦配体；2，3-双-(二苯基膦基)丁烷；1-环己基-1，2-双-(二苯基膦基)乙烷；2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双-(二苯基膦基)丁烷；
1，2-双(2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(Et-DUPHOS)；1，2-双(2，5-二-叔异丙基磷杂环戊烷基)苯；1，2-双(2，5-二甲基磷杂环戊烷基)苯(Me-DUPHOS)；5，6-双(二苯基膦基)-2-降冰片烯、N，N’-双(二苯基膦基)-N，N’-双(1-苯基乙基)乙二胺；1，2-双(二苯基膦基)丙烷；2，3-双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)；2，4-双(二苯基膦基)戊烷(BDPP)；4，5-双(二苯基膦基甲基)-2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环(DIOP)；
C3-TUNEPHOS；PHANEPHOS；Me-BPE；SYNPHOS；SDP；1，2-双(叔丁基甲基膦基)乙烷；1，2-双[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦基]乙烷(DIPAMP)；2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-联吡啶；1-Boc-4-二苯基膦基-2-(二苯基膦基甲基)吡咯烷等。
此外，在式：RDREP-Q-PRFRG表示的双齿膦配体中，Q可以与RD和RF结合而形成含有磷原子的双杂环。作为该双杂环，可以列举联磷杂环丁烷、联磷杂环戊烷、联磷杂环己烷、联磷杂环庚烷。
作为Q与RD和RF结合而形成了含有磷原子的双杂环的式：RDREP-Q-PRFRG表示的双齿膦配体的具体例，可以列举1，1’-二叔丁基-[2，2’]-二磷杂环戊烷基(TANGPHOS)、2，2’-二叔丁基-2，3，2’，3’-四氢-1H，1’H-[1，1’]-双异磷哚(DUANPHOS)、4，4’-二叔丁基-4，4’，5，5’-四氢-3，3’-双-3H-二萘并[2，1-c：1’，2’-e]磷杂环庚英(4，4′-Di-t-butyl-4，4′，5，5′-tetrahydro-3，3′-bi-3H-dinaphtho[2，1-c：1′，2′-e]phosphepin，BINAPINE)、1，2-双{4，5-二氢-3H-二萘并[1，2-c：2’，1’-e]磷杂环庚英并}苯(1，2-Bis{4，5-dihydro-3H-binaphtho[1，2-c：2′，1′-e]phosphepino}benzene，BINAPHANE)等。
上述式(II)中，n表示1或2。
上述式(II)中，[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)]表示光学活性二胺配体。
式(II)中，*表示为光学活性的碳原子。
R1～R8各自独立地表示氢原子、未取代或具有取代基的C1～C20烷基、未取代或具有取代基的C2～C20链烯基、未取代或具有取代基的C3～C8环烷基、未取代或具有取代基的C5～C6环烯基、未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6～C18芳基。
作为R1～R8的未取代或具有取代基的C1～C20烷基、未取代或具有取代基的C2～C20链烯基、未取代或具有取代基的C3～C8环烷基、未取代或具有取代基的C5～C6环烯基、未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基以及未取代或具有取代基的C6～C18芳基的具体例，可以列举与上述R中例示的基团相同的基团。
此外，R1和R2中的任一个与R3和R4中的任一个可以结合而形成环，R5和R6中的任一个与R7和R8中的任一个可以结合而形成环。作为R1和R2中的任一个与R3和R4中的任一个、R5和R6中的任一个与R7和R8中的任一个结合而形成的环状残基，可以列举2-吡咯烷基、2-吲哚基、2-哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基等。
其中，作为R1～R8，从合成和获得容易性的观点出发，优选全部为氢原子。
