ES2209121T3 - Sintesis de intermedios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos. - Google Patents
Sintesis de intermedios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar una piridina sustituida con bromo con una amina de fórmula NHR{sup,5}R{sup,6}, hacer reaccionar la amida resultante con un compuesto sustituido con yodo-halometilo y ciclar el producto resultante, en el que R, R{sup,1}, R{sup,2}. R{sup,3} y R{sup,4} son tal y como se han definido en la memoria; también se reivindica un compuesto de fórmula (a), y un procedimiento de preparación del mismo a partir de ácido benzoico halo-sustituido correspondiente.
Description
Síntesis de intermedios útiles en la preparación
de compuestos tricíclicos.
Esta invención presenta un proceso mejorado para
preparar productos intermedios que sirven para la preparación de
compuestos tricíclicos conocidos como antihistamínicos y como
inhibidores de la
farnesil-proteina-transferasa (FTP).
Específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles
en la preparación de antihistamínicos tales como los descritos en
las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.282.233 y 5.151.423, y de
los inhibidores de la FPT descritos en la Solicitud Internacional
No. PCT/US 96/19603, presentada el 19 de diciembre de 1996.
Esta invención proporciona un proceso para
preparar un compuesto de la fórmula
en la
cual
R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
hidrógeno y halógeno;
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
1:
(i) con una amina de la fórmula NHR^{5}R^{6},
en la cual R^{5} es hidrógeno y R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y
R^{6} es hidrógeno; R^{5} y R^{6} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5} y R^{6}, junto
con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que
comprende de 4 a 6 átomos de carbono o que comprende de 3 a 5
átomos de carbono y un resto hetero seleccionado entre el grupo
que consiste en -O- y -NR^{9}-, donde R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo; en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida
de la fórmula 2:
(ii) con un alcohol de la fórmula R^{10}OH,
donde R^{10} es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster
de la formula 2A
seguida por la reacción del compuesto de 2A con
una amina de la fórmula NHR^{5}R^{6} para obtener la amida de
la fórmula
2;
(b) hacer reaccionar la amida de la fórmula 2 con
un compuesto yodo substituido de fórmula 3
en la cual R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4}son como se definieran anteriormente y R^{7} es Cl o Br, en
presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
4
(c) ciclar un compuesto de la fórmula 4 con un
reactivo de la fórmula R^{8}MgL, o cuando ninguno de R, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} es bromo, con un reactivo de la fórmula
R^{8}Li, en la cual R^{8} es alquilo, arilo o heteroarilo
C_{1}-C_{8}, y L es Br o Cl; siempre que antes
del ciclado, los compuestos en los cuales R^{5} o R^{6} es
hidrógeno se hagan reaccionar con un grupo
N-protector adecuado.
Esta invención reivindica asimismo el compuesto
intermedio de la fórmula 3, en el cual R^{1} y R^{3} son
hidrógeno, R^{2} es cloro, y cada uno de R^{4} y R^{7} es
bromo, es decir, un compuesto de la fórmula 5:
La presente invención también reivindica el
compuesto intermedio de la fórmula 4, especialmente un compuesto de
la fórmula 4 en el cual R^{1} y R^{3} son hidrógeno, R^{2} es
cloro, y cada uno de R y R^{4} es bromo, es decir, un compuesto de
la fórmula 4A, o donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno y R^{2} es cloro, es decir, un compuesto de la fórmula
4B:
También se reivindica en la presente memoria un
proceso para preparar un compuesto de la fórmula 5 que
comprende:
(i) bromar un ácido
2-aminoclorobenzoico de fórmula 6
para obtener ácido
2-amino-3-bromo-5-clorobenzoico
de fórmula
7
(ii) yodar el compuesto de fórmula 7 para obtener
ácido
2-yodo-3-bromo-5-clorobenzoico
de fórmula 8
(iii) reducir el ácido carboxílico del ácido
benzoico halo-sustituido de la fórmula 8 para
obtener el correspondiente compuesto hidroximetílico de la fórmula
9
(iv) bromar el compuesto de la fórmula 9.
Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula 5A
comprende
(i) yodar el compuesto de la fórmula 7A
para obtener ácido
2-yodo-5clorobenzoico de la fórmula
8A
(ii) reducir el ácido carboxílico del ácido
benzoico halo-sustituido de la fórmula 8A para
obtener el correspondiente compuesto hidroximetílico de la fórmula
9A
(iii) bromar el compuesto de la fórmula 9A.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquéllos en los cuales R^{2} es halo. También se prefieren los
compuestos en los cuales cada uno de R^{1} y R^{3} es
hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos es aquél en el cual
R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{2} es halógeno.
Otro grupo adicional de compuestos preferidos es aquél en el cual
cada uno de R^{1} y R^{3} es hidrógeno y R y R^{2} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
halógeno. Un grupo más de compuestos preferidos es aquél en el cual
cada uno de R^{1} y R^{3} es hidrógeno y R, R^{2} y R^{4}
son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
halógeno. Halógeno es preferentemente Cl o Br.
En la presente, se utilizan los términos
"alquilo" y "alquilo inferior", en caso de no estipularse
lo contrario, para indicar cadenas alquilo rectas o ramificadas de 1
a 6 átomos de carbono.
"Halo" se refiere a radicales flúor, cloro,
bromo o yodo.
"Arilo" significa fenilo, fenilo sustituido
en el cual los sustituyentes son de 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}, benciloxi o naftilo.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático
de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, por
ejemplo piridilo, pirimidilo, imidazolilo o pirrolilo.
Cuando R^{5} y R^{6}, junto con el nitrógeno
al cual están unidos, forman un anillo que comprende de 4 a 6 átomos
de carbono, los anillos así producidos son ejemplificados por
pirrolidinilo, piperidinilo y perhidroazepina. Cuando R^{5} y
R^{6}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo que comprende de 4 a 5 átomos de carbono y un heteroátomo,
los anillos así producidos son ejemplificados por piperazinilo,
N-metil-piperazinilo,
N-fenil-piperazinilo y
morfolinilo.
Los compuestos preparados mediante el proceso
antes descrito son útiles como intermedios en los procedimientos
descritos en PCT/ US 96/19603 y la Patente de los Estados Unidos No.
