KR20100039424A - 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

입수 용이한 루테늄 화합물을 부제 환원 촉매로서 사용하고, 광학 순도가 높은 광학 활성 3－퀴누클리디놀 유도체를 고수율로 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은, 하기 식 (I) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를, 식 (II)：Ru(X)(Y)(Px)n[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)] 로 나타내는 루테늄 화합물 (II) 의 존재하에서 부제 수소화시키는 것을 특징으로 하는 식 (III) 으로 나타내는 광학 활성 3－퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법 (식 중, R 은 수소 원자, C7 ∼ C18 아르알킬기 등을, X 및 Y 는 수소 원자, 할로겐 원자 등을, Px 는 포스핀 배위자를, n 은 1 또는 2 를, R1 ∼ R8 은 수소 원자, C1 ∼ C20 알킬기 등을, * 는 광학 활성 탄소 원자를, A 는 에틸렌기 등을 각각 나타낸다) 이다.
［화학식 1］

Description

광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 3-QUINUCLIDINOL DERIVATIVE}
본 발명은 생리 활성 물질, 특히 의약품의 제조 원료로서 유용한 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본원은, 2007년 9월 6일에 출원된 일본특허출원 제2007-230973호, 및 2008년 2월 13일에 출원된 일본특허출원 제2008-032311호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
알카로이드류 중에서도 아자비시클로 고리 구조를 갖는 화합물은, 생리 활성 물질로서 유용한 화합물이 많다. 그 중에서도, 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체는, 의약품의 제조 원료로서 중요한 화합물이다.
종래, 광학 활성 3-퀴누클리디놀의 공업적인 제조 방법으로서, 부제 수소화 촉매의 존재하에서, 저렴한 수소 가스를 수소원으로 사용하고 3-퀴누클리디논을 직접 부제 수소화하는 방법이 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 4).
이 제조 방법에서는, 부제 수소화 촉매로서, 광학 활성 디포스핀과 1,2-디아민을 배위자로서 갖는 광학 활성 천이 금속 착물이 사용되고 있다.
예를 들어, 특허문헌 1 에 기재된 광학 활성 천이 금속 착물에서는, 광학 활성 디포스핀 배위자로서 축 (軸) 부제를 갖는 비스비나프틸 화합물 유도체를, 특허문헌 2 에서는 축 부제를 갖는 비스비페닐 화합물 유도체를, 특허문헌 3 에서는 측사슬에 광학 활성기를 갖는 페로센 화합물 유도체를, 또, 특허문헌 4 에서는 부제 탄소를 갖는 알칸 화합물 유도체를 각각 갖고 있다. 또, 디아민 배위자로서, 어느 문헌도 광학 활성 혹은 라세미의 1,2-디아민 화합물을 갖고 있다. 이들 문헌에 기재되어 있는 모든 부제 수소화 촉매에 의해서도 수소화 반응은 온화한 조건하에서 진행하도록 되어 있다.
그러나, 특허문헌 1, 3 의 방법은, 얻어지는 퀴누클리디놀의 거울상 이성체 과잉율 및 촉매 효율이 모두 낮고, 특허문헌 2 의 방법은 촉매 효율이 낮고, 특허문헌 4 의 방법은 얻어지는 퀴누클리디놀의 거울상 이성체 과잉율이 낮다는 문제가 있었다.
따라서, 3-퀴누클리디논을, 거울상 이성체 과잉율 및 촉매 효율 모두 높은 달성율에서 직접 부제 수소화시킬 수 있는 방법의 개발이 요망되고 있다.
일본 공개특허공보 2003-277380호 일본 공개특허공보 2005-306804호 일본 공개특허공보 2004-292434호 WO2006/103756호 팜플렛
본 발명은 상기한 종래 기술의 실정을 감안하여 이루어진 것이고, 3-퀴누클리디논 유도체를, 거울상 이성체 과잉율 (또는 거울상 이성체 과잉율과 디아스테레오머 과잉율) 및 촉매 효율 모두 높은 달성율로 직접 부제 수소화하여, 높은 광학 순도의 3-퀴누클리디놀 유도체를 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여, 부제 수소화 촉매의 존재하에서, 저렴한 수소 가스를 수소원으로 사용하여 3-퀴누클리디논 유도체를 직접 부제 수소화시키는 방법에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 사용하는 부제 수소화 촉매로서, 입수 용이한 디포스핀 배위자와 1,4-디아민 배위자를 갖는 광학 활성 루테늄 금속 착물을 사용함으로써, 3-퀴누클리디논 유도체를 거울상 이성체 과잉율 (또는 거울상 이성체 과잉율과 디아스테레오머 과잉율) 및 촉매 효율 모두 높은 달성율로 직접 부제 수소화시켜 높은 광학 순도의 3-퀴누클리디놀 유도체를 고수율로 제조할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여 본 발명에 의하면, 하기 (1) ∼ (5) 의 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법이 제공된다.
(1) 식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R 는 수소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C2 ∼ C20 알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C5 ∼ C6 시클로알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C7 ∼ C18 아르알킬기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C18 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를, 식 (II) : Ru(X)(Y)(Px)n[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)] 〔식 중, X 및 Y 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시레이트, 수산기, 또는 C1 ∼ C20 알콕시기를 나타낸다.
Px 는 포스핀 배위자를 나타낸다.
n 은 1 또는 2 를 나타낸다.
R1 ∼ R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C2 ∼ C20 알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C5 ∼ C6 시클로알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C7 ∼ C18 아르알킬기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C18 아릴기를 나타낸다. 또, R1 과 R2 중 어느 것이 R3 과 R4 중 어느 것과, R5 와 R6 중 어느 것이 R7 과 R8 중 어느 것과 결합하여 고리를 형성해도 된다.
* 는 광학 활성 탄소 원자인 것을 나타낸다.