此外，后述的A为未取代或具有取代基的C1～C3亚烷基时，R1和R2中的任一个与R5和R6中的任一个可以结合而形成环。
*表示为具有光学活性的碳原子。
A表示可以具有醚键的未取代或具有取代基的C1～C3亚烷基、未取代或具有取代基的C3～C8亚环烷基、未取代或具有取代基的C6～C22亚芳基或者未取代或具有取代基的2价的杂环基。
作为A的可以具有醚键的C1～C3亚烷基，可以列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、-CH2-O-CH2-等。
作为A的C3～C8亚环烷基、C6～C22亚芳基，可以列举与上述Q中例示的基团相同的基团。
作为A的2价的杂环基，可以列举呋喃-3，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、2-氧代-1，3-二氧戊环-4，5-二基、噻吩-3，4-二基、吡咯-3，4-二基、2-咪唑啉酮-4，5-二基等5元环的2价的杂环基；1，4-二氧戊环-2，3-二基、吡嗪-2，3-二基、哒嗪-4，5-二基等6元的2价的杂环基；1，4-苯并二氧戊环-2，3-二基等2价的缩合杂环基等。
上述可以具有醚键的C1～C3亚烷基、C3～C8亚环烷基、C6～C22亚芳基和2价的杂环基中的取代基，只要是化学上容许，并无特别限制。具体地可以列举与作为上述R的C7～C18芳烷基等的取代基例示的基团相同的基团。
再有，A为在不同的碳原子上分别具有取代基的亚乙基时，亚乙基的2个取代基之间可以结合而形成烃环。作为该A的具体例，可以列举环戊烷-1，2-二基、环己烷-1，2-二基、1，2-亚苯基等2价的烃环基。
本发明中，使用的钌化合物(II)优选为用式(II-1)：Ru(X)(Y)(PX)n[R1C*H(NR3R4)-A-R1C*H(NR3R4)](式中，X、Y、PX、n、R1、R3、R4、*和A表示与上述相同的含义)表示的钌化合物，更优选为式(II-2)：Ru(X)(Y)(PX)n[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)](式中，X、Y、PX、n、R1、*和A表示与上述相同的含义)表示的钌化合物，特别优选为式(II-3)：Ru(X)2(PXX)[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)](式中，X、R1、*和A表示与上述相同的含义，PXX表示光学活性膦配体)表示的钌化合物。
作为上述式(II-3)表示的二胺配体的更优选的具体例，可以列举光学活性1，4-二氨基戊烷、光学活性2，5-二氨基己烷、光学活性双(2-氨基丙基)醚、光学活性双(2-氨基-2-苯基乙基)醚、光学活性1，3-二氨基-1，3-二苯基丙烷、光学活性1，4-二氨基-1，4-二苯基丁烷、光学活性1，4-二氨基-1，4-二环己基丁烷、光学活性1，2-双(1-氨基乙基)环戊烷、光学活性1，1-双(1-氨基乙基)环戊烷、光学活性1，2-双(1-氨基乙基)环己烷、光学活性1，2-双(1-氨基乙基)苯、4R，5R-二(1R-氨基乙基)2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环、4S，5S-二(1S-氨基乙基)2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环、4R，5R-二(1S-氨基乙基)2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环、4S，5S-二(1R-氨基乙基)2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环等。
3-奎核醇衍生物的制造
本发明的制造方法是以3-奎宁环酮衍生物(I)为起始原料，使用钌化合物(II)作为氢化催化剂的不对称氢化反应，从而优先地制造光学活性3-奎核醇衍生物(III)中的任一种。
通过在钌化合物(II)的存在下，根据需要添加碱，在规定压力的氢气或供氢体的存在下将3-奎宁环酮衍生物(I)不对称还原来进行不对称氢化反应。
此外，本发明中，也可以通过分别向反应体系中添加成为钌化合物(II)的制造原料的具有膦配体的钌配位化合物和二胺化合物，根据需要添加碱而生成钌化合物(II)后，在不取出该钌化合物(II)的情况下向该反应体系中添加底物，从而在反应体系内进行不对称氢化反应。