5.151.423 para obtener los compuestos deseados en los cuales el
anillo de piperidinilo es N-sustituido. Empleando
estos procedimientos, se hacen reaccionar los compuestos de la
presente invención con una piperidina sustituida de la fórmula
en la cual L^{1} es un grupo de salida
seleccionado entre el grupo que consiste en Cl y Br, para obtener un
compuesto de la
fórmula
Este compuesto se convierte al piperidilideno
correspondiente, se desprotege el nitrógeno, y se reduce el
compuesto a la forma de piperidilo. El nitrógeno del piperidinilo se
puede hacer reaccionar a continuación con una variedad de
compuestos, por ejemplo un compuesto acilo tal como un éster o
cloruro de acilo para formar la amida deseada.
Utilizando los intermedios preparados por medio
del proceso de la presente invención, los antihistamínicos
tricíclicos deseados y los inhibidores de la FPT antes descritos se
pueden preparar mediante un proceso de siete pasos, en lugar del
proceso de quince pasos descritos en la técnica. El presente proceso
permite la sustitución halo en cualquiera de R^{1}, R^{2},
R^{3} y/o R^{4}, en tanto que los procedimientos anteriormente
descritos no daban resultado en la preparación de compuestos en los
cuales R^{4} es halógeno. Además, el presente proceso,
empleando el intermedio yodo-sustituido de la
fórmula 3, es regioselectivo, produciendo el compuesto de la
fórmula 4 con alto rendimiento; sin el sustituyente yodo, la
reacción del paso (b) produce mezclas indeseables de productos, por
ejemplo compuestos en los cuales dos compuestos de la fórmula 2
reaccionan en presencia de la base fuerte para producir un compuesto
en el cual el grupo metilo de una molécula se une al grupo carbonilo
de la otra.
En el paso (a), se hace reaccionar la piridina
bromo sustituida de la fórmula 1 con la amina NHR^{5}R^{6} o
con el alcohol de la fórmula R^{10}OH en presencia de un
catalizador de paladio, monóxido de carbono (CO) y una base; cuando
se hace reaccionar con alcohol, el producto es convertido luego a
una amida mediante reacción con una amina de la fórmula
NHR^{5}R^{6}.
Conforme a lo anteriormente definido, las aminas
de la fórmula NHR^{5}R^{6} están ejemplificadas por anilina,
N-metilanilina, pirrolidina, piperidina,
perhidroazepina, piperazina,
N-metil-piperazina,
N-fenil-piperazina y morfolina. Las
aminas preferidas son anilina y N-metilanilina,
siendo anilina la más preferida. La cantidad de amina
(NHR^{5}R^{6}) reaccionada fluctúa entre 1 y 4 equivalentes, y
es preferentemente de 1 a 1,5 equivalentes.
Los catalizadores de paladio están ejemplificados
por PdX_{2}/ ligando en proporciones de 1: 0,5 a 1:3,
preferentemente de 1:1 a 1:2, en un intervalo de 0,5 a 40% en
moles, preferentemente de 1 a 10% en moles, y lo más
preferentemente de 1 a 5% en moles;
Pd(PPh_{3})_{4};
(R^{11})_{3}P/Pd_{2}(dba)_{3}; y Pd/C,
donde X es OAc o Cl, ligando se refiere a
P(R^{11})_{3} o un ligando a base de nitrógeno tal
como dipiridilo, 2-aminopiridina,
2-cianopiridina,
2-dimetilaminopiririda,
1,10-fenantrolina, 2-metoxipiridina
o (S)-(-)-nicotina, y donde Ac es acetilo, R^{11}
es alquilo o arilo C_{1} a C_{6}, Ph es fenilo, y dba es
dibencilidénacetona. Los catalizadores preferidos son
Pd(OAc)_{2}/dipiridilo,
Pd(OAc)_{2}/P(R^{11})_{3} y
(PPh_{3})_{2}PdCl_{2}.
Las bases adecuadas incluye, aunque no se limitan
a, alquilaminas C_{1} a C_{10} tales como trietilamina
(Et_{3}N), t-butilamina y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), y bases inorgánicas tales como K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4} y NaOH. Las bases preferidas
son K_{2}CO_{3}, DBU y Et_{3}N, siendo
1.8-DBU la preferida para utilizar con
Pd(OAc)_{2}/ dipiridilo y siendo Et_{3}N la
referida para utilizar con (PPh_{3})_{2}PdCl_{2}.
Los disolventes adecuados son tetrahidrofurano
(THF), dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (CH_{3}CN) y tolueno o
una combinación de los mismos. Se prefiere CH_{3}CN para la
reacción con una amina y una combinación de CH_{3}CN y tolueno es
preferible para la reacción con un alcohol. El intervalo de
temperatura para la reacción es de 35ºC a 100ºC, preferentemente de
aproximadamente 55ºC para la reacción con la amina y preferentemente
de aproximadamente 80ºC para la reacción con un alcohol. La reacción
se lleva a cabo a una presión de 5 psi a 500 psi (1,75 a 175 kg por
cm^{2}), preferentemente de 4 a 200 psi (0,28 a 14,06 kg por
cm^{2}), y lo más preferentemente de 50 a 150 psi (17,5 a 10,54 kg
por cm^{2}). El tiempo de reacción oscila entre 2 horas y 4 días,
preferentemente de 4 horas a 2 días, y lo más preferentemente de 16
a 48 horas.
La conversión del éster de la fórmula 2A a la
amida de la fórmula 2 se obtiene por medios conocidos en la técnica,
por ejemplo haciendo reaccionar el éster directamente con la amina o
utilizando las condiciones descritas por Basha y otros en
Tetrahedron Letters, (1977), pág. 4171.
En el paso (b), se hace reaccionar la amina
formada en el paso (a) con el compuesto
yodo-sustituido de la fórmula 3 en un disolvente tal
como THF, t-butil metil-éter
(t-BuOMe), éter dietílico (Et_{2}O), diglima o una
mezcla de los mismos, preferentemente una mezcla de THF y
t-butil-metil-éter, en presencia de
una base fuerte tal como diisopropilamida de litio (LDA),
hexametildisililamida de litio o amida sódica, preferentemente LDA.
La concentración de la base oscila entre 2,0 y 4,0 equivalentes,
preferentemente de 2,0 a 2,2 equivalentes. Se hace reaccionar el
compuesto yodado de la fórmula 3 en un intervalo de concentración de
1,0 a 1,5 equivalentes, preferentemente 1,1 equivalentes. La
reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de -78ºC
a -20ºC, preferentemente de -50ºC a -30ºC.
