CN109912586A - 内型-9-氮杂双环［3.3.1］壬烷-3-醇衍生物的制造方法 - Google Patents

内型-9-氮杂双环［3.3.1］壬烷-3-醇衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

通过在由钌配合物构成的催化剂的存在下使9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑3‑酮衍生物与氢反应，能够以低成本得到作为农园艺用药剂、医药品的制造中间体有用的内型‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑3‑醇衍生物。

Description

内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物的制造方法
本申请是针对申请日为2014年08月14日、申请号为201480046919.2、发明名称为“内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物的制造方法”的申请提出的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物的制造方法。
本申请基于2013年9月6日在日本申请的特愿2013-185712号主张优先权，并将其内容援引于此。
背景技术
内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物是能够应用于农药医药中间体等的有用的化合物(专利文献1)。专利文献1中，将9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮在甲醇溶剂中用硼氢化钠还原来合成内型-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇。但是，到目前为止还没有报告将氮杂双环壬烷化合物在钌催化剂的存在下进行还原的研究。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表2009-510026
发明内容
本发明的课题在于提供一种能够以低成本且简化的工艺进行由9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物还原成对应的内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物的反应的方法。
本发明包括以下方式。
〔1〕一种下述式(II)表示的化合物的制造方法，使下述式(I)表示的化合物在由钌配合物构成的催化剂的存在下与氢反应，
上述式(I)和(II)中，R表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳烷基、或者无取代或具有取代基的烷氧羰基。
〔2〕根据〔1〕所述的制造方法，其中，上述钌配合物为下述式：Ru(X)(Y)(Px)n(L)或Ru(X)(Y)(PN)2表示的化合物。
上述式中，X和Y各自独立地表示阴离子性配体。
Px表示膦配体。n为1或2。
L表示下述式(III)表示的配体或二胺配体。
PN表示下述式(IV)表示的配体。
上述式(III)中，R1和R2各自独立地表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳基、或者无取代或具有取代基的芳烷基。环B表示无取代或具有取代基的杂环，实线和虚线的双划线部分表示单键或双键，Z表示选自N、P、O和S中的一个配位性原子。
上述式(IV)中，R3和R4各自独立地表示无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳基、或者无取代或具有取代基的芳烷基。A表示无取代或具有取代基的C1～4亚烷基。
〔3〕根据〔2〕所述的制造方法，其中，上述钌配合物为下述式：Ru(X)(Y)(Px)n(L)表示的化合物，上述L为吡啶-2-基甲胺、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺、(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺、苯并唑-2-基甲胺、嘧啶-2-基甲胺、噻唑-2-基甲胺或(吡嗪-2-基)甲胺。
〔4〕根据〔2〕所述的制造方法，其中，上述钌配合物为下述式：Ru(X)(Y)(Px)n(L)表示的化合物，上述L为下述式(VI)表示的二胺配体。
上述式(VI)中，R5～R12各自独立地表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳基、或者无取代或具有取代基的芳烷基，R5～R12中的2个可以相互连接而形成环，D表示单键、无取代或具有取代基的亚烷基、无取代或具有取代基的亚环烷基、无取代或具有取代基的亚芳基、或者无取代或具有取代基的2价杂环基。
〔5〕根据〔2〕所述的制造方法，其中，上述钌配合物为下述式：Ru(X)(Y)(PN)2表示的化合物，上述PN为下述式(V)表示的配体。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的制造方法，其中，上述式(I)和(II)中，R表示无取代或具有取代基的芳烷基，上述无取代或具有取代基的芳烷基为苄基。