作为催化剂使用的钌化合物(II)的使用量因反应容器的大小、催化剂活性而异，但相对于作为反应底物的3-奎宁环酮(I)，通常为1/5000～1/200000倍摩尔，优选为1/10000～1/100000倍摩尔的范围。
作为使用的碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，6-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁等金属醇盐类；正丁基锂等有机锂化合物；二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等氨基锂类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土类金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；碳酸镁、碳酸钙等碱土类金属碳酸盐；氢化钠、氢化钙等金属氢化物等。
碱的添加量，相对于钌化合物(II)，为2倍摩尔以上，优选为2～50000倍摩尔的范围。
不对称氢化反应可以在适当的溶剂中进行。作为使用的溶剂，只要不阻碍反应并使底物和催化剂可溶，并无特别限制。作为具体例，可以列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、苄醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；戊烷、己烷等脂肪族烃类；二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基咪唑烷、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)等酰胺类；乙腈、苯甲腈等腈类；DMSO等。
这些溶剂可以一种单独使用，或者将两种以上混合使用。其中，由于反应生成物是醇化合物，因此优选使用醇类。
溶剂的使用量依赖于3-奎宁环酮衍生物(I)的溶解度和经济性，有时即使在接近无溶剂或高稀释条件的状态下反应也进行，但通常相对于3-奎宁环酮衍生物(I)100重量份，为10～10,000重量份、优选为50～1,000重量份的范围。
氢的压力通常为1×105～2×107Pa，从实用的观点出发，优选3×105～1×107Pa的范围。
作为使用的供氢体，可以使用例如贮氢合金、二酰亚胺等。其使用量相对于3-奎宁环酮衍生物(I)通常为1～100倍当量的范围。
反应温度通常为-50～+200℃，优选为0～100℃的温度范围。
此外，反应时间依赖于反应底物浓度、温度、压力等反应条件，但通常为数分～数日。
作为反应形式并无特别限制，可以是间歇式，也可以是连续式。
反应结束后，可以采用通常的有机合成化学方法进行离析、精制，得到光学活性3-奎核醇衍生物(III)。
目标物的结构可以通过元素分析、NMR、IR、质谱等公知的分析手段鉴定、确认。
如上所述得到的光学活性3-奎核醇衍生物可以用作医药品的活性成分或该活性成分的制造中间体的制造原料。
3-奎核醇衍生物(III)
根据本发明，可以得到上述式(III)表示的光学活性3-奎核醇衍生物(以下有时称为“3-奎核醇衍生物(III)”)。
即，在上述式(I)表示的化合物中，通过使用钌化合物(II)作为氢化催化剂的不对称氢化反应，能够得到具有用*表示的光学活性的碳原子的3-奎核醇衍生物(III)中的任一种。其取决于与使用的钌化合物(II)的对映异构体对应，优先得到任一方的对映异构体。
此外，本发明中，使用上述式(I-1)所示的3-奎宁环酮衍生物作为起始原料时，能够得到上述式(III-1)所示的3-奎核醇衍生物。
在上述式(I-1)所示的化合物中，如果以式中R为氢原子的3-奎宁环酮为起始原料，以钌化合物(II)为催化剂进行反应，能够得到下述式所示的3-奎核醇(IIIa)、(IIIb)中的任一种。
此外，在式(I-1)所示的化合物中，如果以式中R为氢原子以外的式(I-1)所示3-奎宁环酮衍生物为起始原料，以钌化合物(II)为氢化催化剂进行不对称氢化反应，能够得到下述所示的3-奎核醇衍生物(IIIc)、(IIId)中的任一种。
(式中，R表示与上述相同的含义)
采用本发明的制造方法得到的光学活性3-奎核醇衍生物可用作医药品的活性成分或该活性成分的制造中间体的制造原料。