En el paso (c), se cicla el producto del paso (b)
mediante tratamiento con 1,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente
1,1 equivalentes, de un reactivo de la fórmula R^{8}MgL, en la
cual R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} tal como
isopropilo; arilo tal como fenilo,
2,4,6-trimetilfenilo, 2-metilfenilo,
2-metoxi-fenilo,
2-metoxi-5-metilfenilo
o 2,5-dimetoxifenilo; o un heteroarilo tal como
N-metil-piperidilo y L es Br o Cl.
Los reactivos típicos de la fórmula R^{8}MgL son cloruro de
isopropilmagnesio, bromuro de 2-mesitilmagnesio,
bromuro de o-tolil-magnesio, bromuro
de 2-metoxi-fenilmagnesio, bromuro
de
2-metoxi-5-metilfenilmagnesio,
bromuro de
2,5-dimetoxifenil-magnesio y
bromuro de
N-metil-piperidilmagnesio. Un
reactivo preferido de la fórmula R^{8}MgL es aquél en el cual
R^{8} es 2-metoxi-fenilo, por
ejemplo, bromuro de 2-metoxifenilmagnesio. Para los
compuestos en los cuales ninguno de R, R^{1}, R^{2}, R^{3} u
R^{4} es bromo, el reactivo de ciclado puede ser también
R^{8}Li, en el cual R^{8} es como se definiera anteriormente.
Los reactivos de R^{8}Li preferidos son n-, sec-, y
terc-butil-litio,
metil-litio y fenil-litio. Los
disolventes adecuados incluyen t-BuOMe, Et_{2}O,
THF y tolueno, prefiriéndose el THF. El intervalo de temperatura
para la reacción es de -78ºC a 25ºC, preferentemente de 0 a -40ºC, y
lo más preferentemente de -25ºC a -15ºC.
Antes del ciclado, es necesario un paso de
protección cuando uno de R^{5} o R^{6} es hidrógeno. Se puede
agregar un grupo protector ya sea después del paso (a) o después del
paso (b). Un compuesto de la fórmula 2 ó 4 es protegido
adecuadamente mediante métodos conocidos en la técnica, utilizando
grupos protectores bien conocidos en la técnica, por ejemplo
mediante la reacción con CH_{3}l y una base tal como NaNH_{2},
LDA, butil-litio, NaH, CaH_{2} o NaOH con un
catalizador de transferencia de fase, preferentemente NaH o NaOH con
un catalizador de transferencia de fase. Los catalizadores de
transferencia de fase adecuados incluyen las sales de
alquil-amina terciaria C_{1} a C_{8} tales como
bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio o bromuro
de tetraoctilamonio, cloruro de benciltrietilamonio,
trialquilsulfatos, sales de fósforo y éteres corona. La
concentración de la base oscila entre 1 y 3 equivalentes,
preferentemente 1,5 equivalentes, y la concentración del catalizador
de transferencia de fase oscila entre 1,0 y 50% en moles,
preferentemente 10% en moles. La concentración de CH_{3}l oscila
entre 1,0 y 5 equivalentes, preferentemente 1,5 equivalente. Los
disolventes adecuados para el paso de metilación son THF, DMF,
N,N-dimetil-acetamida y
dimetilsulfóxido (DMSO), siendo DMF el preferido. El intervalo de
temperatura para la reacción es de -20ºC a 20ºC, preferentemente
-10ºC.
En el proceso para preparar el intermedio de la
fórmula 5, el paso (i) comprende bromar un ácido aminobenzoico,
halo-sustituido de la fórmula 6 para obtener el
correspondiente ácido benzoico
3-bromo-sustituido de la fórmula 7
tratando el compuesto de la fórmula 6 con 1,0 a 2,0 equivalentes,
preferentemente 1,5 equivalentes de bromo y un ácido tal como ácido
acético (HOAC), HCl, CF_{3}CO_{2}H, CH_{3}SO_{3}H, o
CF_{3}SO_{3}H, preferentemente HOAc. La reacción se lleva a cabo
a una temperatura de 0º a 40ºC, preferentemente de 10 a 20ºC.
En el paso (ii), el ácido benzoico bromado de la
fórmula 7 es yodado para obtener un compuesto de la fórmula 8
haciéndolo reaccionar con NaNO_{2} o KNO_{2}, preferentemente
NaNO_{2}, en un ácido tal como HCl, H_{2}SO_{4},
CH_{3}SO_{3}H, o CF_{3}CO_{2}H, preferentemente
H_{s}SO_{4}, y luego tratando el producto resultante con Kl, Nal
o yoduro de tetrabutilamonio, preferentemente Kl, en agua. La
concentración de nitrito oscila entre 1,0 y 4,0 equivalentes,
preferentemente 2,2 equivalentes, y la concentración de yoduro
oscila entre 2 y 10 equivalentes, preferentemente de 5 a 7
equivalentes. La temperatura de reacción oscila entre -10 y 40ºC,
siendo un intervalo preferido de -5 a 5ºC.
En el paso (iii), el ácido
cloro-bromo-yodo benzoico de la
fórmula 8 se reduce el alcohol correspondiente mediante métodos
conocidos en la técnica. Los agentes reductores adecuados incluye,
aunque no se limitan a, BH_{3}\cdotTHF y
B(OCH_{3})_{3},
BH_{3}\cdot(CH_{3})_{2}S (BMS) y
B(OCH_{3})_{3}, NaBH_{4}/ SOCl_{2},
KBH_{4}/ SOCl_{2}, NaBH_{4}/ AlCl_{3} y
NaBH_{4}/TiCl_{4}. Los reactivos preferidos son
BH_{3}\cdotTHF o BMS en combinación con
B(OCH_{3})_{3} o NaBH_{4} en combinación con
SOCl_{2}. Como ejemplo, la concentración de BMS puede oscilar
entre 1,0 y 4,0 equivalentes, preferentemente entre 2,5 y 3,0
equivalentes, y la concentración de B(OCH_{3})_{3}
oscila entre 5 y 20 equivalentes, preferentemente entre 10 y 16
equivalentes. El intervalo de temperatura para la reacción es de 0 a
30ºC, preferentemente de 15 a 25ºC.