根据本发明的方法，在由钌配合物构成的催化剂的存在下进行由9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物还原成对应的内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物的反应时，几乎不产生废弃物，因而没有必要提取水溶性化合物，与使用硼系还原剂进行反应相比，能够成为低成本且简化的工艺。
具体实施方式
本发明是在由钌配合物构成的催化剂的存在下使9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物与氢反应来制造内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物的方法。
首先，对本说明书中的“无取代”和“具有取代基”的含义进行说明。
“无取代”的术语表示仅为成为母核的基团。在没有“具有取代基”的记载而仅以成为母核的基团的名称进行记载时，只要没有特别说明就表示“无取代”。
另一方面，“具有取代基”的术语表示成为母核的基团的任一氢原子被与母核同种类或不同种类的结构的基团取代。因此，“取代基”是与成为母核的基团键合的其他基团。取代基可以为1个，也可以为2个以上。2个以上的取代基可以相同，也可以不同。
“C1～6”等术语表示成为母核的基团的碳原子数为1～6个等。该碳原子数不包括存在于取代基中的碳原子的个数。例如，将具有乙氧基作为取代基的丁基分类为C2烷氧基C4烷基。
“取代基”只要是化学上允许且具有本发明的效果，就没有特别限制。作为可成为“取代基”的基团，可举出氟基、氯基、溴基、碘基等卤素基团；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等C1～8烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3～6环烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等C2～6烯基；2-环丙烯基、2-环戊烯基、3-环己烯基等C3～6环烯基；乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-己炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基等C2～6炔基；
甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等C1～6烷氧基；乙烯氧基、烯丙氧基、丙烯氧基、丁烯氧基等C2～6烯氧基；乙炔氧基、炔丙氧基等C2～6炔氧基；苯基、萘基等C6～10芳基；苯氧基、1-萘氧基等C6～10芳氧基；苄基、苯乙基等C7～11芳烷基；苄氧基、苯乙氧基等C7～11芳烷氧基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、环己基羰基等C1～7酰基；甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基、环己基羰基氧基等C1～7酰氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基等C1～6烷氧羰基；羧基；
羟基；氧基；氯甲基、氯乙基、三氟甲基、1,2-二氯-正丙基、1-氟-正丁基、全氟正戊基等C1～6卤代烷基；2-氯-1-丙烯基、2-氟-1-丁烯基等C2～6卤代烯基；4,4-二氯-1-丁炔基、4-氟-1-戊炔基、5-溴-2-戊炔基等C2～6卤代炔基；2-氯-正丙氧基、2,3-二氯丁氧基等C1～6卤代烷氧基；2-氯丙烯氧基、3-溴丁烯氧基等C2～6卤代烯氧基；4-氯苯基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基等C6～10卤代芳基；4-氟苯氧基、4-氯-1-萘氧基等C6～10卤代芳氧基；氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、4-氯苯甲酰基等C1～7卤代酰基；氰基；异氰基；硝基；异氰酸酯基；氰酸酯基；叠氮基；
巯基；异硫氰酸酯基；硫氰酸酯基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等C1～6烷基硫基；乙烯基硫基、烯丙基硫基等C2～6烯基硫基；乙炔基硫基、炔丙基硫基等C2～6炔基硫基；苯硫基、萘硫基等C6～10芳基硫基；噻唑基硫基、吡啶基硫基等杂芳基硫基；苄基硫基、苯乙基硫基等C7～11芳烷基硫基；(甲硫基)羰基、(乙硫基)羰基、(正丙硫基)羰基、(异丙硫基)羰基、(正丁硫基)羰基、(异丁硫基)羰基、(仲丁硫基)羰基、(叔丁硫基)羰基等(C1～6烷硫基)羰基；
甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等C1～6烷基亚磺酰基；烯丙基亚磺酰基等C2～6烯基亚磺酰基；炔丙基亚磺酰基等C2～6炔基亚磺酰基；苯基亚磺酰基等C6～10芳基亚磺酰基；噻唑基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基等杂芳基亚磺酰基；苄基亚磺酰基、苯乙基亚磺酰基等C7～11芳烷基亚磺酰基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基等C1～6烷基磺酰基；烯丙基磺酰基等C2～6烯基磺酰基；炔丙基磺酰基等C2～6炔基磺酰基；苯基磺酰基等C6～10芳基磺酰基；噻唑基磺酰基、吡啶基磺酰基等杂芳基磺酰基；苄基磺酰基、苯乙基磺酰基等C7～11芳烷基磺酰基；
吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等6元杂芳基；氮丙啶基、环氧基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等饱和杂环基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三C1～6烷基甲硅烷基；三苯基甲硅烷基；等。
另外，这些“取代基”可以在它们中进一步具有其他的“取代基”。例如，可以是在作为取代基的丁基中具有乙氧基作为其他取代基，即，乙氧基丁基这样的取代基。
作为在本发明中使用的反应原料的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物为下述式(I)表示的化合物。式(I)中的R表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳烷基、或者无取代或具有取代基的烷氧羰基。其中，优选氢原子、C1～6烷基、C7～11芳烷基、C1～6烷氧羰基等，更优选氢原子、甲基、苄基、叔丁氧羰基等，进一步优选氢原子、苄基。作为反应原料的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物可以使用利用各种方法精制而得的原料。作为精制方法，可举出重结晶法、碱洗法、色谱柱法等。
在本发明中使用的钌配合物只要是氢化反应的催化剂，就没有特别限制。本发明中优选使用的钌配合物为下述式：Ru(X)(Y)(Px)n(L)或Ru(X)(Y)(PN)2表示的化合物。
上述式中，X和Y各自独立地表示阴离子性配体。X和Y可以相同，也可以不同。另外，X和Y可以一起形成双齿以上的阴离子性配体。
作为阴离子性配体，
可举出CF3SO3 -、BF4 -、PF6 -、ClO4 -；氟基、氯基、溴基、碘基等卤素基团；氢基(ヒドリド基)；羟基；乙酰丙酮基等无取代或具有取代基的二酮基；无取代或具有取代基的环戊二烯基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等无取代或具有取代基的烯基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等无取代或具有取代基的烷基；苯基、萘基等无取代或具有取代基的芳基；
甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等无取代或具有取代基的烷氧基；苯氧基、1-萘氧基等无取代或具有取代基的芳氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基等无取代或具有取代基的烷氧羰基；羧基、甲氧羰基、乙氧羰基等无取代或具有取代基的羧基；甲基磺酸酯基、乙基磺酸酯基、叔丁基磺酸酯基等无取代或具有取代基的烷基磺酸酯基；苯基磺酸酯基等无取代或具有取代基的芳基磺酸酯基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等无取代或具有取代基的烷基硫基；乙烯基硫基、烯丙基硫基等无取代或具有取代基的烯基硫基；苯硫基、萘硫基等无取代或具有取代基的芳基硫基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基等无取代或具有取代基的烷基磺酰基；和甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等无取代或具有取代基的烷基亚磺酰基。其中，优选卤素基团。
Px表示膦配体。n为1或2。作为膦配体，只要可稳定地形成钌配合物，就没有特别限定。作为Px，例如可举出式(P1)表示的单齿膦配体、式(P2)表示的双齿膦配体。
式(P1)中，RA、RB和RC各自独立地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、壬基、十二烷基等无取代或具有取代基的C1～20烷基；无取代或具有取代基的苯基；环丙基、环戊基、环己基、环辛基等无取代或具有取代基的C3～8环烷基；苄基、α-甲基苄基、α,α-二甲基苄基等无取代或具有取代基的C7～20芳烷基等。另外，RA、RB和RC中的2个可以键合形成无取代或具有取代基的杂环。其中，RA、RB和RC优选为无取代或具有取代基的苯基。
作为本发明中优选使用的式(P1)表示的单齿膦配体，可举出三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、三环己基膦、三对甲苯基膦、二苯基甲基膦、二甲基苯基膦、二异丙基甲基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基甲基醚、2-(二苯基膦基)-2’-甲氧基-1,1’-联萘等叔膦。另外，也可以使用乙基甲基丁基膦、乙基甲基苯基膦、异丙基乙基甲基膦、环己基O-茴香基甲基膦等由RA、RB和RC这3个相互不同的基团构成的膦配体。