实施例
以下用实施例对本发明进一步详细说明，但本发明并不只限定于这些实施例。
再有，各实施例中物性的测定中使用的装置如下所述。
(1)Varian GEMINI-300(300MHz、Varian公司制)、JNM-A300(300MHz)和JNM-A400(400MHz、日本电子公司制)
(2)旋光度的测定：旋光度计、JASCO DIP-360(日本分光公司制)
(3)高效液相色谱：LC-10Advp、SPD-10Avp(岛津制作所公司制)
(4)气相色谱：GC-17A、CR-7A Plus(岛津制作所公司制)和GC-353B(GL Sciences公司制)
使用的钌化合物(II)按照特开2002-284790号公报中记载的方法合成。
实施例1
在50ml施嫩克(schlenk)管中加入3-奎宁环酮(1)1.63g(13mmol)，反复进行3次用真空泵将容器内减压后封入氩的操作，用氩将容器内置换。分别用玻璃制注射器向其中加入2-丙醇12.7ml和叔丁醇钾的2-丙醇溶液(1.0M)0.26ml(0.26mmol)。使用超声波装置将3-奎宁环酮完全溶解后，在液氮的温度下使溶液冻结。用真空泵将容器内减压后，使用热枪使其熔融。反复3次该冻结脱气操作，将其作为底物溶液。
在不锈钢制100ml高压釜(带有玻璃内筒)中装入用聚四氟乙烯涂覆的搅拌子、和作为钌化合物(II)的(S)-1，1’-联萘-2，2’-双(二对甲苯基)膦钌(II)二氯化物(2R，3R，4R，5R)-3，4-O-亚异丙基己烷-2，5-二胺配位化合物1.4mg(1.3μmol、S/C＝(底物：13mmol)/钌化合物(II)：1.3μmol)＝10,000)，用氩将容器内置换。其次，使用聚四氟乙烯制的管，将底物溶液转移到高压釜。
使用氢导入管将高压釜和氢泵连接，放出10次0.2MPa的氢，用氢将导入管内的空气置换。接着，反复进行10次在高压釜的容器内封入1.0MPa的氢、立即放出直至达到0.2MPa的操作，用氢将容器内置换。最后将氢填充到2.0MPa，在20～25℃下搅拌5小时。
反应结束后，向反应液中加入经蒸馏精制的四氢萘146.1mg(1.105mmol)作为内标，进行搅拌直至达到均匀。用气相色谱对反应混合物进行分析，结果以镜像体过剩率：97％ee(R)生成13mmol(收率：100％)的(R)-3-奎核醇(3-R)。
实施例2
除了使用(S)-1，1’-联萘-2，2’-双(二苯基)膦钌(II)二氯化物(2R，3R，4R，5R)-3，4-O-亚异丙基己烷-2，5-二胺配位化合物作为钌化合物(II)以外，与实施例1同样地进行反应，得到(R)-3-奎核醇(3-R)。以下示出S/C、转化率和镜像体过剩率。
S/C：10,000
转化率：100％
镜像体过剩率：97％ee(R)
实施例3
除了使用(S)-1，1’-联萘-2，2’-双(二苯基)膦钌(II)二氯化物(R，R)-己烷-2，5-二胺配位化合物作为钌化合物(II)以外，与实施例1同样地进行反应，得到(R)-3-奎核醇(3-R)。以下示出S/C、转化率和镜像体过剩率。
S/C：20,000
转化率：100％
镜像体过剩率：95％ee(R)
实施例4
在将内部进行了氩置换的高压釜中加入3-奎宁环酮(1)1.63g(13mmol)、{[(S)-(6，6’-二甲基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-双(二苯基膦)]钌(II)二氯化物(DMF)n}配位化合物1.1mg(1.3μmol)、2-丙醇12.7ml和(2R，3R，4R，5R)-3，4-O-亚异丙基己烷-2，5-二胺的0.05M 2-丙醇溶液31μl(1.55μmol)，进行脱气操作后，在室温下搅拌30分钟。向其中加入叔丁醇钾的2-丙醇溶液(1.0M)0.26ml(0.26mmol)，在2.0MPa的氢加压下在20～25℃下搅拌16小时，得到(R)-3-奎核醇(3-R)。以下示出S/C、转化率和镜像体过剩率。
S/C：10,000
转化率：100％
镜像体过剩率：95％ee(R)
实施例5