En el paso (iv) del proceso para preparar el
intermedio, el compuesto hidroxisustituido se convierte al compuesto
bromo sustituido correspondiente mediante tratamiento con un
reactivo de bromación tal como SOBr_{2}, PPh_{3} y Br_{2}, o
Br_{3}P, preferentemente PPh_{3} y Br_{2}. La cantidad de
PPh_{3} y Br_{2} oscila entre 1,0 y 2,0 equivalentes, siendo
preferentemente de 1,1 a 1,4 equivalentes. Los disolventes adecuados
son THF, CH_{3}CN, EtCN y CH_{2}Cl_{2}, siendo el preferido
CH_{3}CN. El intervalo de temperatura para la reacción es de 0 a
20ºC, preferentemente de 3 a 8ºC.
En el proceso para la preparación del intermedio
de la fórmula 5A, el ácido benzoico de la fórmula 7A es yodado para
obtener un compuesto de la fórmula 8A, reducido al alcohol de la
fórmula 9A, y bromado de la manera descrita para la preparación del
compuesto de la fórmula 5.
Los materiales iniciales de la fórmula 1,
NHR^{5}R^{6}, R^{8}MgL y R^{8}Li son conocidos en la técnica
o pueden ser fácilmente preparados por los técnicos capacitados. Los
materiales iniciales de la fórmula 3 son conocidos en la técnica o,
en el caso de que el material inicial sea de la fórmula 5 ó 5A, se
pueden preparar por métodos descritos en la presente memoria.
A continuación se presentan ejemplos específicos
de los procedimientos de los diversos pasos del proceso de la
presente invención para preparar los compuestos de la fórmula I y de
la fórmula 3, si bien los expertos en la técnica apreciarán que se
pueden utilizar procedimientos similares dentro del alcance del
proceso de la presente invención para preparar otros compuestos de
la fórmula I y de la fórmula 3.
Preparación
1
\newpage
Paso
(i)
A una solución de 200 g (1,05 mol) de ácido
2-amino-5-clorobenzoico
en 3,4 l de HOAc a 15ºC se adicionó gota a gota 184 g (1,15 mol) de
Br_{2}. La mezcla fue agitada a 15ºC durante 4 h, detenida
lentamente en 8 l de agua, y extraída con 2 X 2 l de
t-BuOMe. El extracto combinado fue lavado con agua,
secado sobre MgSO_{4} y concentrado. El producto en bruto fue
tratado con hexano caliente, filtrado y secado para dar 210 g (80%)
de ácido
2-amino-3-bromo-5-clorobenzoico
en forma de sólido blanco. P.f. 225 - 228ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
7,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,8 (s amp. 2 H). ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 168,16, 147,06, 136,25,
130,19, 118,22, 112,35, 110,34. IR: 3480 (m), 3350 (m), 2920 (s),
1670 (s) cm^{-1}. Análisis calc. para C_{7}H_{5}BrClNO_{2}:
C, 33,53, H, 2,00, N, 5,59; Encontrado: C, 33,63, H, 2,12, N,
5,70.
Paso
(ii)
A 40 g (159 mmol) del producto del paso (i) en
160 ml de H_{2}SO_{4} conc. a 0ºC se adicionó lentamente 24,1 g
(350 mmol) de NaNO_{2}. La mezcla fue agitada mecánicamente a esta
temperatura por espacio de 3 h y detenida en 1 l de hielo con
agitación fuerte. La solución resultante fue adicionada lentamente a
158 g (954 mmol) de Kl en 2 l de agua helada y extraída con 2 X 1 l
de EtOAc. El extracto combinado fue lavado con NaHSO_{3}, secado
sobre MgSO_{4}, y concentrado. Al residuo se adicionó hexano y se
filtró el precipitado y se secó para dar 50,4 g (87%) de ácido
2-yodo-3-bromo-5-cloro-benzoico
en forma de sólido blanco. P.f. 174 - 176ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H). ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 168,08, 144,23, 134,13,
133,08, 132,53, 126,91, 99,88. IR: 3150 (m), 2920 (s), 1720 (s),
1650 (m) cm^{-1}.
Paso
(iii)
En un matraz de 2 l con agitador mecánico,
termómetro, y embudo de adición, se adicionó en forma secuencial, a
temperatura ambiente, 50 g (138 mmol) del producto del paso (ii),
500 ml de THF, 229 ml (2,01 mol) de (CH_{3}O)_{3}B 2,0 M
y 193 ml (386,4 mmol) de
BH_{3}\cdot(CH_{3})_{2}S 2,0 m. La mezcla de
reacción fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 18 h,
detenida con 500 ml de CH_{3}OH y concentrada. El residuo se
disolvió con 1 l de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró para dar 47 g (98%) de alcohol
2-yodo-3
bromo-5-clorobencílico en forma de
sólido blanco.
Alternativamente, se redujo el ácido siguiendo un
procedimiento de dos pasos en un lote: en primer lugar, se convirtió
el ácido a su correspondiente cloruro de ácido y luego se trató con
NaBH_{4}. Pf. 99 - 101ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,48 (s
amp, 1H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 146,70, 134,93,
130,84, 130,48, 125,74, 100,45, 66,99. IR: 3200 (s), 2920 (s)
cm^{-1}. Análisis calc. para C_{7}H_{7}ClBrlO: C, 24,03, H,
2,00, Encontrado: C, 24,35, H, 2,19.
\newpage
Paso
(iv)
En un matraz de 500 ml con agitador mecánico a
5ºC se introdujeron 9,7 g (37 mmol) de PPh_{3}, 100 ml de
CH_{3}CN y 6 g (37 mmol) de Br_{2}. La mezcla de reacción fue
agitada a 5ºC durante 1 h, y se adicionaron 10 g (28,7 mmol) del
alcohol del paso (iii) en 100 ml de CH_{3}CN gota a gota. La
mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente, se agitó
durante 1 h, y se concentró. El residuo fue extraído con 2 X 400 ml
de CH_{2}Cl_{2}, lavado con salmuera, secado sobre MgSO_{4}, y
concentrado. El fosfóxido fue filtrado tras la adición de hexano. Se
hizo pasar el filtrado por una almohadilla de gel de sílice y
concentrado para dar 11,3 g (96%) de
2-yodo-3-bromo-5-clorobencilbromuro
en forma de sólido blanco.