A 는 에테르 결합을 갖고 있어도 되는 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C3알킬렌기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬렌기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 아릴렌기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 2 가의 헤테로 고리기를 나타낸다. 또, A 가 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C3 알킬렌기인 경우, R1 과 R2 중 어느 것이 R5 와 R6 중 어느 것과 결합하여 고리를 형성해도 된다〕로 나타내는 루테늄 화합물의 존재하에서 부제 수소화시키는 것을 특징으로 하는 식 (III)
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R, * 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 나타내는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법이 제공된다.
(2) 식 (I-1)
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를, 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물의 존재하에서 부제 수소화시키는 것을 특징으로 하는 식 (III-1)
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R, * 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, ** 는 R 이 수소 원자 이외의 경우, 광학 활성 탄소 원자인 것을 나타낸다) 로 나타내는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
(3) 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물이, 식 (II-1) : Ru(X)(Y)(Px) n[R1C*H(NR3R4)-A-R1C*H(NR3R4)]
(식 중, X, Y, Px, n, R1, R3, R4, * 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 루테늄 화합물인 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
(4) 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물이, 식 (II-2) : Ru(X)(Y)(Px) n[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
(식 중, X, Y, Px, n, R1, *, 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 루테늄 화합물인 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
(5) 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물이, 식 (II-3) : Ru(X) 2(Pxx)[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
(식 중, X, R1, *, 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Pxx 는 광학 활성 포스핀 배위자를 나타낸다) 으로 나타내는 루테늄 화합물인 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
본 발명에 의하면, 입수 용이한 루테늄 화합물을 부제 환원 촉매로서 사용함으로써, 광학 순도가 높은 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체를, 거울상 이성체 과잉율 혹은 디아스테레오머 과잉율 및 촉매 효율 모두 높은 달성율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은, 상기 식 (I) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를, 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물의 존재하에서 부제 수소화시키는 것을 특징으로 하는, 상기 식 (III) 으로 나타내는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법이다.
3- 퀴누클리디논 유도체 (I)
본 발명에서는, 출발 원료로서 상기 식 (I) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체 (이하, 「3-퀴누클리디논 유도체 (I)」라고 하는 경우가 있다) 를 사용한다.
상기 식 (I) 에서, R 은 수소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C2 ∼ C20 알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C5 ∼ C6 시클로알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C7 ∼ C18 아르알킬기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C18 아릴기를 나타낸다.
C1 ∼ C20 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
C2 ∼ C20 알케닐기로서는, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-n-부테닐기, 1-s-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 1-n-펜테닐기, 2-n-펜테닐기, 3-n-펜테닐기, 2-n-헥세닐기 등을 들 수 있다.
C3 ∼ C8 시클로알킬기로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
C5 ∼ C6 시클로알케닐기로서는, 1-시클로펜테닐기, 2-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-시클로헥세닐기, 3-시클로헥세닐기 등을 들 수 있다.
C7 ∼ C18 아르알킬기로서는, 벤질기,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
-디메틸벤질기, 페네틸기, 벤즈하이드릴기 등을 들 수 있다.
C6 ∼ C18 아릴기로서는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 3-안트라세닐기 등을 들 수 있다.
상기 C1 ∼ C20 알킬기, C2 ∼ C20 알케닐기의 치환기로서는, 화학적으로 허용되는 범위이면, 그 종류나 개수에 특별히 제한은 없다. 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ; 수산기 ; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기 등의 C1 ∼ C20 알콕시기 ; 벤질옥시기,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
-디메틸벤질옥시기, 페네틸옥시기 등의 C7 ∼ C18 의 아르알킬옥시기 ; 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 아실아미노기 ; 메탄술포닐아미노기, 톨루엔술포닐아미노기 등의 술포닐아미노기 ; N-메틸-N-아세틸아미노기, N-에틸-N-아세틸아미노기, N-메틸-N-벤조일아미노기, N-에틸-N-아실아미노기 등의 N-알킬-N-아실아미노기 ; N-메틸-N-메틸술포닐아미노기, N-에틸-N-메틸술포닐아미노기 등의 N-알킬-N-알킬술포닐아미노기 ; 프탈이미드기 ; 푸라닐기, 피라닐기, 디옥소라닐기 등의 함산소헤테로 고리기 ; 등을 들 수 있다.
C7 ∼ C18 아르알킬기, C6 ∼ C18 아릴기, C3 ∼ C8 시클로알킬기, C5 ∼ C6 시클로알케닐기의 치환기로서는, 화학적으로 허용되는 범위이면, 그 종류나 개수에 특별히 제한은 없다.
예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ; 수산기 ; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기 등의 C1 ∼ C20 알콕시기 ; 벤질옥시기,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
-디메틸벤질옥시기, 페네틸옥시기 등의 C7 ∼ C18 의 아르알킬옥시기 ; 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 아실아미노기 ; 메탄술포닐아미노기, 톨루엔술포닐아미노기 등의 술포닐아미노기 ; N-메틸-N-아세틸아미노기, N-에틸-N-아세틸아미노기, N-메틸-N-벤조일아미노기, N-에틸-N-아실아미노기 등의 N-알킬-N-아실아미노기 ; N-메틸-N-메틸술포닐아미노기, N-에틸-N-메틸술포닐아미노기 등의 N-알킬-N-알킬술포닐아미노기 ; 프탈이미드기 ; 푸라닐기, 피라닐기, 디옥소라닐기 등의 함산소헤테로 고리기 ; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 C1 ∼ C20 알킬기 ; 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등의 C3 ∼ C8 시클로알킬기 ; 비닐기, n-프로페닐기, i-프로페닐기, n-부테닐기, sec-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, n-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 헥세닐기 등의 C2 ∼ C20 알케닐기 ; 1-시클로펜테닐기, 2-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-시클로헥세닐기, 3-시클로헥세닐기 등의 C5 ∼ C6 시클로알케닐기 ; 벤질기,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
-디메틸벤질기, 페네틸기 등의 C7 ∼ C18 의 아르알킬기 ; 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 3-안트라세닐기 등의 C6 ∼ C18 아릴기 ; 등을 들 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체는, 수소 원자가 아닌 R 이 치환되는 탄소 원자의 입체 배치에 관해서는 특별히 제한은 없고, 광학 활성체이어도 되고, 라세미체 혼합물이어도 된다.