式(P2)中，RD、RE、RF和RG各自独立地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体、壬基及其异构体、十二烷基及其异构体等无取代或具有取代基的C1～20烷基；无取代或具有取代基的苯基；环丙基、环戊基、环己基等无取代或具有取代基的C3～8环烷基等。另外，RD与RE和/或RF与RG可以键合而形成无取代或具有取代基的杂环。其中，RD、RE、RF和RG优选为无取代或具有取代基的苯基。
W表示亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基等无取代或具有取代基的C1～5亚烷基；亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等无取代或具有取代基的C3～6亚环烷基；亚苯基、亚萘基、1,1’-联苯-2,2’-二基、1,1’-联萘-2,2’-二基、1,1’-联萘-7,7’-二基等无取代或具有取代基的亚芳基；乙烯二基、丙烯二基、异丙烯二基、丁烯二基等无取代或具有取代基的C2～20烯烃二基、或乙炔二基、丙炔二基等无取代或具有取代基的C2～20炔烃二基。其中，W优选为无取代或具有取代基的C1～5亚烷基或者无取代或具有取代基的亚芳基(优选1,1’-联苯-2,2’-二基或1,1’-联萘-2,2’-二基)。
作为式(P2)表示的双齿膦配体，可举出双二苯基膦甲烷、双二苯基膦乙烷、双二苯基膦丙烷、双二苯基膦丁烷、双二甲基膦乙烷、双二甲基膦丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联苯等，其中，优选双二苯基膦丁烷或2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联苯。
此外，在本发明中，作为优选的双齿膦配体，也可以例示2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(以下，称为BINAP)、和BINAP的萘环上具有烷基、芳基等取代基的BINAP衍生物、具有氟取代基的BINAP衍生物、磷原子上的2个苯环分别具有1～5个烷基、烷氧基等取代基的BINAP的衍生物等不对称配体。更具体而言，可举出2,2’-双(二对甲苯基膦基)-1,1’-联萘(Tol-BINAP)、2,2’-双[双(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1’-联萘(Xylyl-BINAP)、1-[1’,2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二胺、2,2’-双-(二环己基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-联苯、2,3-双-(二苯基膦基)丁烷、1-环己基-1,2-双-(二苯基膦基)乙烷、1-取代-3,4-双(二苯基膦基)吡咯烷、2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷、1,2-双[(O-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷、取代-1,2-双正膦基苯、5,6-双(二苯基膦基)-2-降冰片烯、N,N’-双(二苯基膦基)-N,N’-双(1-苯基乙基)乙二胺、1,2-双(二苯基膦基)丙烷、2,4-双(二苯基膦基)戊烷、[(5,6),(5’,6’)-双(亚甲基二氧基)联苯-2,2’-二基]双(二苯基膦)、1,2-双(叔丁基甲基膦基)乙烷、2,4-双(二苯基膦基)戊烷等。
膦配体(Px)大部分为公知物质，可以利用公知的方法制造、得到。另外，可以直接使用市售的膦配体，或者也可以将市售的膦配体根据需要进行精制来使用。本发明中优选使用的钌配合物的Px为双齿膦配体。L表示由下述式(III)表示的配体或二胺配体。
式(III)中，R1和R2各自独立地表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳基、或者无取代或具有取代基的芳烷基。环B表示无取代或具有取代基的杂环，实线和虚线的双划线部分表示单键或双键，Z表示选自N、P、O和S中的一个配位性原子。
作为烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、异己基等。
作为具有取代基的烷基，可举出环丙基甲基、2-环丙基乙基、环戊基甲基、2-环己基乙基、2-环辛基乙基等C3～8环烷基C1～6烷基；氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、3,3,3-三氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、全氟己基、全氯己基、2,4,6-三氯己基等卤代烷基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基正丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、异丙氧基乙基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基乙基等烷氧基烷基；等。