Alternativamente, se convirtió el alcohol al
bromuro utilizando SOBr_{2} con 90% de rendimiento, o al cloruro
correspondiente utilizando SOCl_{2}. Pf. 75 - 77ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 4,60 (s, 2H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 143,90,
134,66, 131,98, 128,15, 104,71, 39,52. IR: 2920 (s), 1540 (m)
cm^{-1}.
Preparación
2
En un autoclave de 400 ml se cargó 1,6 g (6,06
mmol) de
2,5-dibromo-3-metilpiridina,
0,45 g (0,64 mmol) de (PPh_{3})_{2}PdCl_{2}, 30 ml de
tolueno/CH_{3}CH (1:1), 0,33 ml (95 mmol) de Et_{3}N y 4 eq. de
CH_{3}OH. El autoclave fue cerrado evacuado, purgado con nitrógeno
tres veces y cargado con monóxido de carbono a 80 psi (5,62
kg/cm^{2}). El autoclave fue calentado a 80ºC por espacio de 16 h,
enfriado a temperatura ambiente y se evacuó el exceso de monóxido
de carbono bajo vacío. La conversión fue de aproximadamente 55%
según determinación por ^{1}RMN. El contenido del autoclave fue
transferido en un matraz para la concentración. Luego se purificó el
residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano: EtOAc
para dar el éster en forma de sólido blanco. Pf 61 - 62ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).^{13}C RMN (CDCl_{3}):
\delta 165,82, 147,94, 145,17, 142,20, 137,36, 123,56, 52,74,
19,96. IR: 1715 cm^{-1}.
Preparación
3
En un autoclave de 4 l se adicionó de forma
secuencial 250 g (949 mmol) de
2,5-dibromo-3-metilpiridina,
6,7 g (30 mmol) de Pd(OAc)_{2}, 5,0 g (32 mmol) de
dipiridilo, 10 l de tolueno, 127 ml (1,1 mol) de anilina, y 277 ml
(2,0 mol) de DBU: El autoclave fue sellado, evacuado, purgado con
nitrógeno y cargado con monóxido de carbono a 80 psi (5,62
kg/cm^{2}). La mezcla de reacción fue calentada a 65ºC por
espacio de aproximadamente 2 días con rellenado periódico según lo
necesario, y luego enfriada a temperatura ambiente. El contenido del
autoclave fue evacuado bajo vacío y purgado con nitrógeno, luego
transferido a un matraz de 10 l con la ayuda de agua y EtOAc. La
mezcla fue concentrada y filtrada con una plancha de celite. El
filtrado fue extraído con 2 X 1 l de tolueno. El extracto combinado
fue lavado con salmuera, filtrado y concentrado. El residuo fue
recristalizado desde i-PrOH caliente y el
precipitado filtrado, lavado con M.L., y secado a 50ºC para dar 220
g (76%) de la amida en forma de sólido blanco.
\newpage
Preparación
4
Paso
(i)
A 75 g (394 mmol) de ácido
2-amino-5-clorobenzoico
(90%) en 300 ml de H_{2}SO_{4} conc. a 0ºC se adicionó
lentamente 60 g (870 mmol) de NaNO_{2}. La mezcla fue agitada
mecánicamente a esa temperatura por espacio de 5 h y a temperatura
ambiente durante 12 h, luego detenida en 2 l de hielo con agitación
fuerte. La solución resultante fue adicionada lentamente a 393 g
(2,37 mol) de Kl en 2 l de agua helada y extraída con 2 X 1 l de
EtOAc. El extracto combinado fue lavado con NaHSO_{3}, secado
sobre MgSO_{4}, concentrado y secado para dar 124 g (> 100%) de
ácido
2-yodo-5-clorobenzoico
en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,66 (d, J = 2,6 = Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,6, 1H).
Paso
(ii)
En un matraz de 2 l con agitador mecánico,
termómetro, y embudo de adición, se adicionó de forma secuencial, a
temperatura ambiente, 124 g (0,4 mol) del producto del paso (i), 700
ml de THF, 500 g (4,85 mol) de (CH_{3}O)_{3}B y 560 ml
(1,12 mol) de BH_{3}\cdotMe_{2}S 2,0 M. La mezcla de reacción
fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 18 h, detenida con
500 ml de CH_{3}OH y concentrada. El residuo se disolvió con 1 l
de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró para dar 121 g (> 100%) de alcohol
2-yodo-5-clorobencílico
en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,64
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,3,
2,5, 1H), 4,57 (s, 2H).
Paso
(iii)
En un matraz de 500 ml con agitador mecánico a
5ºC se introdujeron 140 g (0,53 mol) de PPh_{3}, 1100 ml de
CH_{3}CN y 85 g (0,53 mol) de Br_{2}. La mezcla de reacción fue
agitada a 5ºC durante 1 h, y se adicionaron 121 g (aproximadamente
0,4 mmol) de alcohol del paso (ii) en porciones. La mezcla de
reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente, se agitó durante 1
h, y se concentró. El residuo fue extraído con 2 X 400 ml de
CH_{2}Cl_{2}, lavado con salmuera, secado sobre MgSO_{4}, y
concentrado. El fosfóxido fue filtrado tras la adición de hexano. Se
hizo pasar el filtrado por una plancha de gel de sílice y fue
concentrado para dar
2-yodo-5-clorobencilbromuro
en forma de sólido blanco (aproximadamente 95% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38
(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 4,44 (s, 2H).
Alternativamente, se convirtió el alcohol al
bromuro utilizando SOBr_{2} con 90% de rendimiento, o al cloruro
correspondiente utilizando SOCl_{2}
Paso
1
En un autoclave de 4 l se cargó secuencialmente
250 g (949 mmol) de
2,5-dibromo-3-metilpiridina,
21 g (30 mmol) de PPh_{3})_{2}PdCl_{2}, 2 l de
CH_{3}CN (1:1), 100 ml (1,1 mol) de anilina, y 154 ml (1,5 mol)
de Et_{3}N. El autoclave fue cerrado, evacuado, purgado con
nitrógeno y cargado con monóxido de carbono a 80 psi (5,62
kg/cm^{2}). La mezcla de reacción fue calentada a 60ºC por espacio
de alrededor de 3 días con rellenado periódico según lo necesario, y
luego enfriada a temperatura ambiente. El contenido del autoclave
fue descargado bajo vacío, purgado con nitrógeno y transferido a un
matraz de 10 l con la ayuda de agua y EtOAc. La mezcla fue
concentrada y filtrada a través de una plancha de celite. El
filtrado fue extraído con 2 X 1 l de EtOAc. El extracto combinado
fue lavado con salmuera secado sobre MgSO_{4}, filtrado y
concentrado. El residuo fue recristalizado desde
i-PrOH caliente y el precipitado fue filtrado,
lavado con la solución madre y secado a 50ºC para dar 162 g (59%) de
la amida en forma de sólido blanco. Se determinó que el rendimiento
de la solución había sido de 71%. Pf 103 - 104ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 10,00 (s amp, 1H), 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,5, 7,4 Hz, 2H), 7,13 (t, J
= 7,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
162,79, 146,34, 145,21, 143,29, 137,91, 137,72, 128,96, 124,18,
123,12, 119,61, 20,68. IR 3320 (w), 2920 (s), 1700 (m) cm^{-1}.