식 (I) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체로서는, 식 (I-1)
[화학식 5]
Figure pct00013
(식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물이 바람직하고, 하기 식에 나타내는 화합물이 보다 바람직하다.
[화학식 6]
Figure pct00014
루테늄 화합물 ( II )
본 발명에서는, 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물 (이하, 「루테늄 화합물(II)」이라고 하는 경우가 있다) 을 부제 수소화 촉매로서 사용한다.
상기 식 (II) 에서, X 및 Y 는 각각 독립적으로, 수소 원자 (하이드리드), 할로겐 원자 (할로겐화물 이온), 카르복시레이트, 수산기 (수산화물 이온), 또는, C1 ∼ C20 알콕시기를 나타낸다.
상기 할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
상기 카르복시레이트로서는, 아세트산, 프로피온산, n-부탄산 등 C2 ∼ C20 카르복실산의 아니온을 들 수 있다.
상기 C1 ∼ C20 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기 등을 들 수 있다.
Px 는 포스핀 배위자를 나타내고, 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물의 배위자가 되는 것이면, 특별히 제한은 없고, 광학 활성 배위자가 바람직하다.
상기 포스핀 배위자로서는, 식 : PRARBRC 로 나타내는 단좌 포스핀 배위자나, 식 : RDREP-Q-PRFRG 로 나타내는 2 좌 포스핀 배위자 등을 들 수 있다.
상기 식 : PRARBRC, 및 식 : RDREP-Q-PRFRG 에서, RA ∼ RG 는, 각각 독립적으로, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기 ; 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C14 아릴기 ; 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기 ; 를 나타낸다.
또, RA, RB 및 RC 중 어느 2 개가 결합하여 비치환 혹은 치환기를 갖는 탄소 고리를 형성해도 되고, RD 와 RE 또는 RF 와 RG 가 결합하여 비치환 혹은 치환기를 갖는 탄소 고리를 형성해도 된다.
또한, RA, RB 및 RC 중 2 개가 결합하여 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 고리기를 형성해도 되고, RD 와 RE 및/또는 RF 와 RG 가 결합하여 포스포탄기, 포스포란기, 포스피난기, 포스페판기 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C6 헤테로 고리기를 형성해도 된다.
Q 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C5 알킬렌기 ; 자일렌디일기 ; 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 비시클로헵텐디일기 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬렌기 ; 페닐렌기, 나프틸렌기, 페로세닐렌기, 9,10-디하이드로안트라센디일기, 크산텐디일기(Xanthene-4,5-diyl) 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C22 아릴렌기 ; 1,1'-비페닐-2,2'-디일기, 3,3'-비피리딜-4,4'-디일기, 4,4'-비피리딜-3,3'-디일기, 1,1'-비나프틸-2,2'-디일기, 1,1'-비나프틸-7,7'-디일기 등의 비치환 혹은 치환기를 갖는 축대칭 화합물의 2 가기 ; 페로센의 2 가기 ; 를 나타낸다.
상기 비치환 혹은 치환기를 갖는 각 기의 치환기로서는, 화학적으로 허용되는 범위이면, 그 종류나 개수에 특별히 제한은 없다. 구체적으로는, 상기 R 의 C7 ∼ C18 아르알킬기 등의 치환기로서 예시된 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 식 : PRARBRC 로 나타내는 단좌 포스핀 배위자의 구체예로서는, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀 등의 RA, RB 및 RC 가 모두 동일한 기인 3 급 포스핀 ; 디페닐메틸포스핀, 디메틸페닐포스핀, 디이소프로필메틸포스핀, 1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸메틸에테르, 2-(디페닐포스피노)-2'-메톡시-1,1'-비나프틸 등의 RA, RB 및 RC 중 2 개가 동일한 기인 3 급 포스핀 ; 시클로헥실(O-아니실)-메틸포스핀, 에틸메틸부틸포스핀, 에틸메틸페닐포스핀, 이소프로필에틸메틸포스핀 등의 RA, RB 및 RC 가 모두 상이한 기인 3 급 포스핀 ; 등을 들 수 있다.
식 : RDREP-Q-PRFRG 로 나타내는 2 좌 포스핀 배위자로서는, 비스디페닐포스피노메탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄, 1,3-비스(디메틸포스피노)프로판, 9,9-디메틸-4,5-비스[비스(2-메틸페닐)포스피노]크산센 (XANTPHOS), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 등을 들 수 있다.
또, BINAP 의 나프틸 고리 및/또는 벤젠 고리에, 할로겐 원자, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 아릴기, 알콕시기 등의 치환기를 갖는 BINAP 의 유도체도 바람직한 2 좌 포스핀 배위자로서 예시할 수 있다.
