PT1274688E - Síntese de intermediários úteis para preparar compostos tricíclicos - Google Patents

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PT1274688E
PT1274688E PT01927122T PT01927122T PT1274688E PT 1274688 E PT1274688 E PT 1274688E PT 01927122 T PT01927122 T PT 01927122T PT 01927122 T PT01927122 T PT 01927122T PT 1274688 E PT1274688 E PT 1274688E
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Yee-Shing Wong
George G Wu
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Schering Corp
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Description

ΡΕ1274688 1 DESCRIÇÃO "SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS ÚTEIS PARA PREPARAR COMPOSTOS TRICÍCLICOS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona um processo melhorado para preparar intermediários úteis para a preparação de compostos triciclicos que são anti-histaminicos. Os compostos desta invenção são especialmente úteis para a preparação de anti-histamínicos tais como os descritos nas Patentes dos U. S. 4.282.233 e 5.151.423, e em especial a loratadina e a azatadina. A Publicação de PCT N° . WO 98/42.676, publicada a 1 de Outubro de 1998, descreve o processo seguinte para preparar intermediários triciclicos: 2 ΡΕ1274688
·* JN
á em que R, R1, R2, R3 e R4 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou halo, R5 e R6 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, arilo ou heteroarilo, em que R5 e R6 não sejam ambos hidrogénio, e R7 seja Cl ou Br. Este processo tem alguns aspectos indesejáveis, incluindo o facto de que o monóxido de carbono, um gás venenoso, tem que ser utilizado a pressão elevada para preparar o composto amida 2, e o facto de que se tem que utilizar um catalisador de paládio caro. A invenção presente proporciona um processo eficiente para se preparar uma cetona triciclica, que evita estes aspectos indesejáveis. ΡΕ1274688 3
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona um processo para preparar um composto com a fórmula
que inclui: (a) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com um isocianato com a fórmula R^NCO, para se obter um composto com a fórmula
(b) se hidrolisar opcionalmente o composto coma fórmula (III) para se formar uma amida com a fórmula (IV) 4 ΡΕ1274688
(c) se fazer reagir o composto com a fórmula (III) ou a amida com a fórmula (IV) com um composto com a fórmula R (V) na presença de uma base forte, para se obter um composto com a fórmula
NHft' (VI)
R ; e (d) se ciclizar o composto com a fórmula (VI) para se obter o composto com a fórmula (I), em que R seja H ou Cl; M seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Li, Na, K, MgX, ZnRA, e A1(Ra)2; RA seja alquilo; X seja halo; R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaral-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqui-lo, e heterocicloalquialquilo; e L seja um grupo de saída. 5 ΡΕ1274688
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alquilo" significa cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas com entre 1 e 10 átomos de carbono, de preferência entre 1 e 6 átomos de carbono, opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes seleccionados de entre alcoxilo Ci a C6, halo, ou CF3. "Alcoxilo" significa um grupo com a fórmula -0- alquilo. "Halo" refere-se a substituintes fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Arilo" significa fenilo ou um anel poliaromático (por exemplo naftilo) substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo Ci a C6, alcoxilo Ci a C6, halo, ou CF3. "Aralquilo" significa um substituinte com a fórmula -R-arilo, em que R seja alquilo; "Heteroarilo" significa um anel aromático com 5 ou 6 membros, contendo um ou dois átomos de azoto (por exemplo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo ou pirrolilo), substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo Ci a C6, alcoxilo C3 a C6, halo, ou CF3; 6 ΡΕ1274688 "Heteroaralquilo" significa um substituinte com a fórmula -R-heteroarilo, em que R seja alquilo; "Cicloalquilo" significa um anel carbociclico não aromático com entre 3 e 6 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo Ci a Ce, alcoxilo Ci a Ce, halo, ou CF3; "Cicloalquilalquilo" significa um grupo com a fórmula -R-cicloalquilo, em que R seja alquilo; "Heterocicloalquilo" significa um anel não aromático com 3 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S e N, em que os membros restantes do anel sejam átomos de carbono, substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por Ci a C6, alcoxilo Ci a C6, halo, ou CF3; "Heterocicloalquilalquilo" significa um grupo com a fórmula -R-heterocicloalquilo, em que R seja alquilo. R é de preferência Cl. M é de preferência seleccionado de entre Li, Na, K, e MgX. 7 ΡΕ1274688 R1 é preferivelmente alquilo ou arilo. R1 é de preferência t-butilo, fenilo ou 4-clorofenilo.
Incluem-se nos exemplos de grupos de saida adequados, L, mas sem que se limitem a, Cl, Br, I, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, dialquilfosfatos, diarilf osf atos e RB0C(0)0-, em que RB seja alquilo ou arilo. L seja seleccionado preferivelmente de entre Cl, Br, mesilato, tosilato, brosilato, triflato, e -OP(OC2H5)2.
Faz-se referência neste documento a determinados substituintes, solventes e reagentes, utilizando as abreviaturas seguintes: di-isopropilamideto de litio (LDA); n-butil-litio (n-BuLi); tetrahidrofurano (THF); e fenilo (Ph) .