Análisis elemental calc. para C_{13}H_{11}BrN_{2}O: C, 53,60,
H, 3,78, N, 9,62; Encontrado: C, 53,50, H, 3,79, N, 9,51.
Paso
2
A una solución de 0,98 ml (7 mmol) de
i-Pr_{2}NH en 5 ml de t-BuOMe a
40ºC se adicionó 2,8 ml (7 mmol) de n-BuLi 2,5 M en
hexanos. A una mezcla de 1 g (3,44 mmol) del producto del Paso 1 en
4 ml de THF y 10 ml de t-BuOMe a -50ºC se adicionó
gota a gota la solución de LDA. La solución púrpura resultante fue
adicionada gota a gota 1 -40ºC a 1,4 g (3,61 mmol) del producto de
la Preparación 1 n 10 ml de t-BuOMe. La mezcla se
dejó calentar a 0ºC y se detuvo con una solución de NH_{4}Cl. El
precipitado fue filtrado, lavado con salmuera y hexanos, y secado
para dar 1,47 g (69%) del producto deseado. Una muestra analítica
fue purificada en una columna de gel de sílice. Pf 186 - 187ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,02 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,1
Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,28 -
3,18 (m, 2H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 162,40, 148,14,
147,14, 145,20, 142,84, 140,16, 137,62, 135,04, 131,48, 130,33,
129,10, 128,14, 124,44, 123,43, 119,83, 105,42, 44,21, 33,67. IR:
2920 (s), 1680 (m) cm^{-1}. EMAR: Calc. para
C_{20}H_{15}Br_{2}CllN_{2}O: 620,8265; Encontrado: 620,8262
(MH+).
\newpage
Paso
3
A 27,7 g (44,2 mmol) del producto del paso 2 en
750 ml de DMF a -10ºC se adicionó 1,5 g de NaH al 80% (66,3 mmol).
Después de agitar a -10ºC durante 1 h, se adicionó 4,1 ml (66,3
mmol) de CH_{3}l al matraz. La mezcla fue agitada de forma
mecánica a -10ºC durante 1 h, luego detenida cuidadosamente en 2 l
de hielo. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado para
dar 23,7 g (85%) del producto deseado en forma de sólido blancuzco.
Pf 180 - 181ºC. La RMN indica dos rotámeros. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,17 -
3,10 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 2H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}):
\delta 167,61, 152,35, 147,94, 147,59, 142,87, 139,41, 135,11,
131,79, 130,51, 129,06, 129,04, 127,98, 127,04, 126,25, 120,21,
105,08, 43,97, 37,26, 31,96. IR: 2920 (s), 1650 (m) cm^{-1}. EMAR:
Calc. para C_{21}H_{17}Br_{2}BrlN_{2}O: 634,8420;
Encontrado: 624,8423 (MH+).
Paso
4
A una solución de 2 g (3,15 mmol) del producto
del Paso 3 en 40 ml de THF a -20ºC se adicionó gota a gota 4,8 ml de
2-CH_{3}OC_{6}H_{4}MgBr 0,72 M (3,5 mmol) en
THF. La mezcla fue agitada a -20ºC durante 20 min, y detenida con 5
ml de HN_{4}Cl saturado. La solución detenida fue agitada a
temperatura ambiente por espacio de 16 h para completar la
hidrólisis, concentrada y extraída con 2 X 10 ml de EtOAc. El
extracto combinado fue lavado con salmuera, secado sobre MgSO_{4}
y concentrado. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice,
eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 0,84 g (66%) de la
azocetona. Se determinó que el rendimiento de la solución era de 82%
por HPLC. Pf 198 - 200ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,74 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 2H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,17, 150,21, 149,39, 140,90,
140,73, 139,18, 137,69, 136,54, 131,48, 126,79, 123,33, 119,88,
32,78, 31,59. IR: 2920 (s), 1690 (m) cm^{-1}. Análisis elemental:
Calc. para C_{14}H_{8}Br_{2}Cll NO: C, 41,84, H, 1,99, N,
3,49; encontrado: C, 42,11, H, 2,07, N, 3,64.
Ruta alternativa para obtener el producto del
ejemplo 1, paso 3:
A una solución de 2,5 ml de diisopropilamina en
10 ml de THF seco a -60ºC se adicionó gota a gota 7,2 ml (18 mmol)
de n-BuLi 2,5 M. En otro matraz que contenía 5 g
(16,4 mmol) del material inicial de N-metilamida
(preparado de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, Paso 1)
en 50 ml de THF a -78ºC se adicionó la mencionada solución de LDA.
Después de agitar a -78ºC durante 5 min, se adicionaron 20,8 ml (18
mmol) de una solución recién preparada de ZnBr_{2}. A la mezcla
resultante se adicionó 6,7 g (16,4 mmol) de bromuro de
5-cloro-3-bromo-2-yodobencilo
en 10 ml de THF. La reacción fue calentada a temperatura de reflujo
durante 2 horas, detenida lentamente en NH_{4}Cl saturado y
extraída con tolueno. El extracto combinado fue lavado con salmuera,
secado sobre MgSO_{4} y concentrado. El precipitado fue filtrado
para dar 4,6 g (44%) del producto N-metilado. Se
determinó que el rendimiento de la solución por HPLC era de 60%.
Paso
1
En un autoclave de 150 ml se cargó
secuencialmente 10 g (55 mmol) de
2-bromo-3-metilpiridina,
1,2 g (1,7 mmol) de (PPh_{3})_{2}PdCl_{2}, 50 ml de
CH_{3}CN, 8 ml (87 mmol) de anilina, y 18 ml (116 mmol) de DBU.