상기 BINAP 유도체의 구체예로서는, 2,2'-비스(디-p-트릴포스피노)-1,1'-비나프틸이나, 2,2'-비스[비스(3,5-디메틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸 등의 2 좌 포스핀 배위자 ;
1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸포스핀 ; 1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디페닐포스핀 ; 1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 ; 상기 페로센 유도체의 벤젠 고리에, 할로겐 원자, 알킬기, 할로겐화알킬기, 아릴기, 알콕시기 등의 치환기를 갖는 2 좌 포스핀 배위자 ; 1-부톡시카르보닐-4-디시클로헥실포스피노-2-(디페닐포스피노메틸)피롤리딘 ; 1-부톡시카르보닐-4-디페닐포스피노-2-(디페닐포스피노메틸)피롤리딘 ;
2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-비페닐 ; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (MeO-BIPHEP) ; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (Cl-MeO-BIPHEP) ; 5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (SEGPHOS), ; SEGPHOS 의 1,3-벤조디옥솔 고리 및/또는 벤젠 고리에, 할로겐 원자, 알킬기, 할로겐화알킬기, 아릴기, 알콕시기 등의 치환기를 갖는 2 좌 포스핀 배위자 ; 2,3-비스-(디페닐포스피노)부탄 ; 1-시클로헥실-1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄 ; 2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-(디페닐포스피노)부탄 ;
1,2-비스(2,5-디에틸포스포라노)벤젠 (Et-DUPHOS) ; 1,2-비스(2,5-디-t-이소프로필포스포라노)벤젠 ; 1,2-비스(2,5-디메틸포스포라노)벤젠 (Me-DUPHOS) ; 5,6-비스(디페닐포스피노)-2-노르보르넨, N,N＇-비스(디페닐포스피노)-N,N＇-비스(1-페닐에틸)에틸렌디아민 ; 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판 ; 2,3-비스(디페닐포스피노)부탄 (CHIRAPHOS) ; 2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 (BDPP) ; 4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-2,2＇-디메틸-1,3-디옥소란 (DIOP) ;
C3-TUNEPHOS ; PHANEPHOS ; Me-BPE ; SYNPHOS ; SDP ; 1,2-비스(t-부틸메틸포스피노)에탄 ; 1,2-비스[(2-메톡시페닐)(페닐)포스피노]에탄 (DIPAMP) ; 2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘 ; 1-Boc-4-디페닐포스피노-2-(디페닐포스피노메틸)피롤리딘 ; 등을 들 수 있다.
또, 식 : RDREP-Q-PRFRG 로 나타내는 2 좌 포스핀 배위자에서, Q 는 RD 및 RF 와 결합하여 인 원자를 함유하는 비스헤테로 고리를 형성하고 있어도 된다. 이러한 비스헤테로 고리로서는, 비스포스포탄, 비스포스포란, 비스포스피난, 비스포스페판을 들 수 있다.
Q 가 RD 및 RF 와 결합하여 인 원자를 함유하는 비스헤테로 고리를 형성한, 식 : RDREP-Q-PRFRG 로 나타내는 2 좌 포스핀 배위자의 구체예로서는, 1,1'-디-t-부틸-[2,2']-디포스포라닐 (TANGPHOS), 2,2'-디-t-부틸-2,3,2',3'-테트라하이드로-1H, 1'H-[1,1']-비이소포스핀드릴 (DUANPHOS), 4,4'-디-t-부틸-4,4',5,5'-테트라하이드로-3,3'-비-3H-디나프토[2,1-c : 1',2'-e]포스페핀 (BINAPINE), 1,2-비스{4,5-디하이드로-3H-디나프토[1,2-c : 2',1'-e]포스페피노}벤젠 (BINAPHANE) 등을 들 수 있다.
상기 식 (II) 에서, n 은 1 또는 2 를 나타낸다.
상기 식 (II) 에서, [R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)] 은 광학 활성 디아민 배위자를 나타낸다.
식 (II) 중, * 는 광학 활성 탄소 원자인 것을 나타낸다.
R1 ∼ R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C2 ∼ C20 알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C5 ∼ C6 시클로알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C7 ∼ C18 아르알킬기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C18 아릴기를 나타낸다.
R1 ∼ R8 의, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C2 ∼ C20 알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C5 ∼ C6 시클로알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C7 ∼ C18 아르알킬기, 및, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C18 아릴기의 구체예로서는, 상기 R 에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또, R1 과 R2 중 어느 것이 R3 과 R4 중 어느 것과, R5 와 R6 중 어느 것이 R7 과 R8 중 어느 것과 결합하여 고리를 형성해도 된다. R1 과 R2 중 어느 것이 R3 과 R4 중 어느 것과, R5 와 R6 중 어느 것이 R7 과 R8 중 어느 것과 결합하여 형성된 고리형 잔기로서는, 2-피롤리디닐기, 2-인돌릴기, 2-피페리디닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일기, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일기 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, R1 ∼ R8 로서는, 합성 및 입수 용이성의 관점에서 모두 수소 원자인 것이 바람직하다.
또, 후술하는 A 가 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C3 알킬렌기인 경우에는, R1 과 R2 중 어느 것이 R5 와 R6 중 어느 것과 결합하여 고리를 형성해도 된다.
* 는 광학 활성을 갖는 탄소 원자인 것을 나타낸다.
A 는, 에테르 결합을 갖고 있어도 되는 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C3 알킬렌기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬렌기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C22 아릴렌기 또는 비치환 혹은 치환기를 갖는 2 가의 헤테로 고리기를 나타낸다.
A 의, 에테르 결합을 갖고 있어도 되는 C1 ∼ C3 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 트리메틸렌기, -CH2-O-CH2- 등을 들 수 있다.
A 의 C3 ∼ C8 시클로알킬렌기, C6 ∼ C22 아릴렌기로서는, 상기 Q 에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
A 의 2 가의 헤테로 고리기로서는, 퓨란-3,4-디일, 테트라하이드로퓨란-3,4-디일, 1,3-디옥소란-4,5-디일, 2-옥소-1,3-디옥소란-4,5-디일, 티오펜-3,4-디일, 피롤-3,4-디일, 2-이미다졸리디돈-4,5-디일 등의 5 원자 고리의 2 가의 헤테로 고리기 ; 1,4-디옥소란-2,3-디일, 피라진-2,3-디일, 피리다진-4,5-디일 등의 6 원자의 2 가의 헤테로 고리기 ; 1,4-벤조디옥소란-2,3-디일 등의 2 가의 축합 헤테로 고리기 ; 등을 들 수 있다.
상기 에테르 결합을 갖고 있어도 되는 C1 ∼ C3 알킬렌기, C3 ∼ C8 시클로알킬렌기, C6 ∼ C22 아릴렌기 및 2 가의 헤테로 고리기에서의 치환기는, 화학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 상기 R 의 C7 ∼ C18 아르알킬기 등의 치환기로서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또한, A 가 상이한 탄소 원자에 각각 치환기를 갖는 에틸렌기인 경우, 에틸렌기의 2 개의 치환기끼리는 결합하여 탄화수소 고리를 형성해도 된다. 이러한 A 의 구체예로서는, 시클로펜탄-1,2-디일, 시클로헥산-1,2-디일, 1,2-페닐렌 등의 2 가의 탄화수소 고리기 ; 를 들 수 있다.