作为芳基，可举出苯基、萘基、基、茚基、茚满基、四氢化萘基等。作为芳基上优选的取代基、可举出氟基、氯基、溴基、碘基等卤素基团；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等烷基；羟基；甲氧基、乙氧基、正丙基等烷氧基；氰基；等。
作为芳烷基，可举出苄基、苯乙基等。作为芳烷基上优选的取代基，可举出氟基、氯基、溴基、碘基等卤素基团；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等烷基；羟基；甲氧基、乙氧基、正丙基等烷氧基；氰基；等。
其中，R1和R2优选为氢原子或者无取代或具有取代基的C1～6烷基。环B表示无取代或具有取代基的杂环基。B环上与键合的位置邻接的原子具有配位性原子Z。配位性原子Z表示N、P、O或S。
作为无取代或具有取代基的杂环基，可举出无取代或具有取代基的5元环的杂芳基、无取代或具有取代基的6元环杂芳基、无取代或具有取代基的稠合环的杂芳基、无取代或具有取代基的饱和·不饱和5元杂环基、无取代或具有取代基的饱和·不饱和6元杂环基等。
作为“无取代或具有取代基的5元环的杂芳基”，可举出吡咯-2-基等吡咯基；呋喃-2-基等呋喃基；噻吩-2-基等噻吩基；咪唑-2-基、咪唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-4-基等咪唑基；吡唑-3-基、吡唑-5-基等吡唑基；唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基等唑基；异唑-3-基、异唑-5-基等异唑基；噻唑-2-基等噻唑基；异噻唑-3-基、异噻唑-5-基等异噻唑基；1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、2,3-二甲基-1,2,4-三唑-5-基等三唑基；1,2,3-二唑-4-基、1,2,3-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基等二唑基；1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基等噻二唑基；四唑-5-基等四唑基等。
作为“无取代或具有取代基的6元环杂芳基”，可举出吡啶-2-基等吡啶基；吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基等吡嗪基；嘧啶-2-基、嘧啶-4-基等嘧啶基、哒嗪-3-基等哒嗪基、1,3,5-三嗪-2-基等三嗪基等。
作为“无取代或具有取代基的稠合环的杂芳环基”，可举出吲哚-2-基；苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、喹啉-2-基等。
作为“无取代或具有取代基的饱和·不饱和5元杂环基”，可举出吡咯烷-2-基、四氢呋喃-2-基、唑啉-2-基等。
作为“无取代或具有取代基的饱和·不饱和6元杂环基”，可举出哌啶-2-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基等。
其中，环B优选为无取代或具有取代基的5元环杂芳基、无取代或具有取代基的6元环杂芳基或者无取代或具有取代基的稠合环的杂芳环基，优选为可以被C1～6烷基取代的噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、或苯并唑基。
本发明中优选使用的式(III)表示的配体为吡啶-2-基甲胺(参照式(L1))、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(参照式(L2))、(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(参照式(L3))、苯并唑-2-基甲胺(参照式(L4))、嘧啶-2-基甲胺(参照式(L5))、或噻唑-2-基甲胺(参照式(L6))或(吡嗪-2-基)甲胺(参照式(L7))。
二胺配体是分子内具有二个氨基的化合物。本发明中，可以优选使用式(VI)表示的二胺配体。
上述式中，R5～R12各自独立地表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳基、或者无取代或具有取代基的芳烷基，R5～R12中的2个可以相互连接而形成环。
作为烷基、具有取代基的烷基、芳基、具有取代基的芳基、芳烷基、具有取代基的芳烷基，可以举出与式(III)中的R1和R2的说明中举出的例子相同的例子。
其中，R5～R12各自独立地优选为氢原子或C1～6烷基。
D表示单键、无取代或具有取代基的亚烷基、无取代或具有取代基的亚环烷基、无取代或具有取代基的亚芳基、或者无取代或具有取代基的2价杂环基。
作为无取代或具有取代基的亚烷基，可举出亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
作为无取代或具有取代基的亚环烷基，可举出亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、双环庚烯二基(bicycloheptenediyl)等亚环烷基等。