El autoclave fue cerrado, evacuado, purgado con nitrógeno y cargado
con monóxido de carbono a 80 psi (5,62 kg por cm^{2}). La mezcla
de reacción fue calentada a 65ºC por espacio de 9 h con rellenado
periódico según fuera necesario, y luego enfriada a temperatura
ambiente. El contenido del autoclave fue descargado bajo vacío,
purgado con nitrógeno y transferido a un embudo de separación con la
ayuda de agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa fue
extraída con 100 ml de EtOAc. El extracto combinado fue lavado con
salmuera, secado sobre MgSO_{4}, filtrado y concentrado. El
residuo fue recristalizado desde i-PrOH caliente y
agua y el precipitado fue filtrado, y secado a 50ºC para dar 6,9 g
(59%) de la amida en forma de sólido blanco. Se determinó que el
rendimiento de la solución había sido de 76%. Pf 66 - 67ºC.
^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 10,23 (s, amp, 1H), 8,37 (dd, J =
4,6, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 6,95 Hz, 1H), 7,31 -
7,36 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,42 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): \delta 163,52, 146,70, 145,21, 141,28, 138,02,
136,12, 128,94, 125,95, 123,97, 119,62, 20,80. IR: 3330 (w), 2920
(s), 1680 (m) cm^{-1}. Análisis calc. para
C_{13}H_{12}N_{2}O: C, 73,58, H,5,66, N, 13,21; Encontrado:
C, 73,29, H, 5,76, N, 12,81.
Paso
2
A una solución de 10 ml (70 mmol) de
i-Pr_{2}NH en 40 ml de
t-BuOCH_{3} a -40ºC se adicionó 28 ml (70 mmol) de
n-BuLi 2,5 M en hexanos. A una mezcla de 7 g (33,0
mmol) del producto del Paso 1 en 30 ml de THF y 70 ml de
t-BuOCH_{3} a -30ºC se adicionó gota a gota la
solución de LDA obtenida. La solución púrpura resultante fue
adicionada gota a gota a -30ºC a 11,0 g (33,0 mmol) de bromuro de
3-cloro-6-yodo-bencilo
en 20 ml de t-BuOCH_{3}. La mezcla se dejo
calentar a 0ºC y se detuvo con una solución de NH_{4}Cl. Las
fases se separaron y la fase acuosa fue extraída con 100 ml de
t-BuOCH_{3}. La solución orgánica combinada fue
lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
concentrada. El producto en bruto fue utilizado directamente en el
paso siguiente sin más purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 10,24 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 4,57 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71
(m, 2H), 7,52 (dd, J = 7,8 Hz, 1,59 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 2H),
7,24 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,43 Hz, 1H), 6,81 (dd, J =
8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 3,40 - 3,44 (m, 2H), 3,03 - 3,07 (m,
2H).
Paso
3
Al residuo (\sim 33 mmol) del producto del paso
2 en 70 ml de DMF a 0ºC se adicionaron 2,6 g de NaH al 60% (66
mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se adicionaron 2,5 ml
(40 mmol) de CH_{3}l al matraz. La mezcla fue agitada en forma
mecánica a 0ºC durante 15 min, luego detenida cuidadosamente por
medio de hielo. Se adicionó EtOAc (200 ml) y la solución fue lavada
con agua (100 x 5). La capa orgánica fue concentrada para dar 16 g
de un residuo, que fue separado por cromatografía en columna
(hexano/EtOAc) para dar 10 g del producto, 64% de rendimiento, en
dos pasos. Pf 106 - 107ºC. La RMN indica dos rotámeros. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,17 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 -
7,1 (m, 6H), 6,86 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,90 -
2,96 (m 2H), 2,74 - 2,80 (m, 2H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}):
\delta 168,4, 153,9, 146,5, 145,4, 143,1, 140,4, 137,0, 134,5,
133,2, 129,7, 128,8, 128,3, 126,7, 126,6, 123,3, 97,2, 41,4, 37,1,
32,1.
Paso
4
A una solución de 2 g (4,2 mmol) del producto del
Paso 3 en 20 ml de THF a -78ºC se adicionó gota a gota 2,52 ml de
2,0 n-BuLi (5,0 mmol) en ciclohexano. La mezcla fue
agitada a -78ºC durante 10 min, y detenida con 30 ml de HN_{4}Cl
saturado. La solución detenida fue extraída con 2 X 50 ml de EtOAc.
El extracto combinado fue lavado con salmuera, secado sobre
MgSO_{4} y concentrado. El residuo fue pasado por gel de sílice,
eluyendo con hexano/EtOAc (6:4) para dar 1,02 g (78%) del
compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,60 (dd, J = 4,6,
1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,78, 1,5 Hz,
1H), 7,29 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H),
7,17 (d, J = 2,0, 1 H), 3,15 - 3,20 (m, 4H). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): \delta 194,1, 155,3, 149,4, 143,9, 139,6, 138,2,
137,4, 136,4, 133,6, 130,3, 127,9, 126,8, 35,2, 33,1.
A una solución de 1,88 g (4,68 mmol) del producto
del Ejemplo 1 en 10 ml de THF a -20ºC se adicionó gota a gota 5,72
ml (5,15 mmol) de reactivo de Grignard 0,9 M. La reacción fue
agitada a esa temperatura durante 1 h, detenida en NH_{4}Cl y
extraída con EtOAc. El extracto combinado fue lavado con salmuera,
secado sobre MgSO_{4} y concentrado. El residuo fue
cromatografiado en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano para dar
1,4 g (60%) de un sólido esponjoso. Pf 98 - 100ºC, 8,45 (d, J = 2,1
Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,07
(t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,48 - 3,39
(m, 1H), 3,06 - 2,8 (m, 4H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,85
- 1,75 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,40 - 1,36 (m, 1H), 0,91 -
0,85 (m, 1H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 156,54, 145,04,
141,25, 140,57, 139,09, 135,32, 134,65, 132,52, 130,42, 122,35,
119,64, 80,50, 56,07, 55,70, 45,94, 44,98, 34,27, 30,83, 26,20,
26,09. IR: 3300 (w), 2920 (s), 1570 (w) cm^{-1}.