본 발명에서는, 사용하는 루테늄 화합물 (II) 이, 식 (II-1) : Ru(X)(Y)(Px)n[R1C*H(NR3R4)-A-R1C*H(NR3R4)] (식 중, X, Y, Px, n, R1, R3, R4, * 및 A는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 루테늄 화합물인 것이 바람직하고, 식 (II-2) : Ru(X)(Y)(Px)n[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)] (식 중, X, Y, Px, n, R1, *, 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 루테늄 화합물인 것이 보다 바람직하고, 식 (II-3) : Ru(X)2(Pxx)[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)] (식 중, X, R1, *, 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Pxx 는 광학 활성 포스핀 배위자를 나타낸다) 으로 나타내는 루테늄 화합물인 것이 특히 바람직하다.
상기 식 (II-3) 으로 나타내는 디아민 배위자의 더욱 바람직한 구체예로서는, 광학 활성 1,4-디아미노펜탄, 광학 활성 2,5-디아미노헥산, 광학 활성 비스(2-아미노프로필)에테르, 광학 활성 비스(2-아미노-2-페닐에틸)에테르, 광학 활성 1,3-디아미노-1,3-디페닐프로판, 광학 활성 1,4-디아미노-1,4-디페닐부탄, 광학 활성 1,4-디아미노-1,4-디시클로헥실부탄, 광학 활성 1,2-비스(1-아미노에틸)시클로펜탄, 광학 활성 1,1-비스(1-아미노에틸)시클로펜탄, 광학 활성 1,2-비스(1-아미노에틸)시클로헥산,
광학 활성 1,2-비스(1-아미노에틸)벤젠, 4R,5R-디(1R-아미노에틸)2,2-디메틸-[1,3]디옥소란, 4S,5S-디(1S-아미노에틸)2,2-디메틸-[1,3]디옥소란, 4R,5R-디(1S-아미노에틸)2,2-디메틸-[1,3]디옥소란, 4S,5S-디(1R-아미노에틸)2,2-디메틸-[1,3]디옥소란 등을 들 수 있다.
3- 퀴누클리디놀 유도체의 제조
본 발명의 제조 방법은 3-퀴누클리디논 유도체 (I) 를 출발 원료로 하고, 루테늄 화합물 (II) 를 수소화 촉매로서 사용하는 부제 수소화 반응에 의해, 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체 (III) 중 어느 하나를 우선적으로 제조하는 것이다.
부제 수소화 반응은, 3-퀴누클리디논 유도체 (I) 을 루테늄 화합물 (II) 의 존재하에서, 원하는 바에 따라 염기를 첨가하고, 소정 압력의 수소 가스 또는 수소 공여체의 존재하에서 부제 환원시킴으로써 실시한다.
또, 본 발명에서는, 루테늄 화합물 (II) 의 제조 원료가 되는, 포스핀 배위자를 갖는 루테늄 착물, 및 디아민 화합물을 별도로 반응계에 첨가하고, 필요에 따라 염기를 첨가하여 루테늄 화합물 (II) 를 생성시킨 후, 그 루테늄 화합물 (II) 를 꺼내지 않고, 그 반응계 중에 기질을 첨가함으로써 반응계 내에서 부제 수소화 반응을 실시할 수도 있다.
촉매로서 사용하는 루테늄 화합물 (II) 의 사용량은, 반응 용기의 크기나 촉매 활성에 의해 상이한데, 반응 기질인 3-퀴누클리디논 (I) 에 대해, 통상적으로 1/5,000 ∼ 1/200,000 배 몰, 바람직하게는 1/10,000 ∼ 1/100,000 배 몰의 범위이다.
사용하는 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,6-디아자비시클로[5.4.0]인데세-7-엔 (DBU) 등의 유기 염기 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드, 마그네슘메톡사이드, 마그네슘에톡사이드 등의 금속 알콕사이드류 ; n-부틸리튬 등의 유기 리튬 화합물 ; 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 리튬비스트리메틸실릴아미드 등의 리튬아미드류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 ; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염 ; 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염 ; 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 금속 수소화물 ; 등을 들 수 있다.
염기의 첨가량은, 루테늄 화합물 (II) 에 대해 2 배 몰 이상이고, 바람직하게는 2 ∼ 50,000 배 몰의 범위이다.
부제 수소화 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 사용하는 용매로서는, 반응을 저해시키지 않고 기질 및 촉매를 가용화시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 구체예로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, i-부탄올, 벤질알코올 등의 알코올류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 펜탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 (THF), 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세타미드, 1,3-디메틸이미다졸리딘, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산트리아미드 (HMPT) 등의 아미드류 ; 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴류 ; DMSO 등을 들 수 있다.
이들 용매는 1 종 단독이고, 혹은 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서도, 반응 생성물이 알코올 화합물이므로, 알코올류의 사용이 바람직하다.
용매의 사용량은 3-퀴누클리디논 유도체 (I) 의 용해도 및 경제성에 의존하고, 경우에 따라서는 무용매 또는 고 (高) 희석 조건에 가까운 상태에서도 반응은 진행되는데, 통상적으로 3-퀴누클리디논 유도체 (I) 100 중량부에 대해 10 ∼ 10,000 중량부, 바람직하게는 50 ∼ 1,000 중량부의 범위이다.
수소의 압력은 통상적으로 1 × 105 ∼ 2 × 107 Pa 이고, 실용적 관점에서 3 × 105 ∼ 1 × 107 Pa 의 범위가 바람직하다.
사용하는 수소 공여체로서는, 예를 들어, 수소 저장 합금이나 디이미드 등을 사용할 수 있다. 그 사용량은 3-퀴누클리디논 유도체 (I) 에 대해, 통상적으로 1 ∼ 100 배 당량의 범위이다.