作为无取代或具有取代基的2价杂环基，可举出2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基、5,6-二甲氧基-5,6-二甲基-1,4-二氧戊环-2,3-二基等无取代或具有取代基(优选C1～6烷基或C1～6烷氧基)的二氧戊环基。
其中，D优选为单键、或者无取代或具有取代基的2价杂环基，更优选为单键、或者无取代或具有取代基(优选C1～6烷基)的二氧戊环基。
以下示出本发明中优选使用的二胺配体的具体例。
PN表示下述式(IV)表示的配体。
式(IV)中，R3和R4各自独立地表示无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳基、或者无取代或具有取代基的芳烷基。A表示无取代或具有取代基的C1～4亚烷基。
作为R3和R4中的无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳基、或者无取代或具有取代基的芳烷基，可以举出与在R1和R2的说明中例示的基团相同的基团。
其中，R3和R4优选为无取代或具有取代基的烷基、或者无取代或具有取代基的芳基，更优选为C1～6烷基或者苯基。
作为亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基等C1～4亚烷基。作为亚烷基上优选的取代基，可举出氟基、氯基、溴基、碘基等卤素基团；羟基、氰基等。
本发明中优选使用的钌配合物的PN为下述式(V)表示的配体。
本发明中使用的钌配合物可以通过使钌单质或钌配合物与所希望的配体反应来制造。作为中心元素的钌可以为0价、1价、2价、3价或更高的化合价。本发明中，优选使2价的钌-卤化物配合物与所希望的配体反应进行制造。
本发明的制造方法中，钌配合物相对于9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物100摩尔份优选以0.001～10摩尔份存在，更优选以0.01～1摩尔份存在。如果钌配合物的量过少，则催化剂效果小，反应性和选择性降低。另一方面，如果以必要以上大量地使用钌配合物，则制造成本变高。
本发明的制造方法中，可以存在碱。优选在使用未配位氢化物的钌配合物作为催化剂的情况下存在碱。作为碱，可举出氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；叔丁醇钾、乙醇钠、乙酸钠、胺等有机碱(优选碱金属醇盐)；碱性离子交换树脂等。碱的使用量相对于9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物100摩尔份优选为0.002～20摩尔份，更优选为0.02～10摩尔份。
作为氢，通常使用氢气。另外，也可以使用能够供给氢的公知的物质。作为能够供给氢的物质，例如，可举出以铁、铝等金属为主成分的物质，以氢化镁、氢化钙等金属氢化物为主成分的物质。
还原反应时的氢气压力(表压)没有特别限制，但优选为大气压～100atm。另外，还原反应时的温度没有特别限定，但优选为0～100℃。还原反应可以在无溶剂或溶剂中进行。作为溶剂，只要是对还原反应非活性的溶剂，就没有特别限制。作为溶剂，可举出甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇等醇类；甲苯、二甲苯等芳香族类；N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等。溶剂的使用量是相对于9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物100摩尔份优选为10～10000摩尔份，更优选为50～2000摩尔份。
作为本发明得到的反应产物的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物为下述式(II)表示的化合物。式(II)中的R表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基、无取代或具有取代基的芳烷基、或者无取代或具有取代基的烷氧羰基。其中，优选为氢原子、C1～6烷基、C7～11芳烷基、C1～6烷氧羰基等，更优选为氢原子、甲基、苄基、叔丁氧羰基等，进一步优选为氢原子、苄基。9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物根据羟基的立体构型不同而包含外型体和内型体这二种异构体。如果采用本发明的方法，则容易选择性地得到内型体。由本发明的制造法得到的反应产物可以利用公知的方法进行精制。
实施例
接下来，示出实施例更详细地说明本发明。但是，本发明不限于这些实施例。
实施例1
使9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮(以下有时记载为OBB)229mg溶解于含有表1～2所示的溶剂、由钌配合物构成的催化剂和叔丁醇钾20mM的溶液中。维持在25℃，压入氢气10atm(表压)，进行还原反应，得到内型-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇(以下，有时记载为内型-HOBB)。将其结果示于表1～2。