Os compostos com a fórmula (I) preparados pelo processo presente, são úteis como intermediários nos procedimentos descritos na U. S. 5.151.423, para se obterem os compostos pretendidos em que o anel piperidinilo seja substituído em N. Utilizando estes procedimentos, podem fazer-se reagir os compostos com a fórmula (I) com uma piperidina substituída com a fórmula 1 ΡΕ1274688 em que L1 seja Cl ou Br, para se obter um composto com a fórmula
Transforma-se este composto no piperidilideno correspondente, desprotege-se o azoto, e reduz-se o composto à sua forma de piperidilo. Pode então fazer-se reagir o azoto piperidinílico com uma série de compostos, por exemplo um composto de acilo tal como um éster ou um cloreto de acilo, para se formar a amida pretendida.
Pode utilizar-se o composto com a fórmula (VIII) produzido de acordo com e nossa invenção para preparar a amida com a fórmula (IV), fazendo-o reagir com uma base orgânica, por exemplo trietilamina, e em seguida com um cloreto de acilo, por exemplo cloreto de pivaloilo, ou com um cloroformiato, por exemplo C2H5OCOC1, num solvente aceitável tal como diclorometano, a uma temperatura de entre cerca de -30°C e 0°C, para se obter um anidrido misto, e fazer-se reagir o anidrido misto com uma amina com a fórmula NH2R1 a uma temperatura de entre -30°C e 0°C, para se formar a amida com a fórmula (IV).
Os especialistas da técnica entenderão que o 9 ΡΕ1274688 composto representado pela fórmula (III) exibe ressonância tal como se ilustra adiante:
Tal como se utiliza neste documento, o composto com a fórmula (III deve ser entendido como representando ambas estas estruturas de ressonância, bem como o híbrido de ressonância destas estruturas.
As matérias-primas com a fórmula (II), ou são conhecidas na técnica, ou podem ser preparadas facilmente por uma pessoa especializada na técnica, por intermédio de métodos convencionais. As matérias-primas com a fórmula (II) são preparadas in situ a partir de uma 2-halo-3-metilpiridina, por exemplo a 2-bromo-3-metilpiridina. Por exemplo, quando M for Li, Na, ou K, pode preparar-se o composto com a fórmula (II) fazendo reagir a 2-bromo-3-metilpiridina com um composto de alquil-lítio, -sódio ou -potássio ou um aril-litio, -sódio ou -potássio, preferivelmente um n-butil-litio, -sódio ou -potássio. Quando M é MgX, pode-se preparar o composto coma fórmula (II) fazendo reagir 2-bromo-3-metilpiridina com um reagente de Grignard alquilico ou arilico. Quando M for ZnRA ou Al (Ra)2, pode preparar-se o composto com a fórmula (II) 10 ΡΕ1274688 fazendo reagir 2-bromo-3-metilpiridina com Zn(RA)2 ou com A1(Ra)3.
No passo (a) do processo presente, faz-se reagir o composto com a fórmula (II) com um isocianato com a fórmula R1NCO para se obter o composto com a fórmula (IIIE). A quantidade de isocianato utilizada no passo (a) é preferivelmente entre 1,0 e 2,0 equivalentes, mais preferivelmente entre 1,0 e 1,5 equivalentes, e de preferência entre 1,0 e 1,1 equivalentes. Leva-se a cabo preferivelmente a reacção do passo (a) num solvente orgânico, mais preferivelmente num solvente orgânico aprótico. Incluem-se nos exemplos de solventes adequados, sem a que a estes se limitem, THF, éter dimetílico de etilenoglicol, éter dietilico, éter metil-t-butilico, N,N,N',N'-tetrametil-etilenodiamina, e misturas destes. São especialmente preferidos THF, N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, e as misturas de THF com éter dimetílico de etilenodiamina. Leva-se a cabo o passo (a) preferivelmente a uma temperatura de entre -110 e 40°C, mais preferivelmente a entre -90 e -60°C, de preferência a entre -80 e -70°C.
Pode hidrolisar-se opcionalmente o composto com a fórmula (III) para formar a amida com a fórmula (IV) (passo (b) ) . Leva-se a cabo a hidrólise opcional de preferência adicionando à mistura reaccional do passo (a) uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio.
Em alternativa, pode-se utilizar em vez do cloreto de amónio, HC1 diluído ou ácido sulfúrico diluído. 11 ΡΕ1274688
Leva-se a cabo a hidrólise preferivelmente a uma temperatura de entre -20 e 20°C, mais preferivelmente a entre -10 e 10°C, de preferência a entre 0 e 5°C.