반응 온도는 통상적으로 -50 ∼ +200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 의 온도 범위이다.
또, 반응 시간은, 반응 기질 농도나 온도, 압력 등의 반응 조건에 의존하는데, 통상적으로 수 분 ∼ 수 일이다.
반응 형식으로서는 특별히 제한은 없어, 배치식이어도 되고 연속식이어도 된다.
반응 종료 후에는, 통상적인 유기 합성 화학적 수법에 의해 단리·정제를 실시하고, 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체 (III) 을 얻을 수 있다.
목적물의 구조는, 원소 분석, NMR, IR, 매스 스펙트럼 등의 공지된 분석 수단에 의해 동정, 확인할 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어지는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체는, 의약품의 활성 성분 또는 그 활성 성분의 제조 중간체의 제조 원료로서 유용하다.
3- 퀴누클리디놀 유도체 ( III )
본 발명에 의하면, 상기 식 (III) 으로 나타내는, 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체 (이하, 「3-퀴누클리디놀 유도체 (III)」이라고 하는 경우가 있다) 를 얻을 수 있다.
즉, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물에서, 루테늄 화합물 (II) 를 수소화 촉매로서 사용하는 부제 수소화 반응에 의해, * 로 나타내는 광학 활성 탄소 원자를 갖는 3-퀴누클리디놀 유도체 (III) 중 어느 것을 얻을 수 있다. 이것은, 사용하는 루테늄 화합물 (II) 의 에난티오머에 대응하여 어느 일방의 에난티오머 이성체가 우선하여 얻어지는 것에 의한다.
또, 본 발명에서는, 상기 식 (I-1) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를 출발 원료로서 사용한 경우에는, 상기 식 (III-1) 로 나타내는 3-퀴누클리디놀 유도체를 얻을 수 있다.
상기 식 (I-1) 로 나타내는 화합물에서, 식 중, R 이 수소 원자인 3-퀴누클리디논을 출발 원료로 하고, 루테늄 화합물 (II) 를 촉매로서 반응하면, 하기 식으로 나타내는 3-퀴누클리디놀 (IIIa), (IIIb) 중 어느 하나를 얻을 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00015
또, 식 (I-1) 로 나타내는 화합물에서, 식 중, R 이 수소 원자 이외인 식 (I-1) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를 출발 원료로 하고, 루테늄 화합물 (II) 를 수소화 촉매로 하여 부제 수소화 반응하면, 하기에서 나타내는 3-퀴누클리디놀 유도체 (IIIc), (IIId) 중 어느 것을 얻을 수 있다.
[화학식 8]
Figure pct00016
(식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체는, 의약품의 활성 성분 또는 그 활성 성분의 제조 중간체의 제조 원료로서 유용하다.
[실시예]
다음으로, 실시예에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에만 한정되는 것은 아니다.
또한, 각 실시예에서의 물성의 측정에 사용한 장치는 다음과 같다.
(1) Varian GEMINI-300 (300 MHz, 바리안사 제조), JNM-A300 (300 MHz) 및 JNM-A400 (400 MHz, 니혼 전자사 제조)
(2) 선광도의 측정 : 선광도계, JASCO DIP-360 (니혼 분광사 제조)
(3) 고속 액체 크로마토그래피 : LC-10Advp, SPD-10Avp (시마즈 제작소사 제조)
(4) 가스 크로마토그래피 : GC-17A, CR-7A Plus (시마즈 제작소사 제조) 및 GC-353B (GL 사이언스사 제조)
사용하는 루테늄 화합물 (II) 은 일본 공개특허공보 2002-284790호에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 1
[화학식 9]
Figure pct00017
50 ㎖ 슈렝크관에 3-퀴누클리디논 (1) 1.63 g (13 mmol) 을 첨가하고, 진공 펌프로 용기 내를 감압 후, 아르곤을 봉입하는 조작을 3 회 반복하여 용기 내를 아르곤으로 치환시켰다. 그곳에, 2-프로판올 12.7 ㎖ 와의 칼륨tert-부톡사이드의 2-프로판올 용액 (1.0 M) 0.26 ㎖ (0.26 mmol) 을 각각 유리제 시린지로 첨가하였다. 초음파 장치를 사용하여 3-퀴누클리디논을 완전히 용해시킨 후, 액체 질소의 온도하에서 용액을 동결시켰다. 진공 펌프에서 용기 내를 감압시킨 후, 히트건을 사용하여 융해시켰다. 이 동결 탈기 조작을 3 회 반복하고, 이것을 기질 용액으로 하였다.
스테인리스제 100 ㎖ 오토클레이브 (유리 내 통 장착) 에, 폴리테트라플루오로에틸렌으로 코팅된 교반자, 및 루테늄 화합물 (II) 로서 (S)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디-p-톨릴)포스핀루테늄(II)디클로라이드(2R,3R,4R,5R)-3,4-O-이소프로필리덴헥산-2,5-디아민 착물을 1.4 ㎎ (1.3 μmol, S/C = (기질 : 13 mmol)/(루테늄 화합물 (II) : 1.3 μmol) = 10,000) 을 첨가하여 용기 내를 아르곤으로 치환시켰다. 다음으로, 폴리테트라플루오로에틸렌제의 튜브를 사용하여, 기질 용액을 오토클레이브에 이송하였다.
수소 도입관을 사용하여 오토클레이브와 수소 봄베를 접속하고, 0.2 MPa 의 수소를 10 회 방출시켜 도입관 내의 공기를 수소로 치환시켰다. 계속해서, 오토클레이브의 용기 내에 1.0 MPa 의 수소를 봉입하고, 즉시 0.2 MPa 가 될 때까지 방출시키는 조작을 10 회 반복하여 용기 내를 수소로 치환시켰다. 마지막에 2.0 MPa 로 수소를 충전하고 20 ∼ 25 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액에 내부 표준으로서 증류 정제한 테트랄린을 146.1 ㎎ (1.105 mmol) 을 첨가하여, 균일하게 될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석한 결과, (R)-3-퀴누클리디놀(3-R) 이 13 mmol (수율 : 100 %), 거울상체 과잉율 : 97 %ee (R) 로 생성되어 있었다.