Claims (12)
1. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula
en la
cual
R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
hidrógeno y halógeno;
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
1:
(i) con una amina de la fórmula NHR^{5}R^{6},
en la cual R^{5} es hidrógeno y R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y
R^{6} es hidrógeno; R^{5} y R^{6} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6}, y arilo; o R^{5} y R^{6},
junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que
comprende de 4 a 6 átomos de carbono o que comprende de 3 a 5
átomos de carbono y un resto hetero seleccionado entre el grupo que
consiste en -O- y -NR^{9}-, donde R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo; en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida
de la fórmula 2:
(ii) con un alcohol de la fórmula R^{10}OH,
donde R^{10} es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster
de la formula 2A
seguida por la reacción del compuesto de 2A con
una amina de la fórmula NHR^{5}R^{6} para obtener la amida de
la fórmula
2;
(b) hacer reaccionar la amida de la fórmula 2 con
un compuesto yodo substituido de fórmula 3
\newpage
en la cual R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se definieran anteriormente y R^{7} es Cl o Br, en
presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
4
(c) ciclar un compuesto de la fórmula 4 con un
reactivo de la fórmula R^{8}MgL, o cuando ninguno de R, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} es bromo, con un reactivo de la fórmula
R^{8}Li, en la cual R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl;
siempre que antes del ciclado, los compuestos en los cuales R^{5}
o R^{6} es hidrógeno sean hechos reaccionar con un grupo
N-protector adecuado.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para preparar un compuesto de la fórmula
que
comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
(i) con una amina de la fórmula NHR^{5}R^{6},
en la cual R^{5} es hidrógeno y R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y
R^{6} es hidrógeno; R^{5} y R^{6} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5} y R^{6} junto
con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que
comprende de 4 a 6 átomos de carbono o que comprende de 3 a 5 átomos
de carbono y un resto hetero seleccionado entre el grupo que
consiste en -O- y -NR^{9}-, donde R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida
de la fórmula:
(ii) con un alcohol de la fórmula R^{10}OH,
donde R^{10} es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster
de la fórmula:
seguido por la reacción del éster con una amina
de la fórmula NHR^{5}R^{6} para obtener la amida del paso
(i);
(b) hacer reaccionar la amida del paso (a) con un
compuesto yodo-substituido de la fórmula
en presencia de una base fuerte para obtener un
compuesto de la
fórmula
(c) ciclar un compuesto del paso (b) con un
reactivo de la fórmula R^{8}MgL, en la cual R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl,
siempre que antes del ciclado, los compuestos en los cuales R^{5}
o R^{6} es hidrógeno sean hechos reaccionar con un grupo
N-protector adecuado.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para preparar un compuesto de la fórmula
que
comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
(i) con una amina de la fórmula NHR^{5}R^{6},
en la cual R^{5} es hidrógeno y R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y
R^{6} es hidrógeno; R^{5} y R^{6} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5} y R^{6} junto
con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que
comprende de 4 a 6 átomos de carbono o que comprende de 3 a 5 átomos
de carbono y un resto hetero seleccionado entre el grupo que
consiste en -O- y -NR^{9}-, donde R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida
de la fórmula:
(ii) con un alcohol de la fórmula R^{10}OH,
donde R^{10} es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster
de la fórmula
seguido por la reacción del éster con una amina
de la fórmula NHR^{5}R^{6} para obtener la amida del paso
(i);
(b) hacer reaccionar la amida del paso (a) con un
compuesto yodo-substituido de la fórmula
en presencia de una base fuerte para obtener un
compuesto de la
fórmula
(c) ciclar un compuesto del paso (b) con un
reactivo de la fórmula R^{8}MgL, OR^{8}Li, en la cual R^{8} es
alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es
Br o Cl, siempre que antes del ciclado, los compuestos en los cuales
R^{5} o R^{6} es hidrógeno sean hechos reaccionar con un grupo
N-protector adecuado.
4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el cual R^{5} es fenilo y R^{6} es
hidrógeno.
5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el cual el catalizador de paladio es
PdX_{2}/ligando; Pd(PPh_{3})_{4},
(R^{11})_{3}P/Pd_{2}(dba)_{3}; o Pd/C,
donde X es OAc o Cl, ligando es P(R^{11})_{3},
dipiridilo, 2-aminopiridina,
2-cianopiridina,
2-dimetilaminopiririda,
1,10-fenantrolina, 2-metoxipiridina
oo (S)-(-)-nicotina, y donde A es acetilo, R^{11}
es alquilo o arilo C_{1} a C_{6}, Ph es fenilo, y dba es
dibencilidénacetona.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5 en el cual R^{8}MgL es cloruro de
isopropilmagnesio, bromuro de 2-mesitilmagnesio,
bromuro de o-tolil-magnesio, bromuro
de 2-metoxifenilmagnesio, bromuro de
2-metoxi-5-metilfenilmagnesio,
bromuro de
2,5-dimetoxifenil-magnesio y
bromuro de
N-metil-piperidilmagnesio.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5 en el cual R^{8}Li es
n-butil-litio,
sec-butillitio,
terc-butil-litio,
metil-litio ofenil-litio.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7
en el cual se hace reaccionar R^{6} con un grupo protector después
del paso (a) o en el cual se hace reaccionar R^{6} con un grupo
protector después del paso (b).
9. Un proceso para la preparación de un compuesto
de la fórmula 5
que
comprende
(i) bromar un ácido
2-aminoclorobenzoico de la fórmula 6
para obtener ácido
2-amino-3-bromo-5-clorobenzoico
de la fórmula
7
(ii) yodar el compuesto de la fórmula 7 para
obtener ácido
2-yodo-3-bromo-5-clorobenzoico
de la fórmula 8
(iii) reducir el ácido carboxílico del ácido
benzoico halo-sustituido de la fórmula 8 para
obtener el correspondiente compuesto hidroximetílico de la fórmula
9.
(iv) bromar el compuesto de la fórmula 9.
10. Un compuesto que es
11. Un compuesto de la fórmula
en la cual R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
hidrógeno y halógeno; y donde R^{5} es hidrógeno y R^{6} es
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o
heteroarilo y R^{6} es hidrógeno; R^{5} y R^{6} son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{6}, y arilo; o R^{5} y
R^{6}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo que comprende de 4 a 6 átomos de carbono o que comprende de 3
a 5 átomos de carbono y un resto hetero seleccionado entre el grupo
que consiste en -O- y -NR^{9}-, donde R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o
fenilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11 seleccionado entre el grupo que consiste en
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