在将内部进行了氩置换的高压釜中加入3-奎宁环酮(1)1.63g(13mmol)、{[(S)-(6，6’-二甲基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-双(二对甲苯基膦)]钌(II)二氯化物(DMF)n}配位化合物1.1mg(1.3μmol)、2-丙醇12.7ml和(2R，3R，4R，5R)-3，4-O-亚异丙基己烷-2，5-二胺的0.05M 2-丙醇溶液31μl(1.55μmol)，进行脱气操作后，在室温下搅拌30分钟。向其中加入叔丁醇钾的2-丙醇溶液(1.0M)0.26ml(0.26mmol)，在2.0MPa的氢加压下在20～25℃下搅拌16小时，得到(R)-3-奎核醇(3-R)。以下示出S/C、转化率和镜像体过剩率。
S/C：10,000
转化率：100％
镜像体过剩率：96％ee(R)
实施例6
除了使用(R)-1，1’-联萘-2，2’-双(二苯基)膦钌(II)二氯化物(1S，2S，3S，4S)-2，3-O-亚异丙基-1，4-二苯基丁烷-1，4-二胺配位化合物作为钌化合物(II)以外，与实施例1同样地进行反应，得到(S)-3-奎核醇(3-S)。以下示出S/C、转化率和镜像体过剩率。
S/C：5，000
转化率：100％
镜像体过剩率：95％ee(S)
实施例7
除了使用(R)-1，1’-联萘-2，2’-双(二对甲苯基)膦钌(II)二氯化物(S，S)-己烷-2，5-二胺配位化合物作为钌化合物(II)以外，与实施例1同样地进行反应，得到(S)-3-奎核醇(3-S)。以下示出S/C、转化率和镜像体过剩率。
S/C：10,000
转化率：100％
镜像体过剩率：97％ee(S)
实施例8
除了使用(R)-1，1’-联萘-2，2’-双(二对甲苯基)膦钌(II)二氯化物(S，S)-1，4-二苯基丁烷-1，4-二胺配位化合物作为钌化合物(II)以外，与实施例1同样地进行反应，得到(S)-3-奎核醇(3-S)。以下示出S/C、转化率和镜像体过剩率。
S/C：10,000
转化率：100％
镜像体过剩率：98％ee(S)
实施例9
在将内部进行了氩置换的高压釜中加入2-二苯甲基奎宁环-3-酮(1-2)的外消旋体混合物397.7mg(1.30mmol)和(S)-1，1’-联萘-2，2’-双(二苯基)膦钌(II)二氯化物(R，R)-己烷-2，5-二胺配位化合物1.2mg(1.3μmol)。向其中加入2-丙醇6.4ml，进行脱气操作后，加入叔丁醇钾的2-丙醇溶液(1.0M)0.13mL(0.13mmol)，在1.0MPa的氢加压下在20～25℃下搅拌18小时。将反应液浓缩后，用1H-NMR分析粗精制物，结果只生成syn体，用硅胶柱色谱(展开溶剂∶正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1(体积比))进行精制，得到(2S，3S)-2-二苯甲基奎宁环-3-醇(3-2)382mg(1.30mmol、收率96％)。用高效液相色谱(洗脱液∶乙腈∶0.02M磷酸氢二钠水溶液＝6∶4(体积比)、柱：CHIRALCEL OD-RH、大赛璐化学工业公司制)测定其光学纯度，结果为96％ee。
实施例10
除了使用(S)-1，1’-联萘-2，2’-双(二苯基)膦钌(II)二氯化物(2R，3R，4R，5R)-3，4-O-亚异丙基己烷-2，5-二胺配位化合物作为钌化合物(II)以外，与实施例9同样地进行反应，以收率99％、＞99％ee得到(2S，3S)-2-二苯甲基奎宁环-3-醇(3-2)。
实施例11
除了使用下述的[化12]所示的化合物作为钌化合物(II)以外，与实施例9同样地进行反应，以收率96％、＞99.6％ee得到(2S，3S)-2-二苯甲基奎宁环-3-醇(3-2)。
[化12]
实施例12
在将内部进行了氩置换的高压釜中加入2-二苯甲基奎宁环-3-酮(1-2)的外消旋体混合物398.0mg(1.30mmol)、{[(S)-(6，6’-二甲基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-双(二苯基膦)]钌(II)二氯化物(DMF)n}配位化合物1.1mg(1.3μmol)、2-丙醇6.4ml和(2R，3R，4R，5R)-3，4-O-亚异丙基己烷-2，5-二胺的0.05M 2-丙醇溶液31μl(1.55μmol)，进行脱气操作后，在室温下搅拌30分钟。向其中加入叔丁醇钾的2-丙醇溶液(1.0M)0.13mL(0.13mmol)，在1MPa的氢加压下在20～25℃下搅拌18小时。进行与实施例7同样的后处理操作，以收率97％、＞99％ee得到(2S，3S)-2-二苯甲基奎宁环-3-醇(3-2)。
产业上的利用可能性