실시예 2
루테늄 화합물 (II) 로서 (S)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디페닐)포스핀루테늄(II)디클로라이드(2R,3R,4R,5R)-3,4-O-이소프로필리덴헥산-2,5-디아민 착물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 반응하여, (R)-3-퀴누클리디놀(3-R) 을 얻었다. S/C, 전화율, 및 거울상체 과잉율을 이하에 나타낸다.
S/C : 10,000
전화율 : 100 %
거울상체 과잉율 : 97 %ee (R)
실시예 3
루테늄 화합물 (II) 로서 (S)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디페닐)포스핀루테늄(II)디클로라이드(R,R)-헥산-2,5-디아민 착물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 반응하여, (R)-3-퀴누클리디놀(3-R) 을 얻었다. S/C, 전화율, 및 거울상체 과잉율을 이하에 나타낸다.
S/C : 20,000
전화율 : 100 %
거울상체 과잉율 : 95 %ee (R)
실시예 4
내부를 아르곤 치환한 오토클레이브에, 3-퀴누클리디논 (1) 1.63 g (13 mmol), {[(S)-(6,6'-디메틸-1,1'-비페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐포스핀)]루테늄(II)디클로라이드(DMF)n} 착물 1.1 ㎎ (1.3 μmol), 2-프로판올 12.7 ㎖, 및 (2R,3R,4R,5R)-3,4-O-이소프로필리덴헥산-2,5-디아민의 0.05M 2-프로판올 용액 31 ㎕ (1.55 μmol) 를 첨가하여 탈기 조작한 후, 실온에서 30 분 교반하였다. 그곳에 칼륨tert-부톡사이드의 2-프로판올 용액 (1.0 M) 0.26 ㎖ (0.26 mmol) 를 첨가하고, 2.0 MPa 의 수소 가압하 20 ∼ 25 ℃ 에서 16 시간 교반하여 (R)-3-퀴누클리디놀(3-R) 을 얻었다. S/C, 전화율, 및 거울상체 과잉율을 이하에 나타낸다.
S/C : 10,000
전화율 : 100 %
거울상체 과잉율 : 95 %ee (R)
실시예 5
내부를 아르곤 치환한 오토클레이브에 3-퀴누클리디논 (1) 1.63 g (13 mmol), {[(S)-(6,6'-디메틸-1,1'-비페닐-2,2'-디일)-비스(디-p-톨릴포스핀)]루테늄(II)디클로라이드(DMF)n} 착물 1.1 ㎎ (1.3 μmol), 2-프로판올 12.7 ㎖, 및 (2R,3R,4R,5R)-3,4-O-이소프로필리덴헥산-2,5-디아민의 0.05M 2-프로판올 용액 31 ㎕ (1.55 μmol) 를 첨가하여 탈기 조작한 후, 실온에서 30 분 교반하였다. 그곳에 칼륨 tert-부톡사이드의 2-프로판올 용액 (1.0 M) 0.26 ㎖ (0.26 mmol) 을 첨가하고, 2.0 MPa 의 수소 가압하 20 ∼ 25 ℃ 에서 16 시간 교반하여 (R)-3-퀴누클리디놀(3-R) 을 얻었다. S/C, 전화율, 및 거울상체 과잉율을 이하에 나타낸다.
S/C : 10,000
전화율 : 100 %
거울상체 과잉율 : 96 %ee (R)
[화학식 10]
Figure pct00018
실시예 6
루테늄 화합물 (II) 로서 (R)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디페닐)포스핀루테늄(II)디클로라이드(1S,2S,3S,4S)-2,3-O-이소프로필리덴-1,4-디페닐부탄-1,4-디아민 착물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 반응하여, (S)-3-퀴누클리디놀(3-S) 를 얻었다. S/C, 전화율, 및 거울상체 과잉율을 이하에 나타낸다.
S/C : 5,000
전화율 : 100 %
거울상체 과잉율 : 95 %ee (S)
실시예 7
루테늄 화합물 (II) 로서 (R)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디-p-톨릴)포스핀루테늄(II)디클로라이드(S,S)-헥산-2,5-디아민 착물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 반응하고, (S)-3-퀴누클리디놀(3-S) 를 얻었다. S/C, 전화율, 및 거울상체 과잉율을 이하에 나타낸다.
S/C : 10,000
전화율 : 100 %
거울상체 과잉율 : 97 %ee (S)
실시예 8
루테늄 화합물 (II) 로서 (R)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디-p-톨릴)포스핀루테늄(II)디클로라이드(S,S)-1,4-디페닐부탄-1,4-디아민 착물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 반응하여, (S)-3-퀴누클리디놀(3-S) 를 얻었다. S/C, 전화율, 및 거울상체 과잉율을 이하에 나타낸다.
S/C : 10,000
전화율 : 100 %
거울상체 과잉율 : 98 %ee (S)
실시예 9
[화학식 11]
Figure pct00019
내부를 아르곤 치환시킨 오토클레이브에, 2-벤즈하이드릴퀴누클리딘-3-온(1-2) 의 라세미체 혼합물 397.7 ㎎ (1.30 mmol) 과 (S)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디페닐)포스핀루테늄(II)디클로라이드(R,R)-헥산-2,5-디아민 착물 1.2 ㎎ (1.3 μmol) 을 넣었다. 그곳에 2-프로판올 6.4 ㎖ 를 첨가하고 탈기 조작한 후, 칼륨tert-부톡사이드의 2-프로판올 용액 (1.0 M) 0.13 ㎖ (0.13 mmol) 를 첨가하고, 1.0 MPa 의 수소 가압하 20 ∼ 25 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 미정제물을 1H-NMR 로 분석한 결과 syn 체만이 생성되어 있고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 (체적비)) 로 정제하여 (2S,3S)-2-벤즈하이드릴퀴누클리딘-3-올(3-2) 382 ㎎ (1.30 mmol, 수율 96 %) 을 얻었다. 이것의 광학 순도를 고속 액체 크로마토그래피 (용리액 : 아세토니트릴 : 0.02M 인산수소2나트륨 수용액 = 6 : 4 (체적비), 칼럼 : CHIRALCEL OD-RH, 다이셀 화학 공업사 제조) 로 측정한 결과 96 %ee 였다.