[表1]
[表2]
＊No.7维持在50℃进行反应。
以下示出表中使用的缩写的含义。
PPh3：三苯基膦
en：乙二胺
IPA：异丙醇
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
biphep：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联苯
dmem：N,N-二甲基乙二胺
pica:α-吡啶甲基胺(参照式(L1))
RucyTM：式(c)表示的配合物(高砂香料工业公司制)
binap：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
(R)-iphan：(2R,3R,4R,5R)-3,4-O-异亚丙基己烷-2,5-二胺
(S)-ipban：(2S,3S)-2,3-O-异亚丙基丁烷-1,4-二胺
dmapen：2-二甲基氨基-1-苯基乙胺
aep：2-(吡啶-2-基)乙胺
ammp:(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(参照式(L3))
ampm:嘧啶-2-基甲胺(参照式(L5))
ambo：苯并唑-2-基甲胺(式参照(L4))
amtz：噻唑-2-基甲胺(参照式(L6))
dppb：1,4-双(二苯基膦基)丁烷
实施例2
使用RuCl2(Ph2PCH2CH2NH2)2(KANATA公司制)按表3所示的条件进行9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮的还原反应。将结果示于表3。
[表3]
实施例3
在底物/钌催化剂比(S/C)＝1000、氢气压力50个大气压、室温、16小时的条件下，使用RuCl2[(S)-binap][(R)-iphan]进行OBB的还原反应。反应基本上完成，收率为99.7％，为内型:外型＝99.3:0.7的选择性。
实施例4
在表4所示的条件下进行9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮的还原反应。将结果示于表4。
[表4]
以下示出表中缩写的含义。
ammp：(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(参照式(L3))
dppb：1,4-双(二苯基膦基)丁烷
实施例5
使用cis-RuCl2[dppb][Me-bima]按表5所示的条件进行9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮的还原反应。将结果示于表5。
[表5]
以下示出表中缩写的含义。
Me-bima：(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(参照式(L2))
dppb：1,4-双(二苯基膦基)丁烷
实施例6
(内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇的制造例)
使用cis-RuCl2(dppb)(ammp)或cis-RuCl2(Me-bima)按表6所示的条件进行9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮的还原反应。将结果示于表6。
[表6]
以下示出表中缩写的含义。
ammp：2-氨甲基-5-甲基吡嗪(参照式(L3))
Me-bima：(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(参照式(L2))
dppb：1,4-双(二苯基膦基)丁烷
实施例7
使OBB229mg溶解于由乙醇溶剂、RuCl2(dppb)(ampz)催化剂和叔丁醇钾20mM构成的溶液。上述催化剂使用底物/催化剂的比为1000的量。应予说明，ampz表示(吡嗪-2-基)甲胺(参照式(L7))。
将溶液维持在30℃，压入氢气10atm(表压)，进行3小时还原反应。生成94.5％的HOBB，残留5.5％原料。产物的外型/内型比为1.8/98.2。
产业上的可利用性
在由钌配合物构成的催化剂的存在下使9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮衍生物与氢反应，由此能够选择性地以低成本得到作为杀螨剂等农园艺用药剂、医药品的制造中间体有用的内型-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇衍生物。

Claims (1)

1.一种下述式(II)表示的化合物的制造方法，该方法是在由钌配合物构成的催化剂的存在下使下述式(I)表示的化合物与氢反应，
所述钌配合物为下述式Ru(X)(Y)(Px)n(L)表示的化合物，使用乙醇作为溶剂，
相对于所述式(I)表示的化合物100摩尔份，使所述钌配合物以0.02或0.01摩尔份存在，
所述式中，R表示苄基，
X和Y各自独立地表示卤素基团，
Px表示双二苯基膦丁烷，n为1，
L表示(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺。
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