根据本发明，通过使用容易得到的钌化合物作为不对称还原催化剂，能够以镜像异构体过剩率或非对映异构体过剩率以及催化效率均高的实现率制造光学纯度高的光学活性3-奎核醇衍生物，因此在产业上极其有用。

Claims (2)

1.式(III-1)表示的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，在式(II-2)表示的钌化合物的存在下将式(I-1)表示的3-奎宁环酮衍生物不对称氢化，
式(I-1)
式中，R表示氢原子、或者未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基，
式(II-2)：Ru(X)(Y)(PX)n[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
式中，X表示氢原子或氯原子，Y表示氢原子或氯原子，Px表示选自1，1’-联萘-2，2’-双(二-对甲苯基)膦、1，1’-联萘-2，2’-双(二苯基)膦、(6，6’-二甲基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-双(二苯基膦)和(6，6’-二甲基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-双(二-对甲苯基膦)中的膦配体，n表示1，R1表示未取代的C1烷基、或者未取代的C6芳基，*表示为光学活性的碳原子，A表示可以具有醚键的未取代或具有取代基的C1～C3亚烷基、未取代或具有取代基的C3～C8亚环烷基、或者未取代或具有取代基的2价的杂环基，
式中，R、*表示与上述相同的含义，当R为氢原予以外的情况下，**表示为光学活性的碳原子，
C7～C18芳烷基、C1～C3亚烷基、C3～C8亚环烷基、以及2价的杂环基的取代基为选自卤素原子、羟基、C1～C20烷氧基、C7～C18的芳烷氧基、酰基氨基、甲磺酰基氨基、磺酰基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、N-烷基-N-烷基磺酰基氨基、邻苯二甲酰亚胺基、含氧杂环基、C1～C20烷基、C3～C8环烷基、C2～C20链烯基、C5～C6环烯基、C7～C18芳烷基、C6～C18芳基中的1个以上的取代基。
2.式(III-1)表示的光学活性3-奎核醇衍生物的制造方法，其特征在于，在式(II-3)表示的钌化合物的存在下将式(I-1)表示的3-奎宁环酮衍生物不对称氢化，
式(I-1)
式中，R表示氢原子、或者未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基，
式(II-3)：Ru(X)2(PXX)[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
式中，X表示氢原子或氯原子，R1表示未取代的C1烷基、或者未取代的C6芳基，*表示为光学活性的碳原子，A表示可以具有醚键的未取代或具有取代基的C1～C3亚烷基、未取代或具有取代基的C3～C8亚环烷基、或者未取代或具有取代基的2价的杂环基，PXX表示选自1，1’-联萘-2，2’-双(二-对甲苯基)膦、1，1’-联萘-2，2’-双(二苯基)膦、(6，6’-二甲基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-双(二苯基膦)和(6，6’-二甲基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-双(二-对甲苯基膦)中的光学活性膦配体，
式中，R、*表示与上述相同的含义，当R为氢原予以外的情况下，**表示为光学活性的碳原子，
C7～C18芳烷基、C1～C3亚烷基、C3～C8亚环烷基、以及2价的杂环基的取代基为选自卤素原子、羟基、C1～C20烷氧基、C7～C18的芳烷氧基、酰基氨基、甲磺酰基氨基、磺酰基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、N-烷基-N-烷基磺酰基氨基、邻苯二甲酰亚胺基、含氧杂环基、C1～C20烷基、C3～C8环烷基、C2～C20链烯基、C5～C6环烯基、C7～C18芳烷基、C6～C18芳基中的1个以上的取代基。
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