실시예 10
루테늄 화합물 (II) 로서 (S)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스(디페닐)포스핀루테늄(II)디클로라이드(2R,3R,4R,5R)-3,4-O-이소프로필리덴헥산-2,5-디아민 착물을 사용한 것 이외에는, 실시예 9 와 동일하게 반응하여 (2S,3S)-2-벤즈하이드릴퀴누클리딘-3-올(3-2) 를 수율 99 %, >99 %ee 로 얻었다.
실시예 11
루테늄 화합물 (II) 로서 하기의 [화학식 12] 에 나타내는 화합물을 사용한 것 이외에는, 실시예 9 와 동일하게 반응하여 (2S,3S)-2-벤즈하이드릴퀴누클리딘-3-올(3-2) 를 수율 96 %, >99.6 %ee 로 얻었다.
[화학식 12]
Figure pct00020
실시예 12
내부를 아르곤 치환시킨 오토클레이브에, 2-벤즈하이드릴퀴누클리딘-3-온(1-2) 의 라세미체 혼합물 398.0 ㎎ (1.30 mmol), {[(S)-(6,6'-디메틸-1,1'-비페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐포스핀)]루테늄(II)디클로라이드(DMF)n} 착물 1.1 ㎎ (1.3 μmol), 2-프로판올 6.4 ㎖ 및 (2R,3R,4R,5R)-3,4-O-이소프로필리덴헥산-2,5-디아민의 0.05M 2-프로판올 용액 31 ㎕ (1.55 μmol) 를 첨가하여 탈기 조작한 후 실온에서 30 분 교반하였다. 그곳에 칼륨tert-부톡사이드의 2-프로판올 용액 (1.0M) 0.13 ㎖ (0.13 mmol) 를 첨가하고, 1 MPa 의 수소 가압하 20 ∼ 25 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 실시예 7 과 동일한 후처리 조작하여, (2S,3S)-2-벤즈하이드릴퀴누클리딘-3-올(3-2) 를 수율 97 %, >99 %ee 로 얻었다.
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, 입수 용이한 루테늄 화합물을 부제 환원 촉매로서 사용함으로써, 광학 순도가 높은 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체를, 거울상 이성체 과잉율 혹은 디아스테레오머 과잉율 및 촉매 효율 모두 높은 달성율로 제조할 수 있으므로 산업상 매우 유용하다.

Claims (5)

  1. 식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00021

    (식 중, R 는 수소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C2 ∼ C20 알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C5 ∼ C6 시클로알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C7 ∼ C18 아르알킬기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C18 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를, 식 (II) : Ru(X)(Y)(Px)n[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)] 〔식 중, X 및 Y 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시레이트, 수산기, 또는 C1 ∼ C20 알콕시기를 나타낸다.
    Px 는 포스핀 배위자를 나타낸다.
    n 은 1 또는 2 를 나타낸다.
    R1 ∼ R8 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C20 알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C2 ∼ C20 알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C5 ∼ C6 시클로알케닐기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C7 ∼ C18 아르알킬기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C6 ∼ C18 아릴기를 나타내고, R1 와 R2 중 어느 것이 R3 과 R4 중 어느 것과, R5 와 R6 중 어느 것이 R7 과 R8 중 어느 것과 결합하여 고리를 형성해도 된다.
    * 는 광학 활성 탄소 원자인 것을 나타낸다.
    A 는 에테르 결합을 갖고 있어도 되는 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C3알킬렌기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 C3 ∼ C8 시클로알킬렌기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 아릴렌기, 또는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 2 가의 헤테로 고리기를 나타낸다. 또, A 가 비치환 혹은 치환기를 갖는 C1 ∼ C3 알킬렌기인 경우, R1 과 R2 중 어느 것이 R5 와 R6 중 어느 것과 결합하여 고리를 형성해도 된다〕로 나타내는 루테늄 화합물의 존재하에서 부제 수소화시키는 것을 특징으로 하는 식 (III)
    [화학식 2]
    Figure pct00022

    (식 중, R, * 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 나타내는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
  2. 식 (I-1)
    [화학식 3]
    Figure pct00023

    (식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 3-퀴누클리디논 유도체를, 상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물의 존재하에서 부제 수소화시키는 것을 특징으로 하는 식 (III-1)
    [화학식 4]
    Figure pct00024

    (식 중, R, * 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, ** 는 R 이 수소 원자 이외의 경우, 광학 활성 탄소 원자인 것을 나타낸다) 로 나타내는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물이, 식 (II-1) : Ru(X)(Y)(Px) n[R1C*H(NR3R4)-A-R1C*H(NR3R4)]
    (식 중, X, Y, Px, n, R1, R3, R4, * 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 루테늄 화합물인 것을 특징으로 하는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물이, 식 (II-2) : Ru(X)(Y)(Px) n[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
    (식 중, X, Y, Px, n, R1, *, 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 루테늄 화합물인 것을 특징으로 하는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 식 (II) 로 나타내는 루테늄 화합물이, 식 (II-3) : Ru(X) 2(Pxx)[R1C*H(NH2)-A-R1C*H(NH2)]
    (식 중, X, R1, *, 및 A 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Pxx 는 광학 활성 포스핀 배위자를 나타낸다) 으로 나타내는 루테늄 화합물인 것을 특징으로 하는 광학 활성 3-퀴누클리디놀 유도체의 제조 방법.
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