No passo (c), faz-se reagir o composto com a fórmula (III) ou a amida com a fórmula (IV) com o composto com a fórmula (V) na presença de uma base forte para se obter o composto com a fórmula (VI). Incluem-se no exemplos de bases fortes, sem que a estas se limitem: butil-litio, di-isopropilamideto de litio (lda), hexametildissilil-amideto de litio, e amideto de sódio. A base forte é de preferência butil-litio ou LDA. A quantidade de base forte utilizada no passo (c) é preferivelmente de entre 2,0 e 2,5 equivalentes, mais preferivelmente de entre 2,0 e 2,2 equivalentes, e de preferência entre 2,0 e 2,05 equivalentes. A quantidade de composto (V) utilizado no passo (c) é preferivelmente de entre 1,0 e 1,5 equivalentes, mais preferivelmente de entre 1,0 e 1,2 equivalentes, e de preferência entre 1,0 e 1,1 equivalentes. Leva-se preferivelmente a cabo o passo (c) a uma temperatura de entre -80 e 20°C, mais preferivelmente de entre -60 e -10°C, e de preferência a entre -40 e-30°C.
Numa concretização especialmente preferida, não se leva a cabo o passo (b), e não se isola o produto resultante do passo (a) antes de se levar a cabo o passo (c), isto é, levam-se a cabo os passos (a) e (c) sob a forma de um processo num único reactor. 12 ΡΕ1274688
No passo (d), cicliza-se o composto com a fórmula (VI) para se obter o composto com a fórmula (I). Leva-se preferivelmente a cabo a ciclização num solvente orgânico, de preferência um solvente orgânico aprótico. Selecciona-se o solvente orgânico aprótico preferivelmente de entre dicloroetano, cloreto de metileno, benzeno, e solventes orgânicos halogenados, por exemplo clorobenzeno, diclo-robenzeno, triclorobenzeno, e trifluorometilbenzeno.
De preferência leva-se a ciclização a cabo fazendo reagir o composto com a fórmula (VI) com um agente desidratante, para se obter uma imina com a fórmula:
e hidrolisando a imina com a fórmula (VII) para se obter o composto com a fórmula (I). Selecciona-se preferivelmente o agente desidratante de entre o conjunto constituído por P205, P2O3, P203C14, POCI3, PC13, PCI C6H5P(0)C12 (dicloreto fenilfosfórico), PBr3, PBr5, S0C1 SOBr2, C0C12, H2SO4, superácidos, e anidridos dos superácidos. Mais preferivelmente, selecciona-se o agente desidratante de entre o conjunto constituído por P205, P2O3CI4, PBr3, PC15, POCI3, C6H5P(0)C12, (CF3S02)20 e (CF3CF2S02)20. 13 ΡΕ1274688
Leva-se de preferência cabo a reacção do composto (VI) com o agente desidratante a uma temperatura de entre 10 e 120°C, mais preferivelmente a entre 15 e 90°C, de preferência a entre 20 e 90°C. O período reaccional varia entre 1 e 60 horas, de preferência 2 a 40 horas, mais preferivelmente entre 5 e 35 horas. É especialmente preferido formar-se a imina por contacto da mistura reaccional do composto com a fórmula (VI) com o agente desidratante na presença de um agente adicional seleccionado de entre o conjunto constituído por um ácido de Lewis ou um superácido. Incluem-se nos exemplos de ácidos de Lewis A1C13, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4, e SnCl4. Destes, são especialmente preferidos A1C13, FeCl3, ZnCl2, e ZnBr2. Incluem-se nos exemplos de superácidos CF3SO3H,
HF/BF3. Dos superácidos acima, é especialmente preferido o CF3S03H. Pode-se conseguir o contacto com o ácido de Lewis ou 0 superácido adicionando-o antes de, em simultâneo com, ou após o momento em que, se leva o agente desidratante ao contacto com o composto com a fórmula (VI). incluem-se nas combinações de agentes desidratantes com ácidos de Lewis ou superácidos que são especialmente 14 ΡΕ1274688 preferidas, P2O5/CF3SO3H, PCI5/AICI3, PCl5/FeCl3, POCl3/ZnCl2, e POCl3/ZnBr2.
Quando se utiliza um agente desidratante que não seja um anidrido, o agente desidratante é utilizado preferivelmente em quantidades que se encontram na gama de entre 1,0 e 20 equivalentes, mais preferivelmente, 1,0 a 10 equivalentes, de preferência, 1,0 a 8,0 equivalentes. Quando o agente desidratante for um anidrido de um superácido, ele é utilizado preferivelmente em quantidades na gama de entre 0,5 e 10 equivalentes, mais preferivelmente entre 1,0 e 5,0 equivalentes, de preferência entre 1,2 e 2,0 equivalentes. Quando se utiliza um ácido de Lewis para além do agente desidratante, utiliza-se preferivelmente o ácido de Lewis em quantidades na gama de entre 1 e 20 equivalentes, mais preferivelmente entre 1,5 e 10 equivalentes, de preferência entre 2 e 5 equivalentes. Quando se utiliza um superácido para além do agente desidratante, utiliza-se preferivelmente o superácido em quantidades na gama de entre 0,5 e 10 equivalentes, mais preferivelmente entre 1 e 5 equivalentes, de preferência entre 2 e 4 equivalentes.
Hidrolisa-se de preferência a imina com a fórmula (VII) pela adição de água, preferivelmente numa quantidade de entre 1 e 10 volumes, relativamente à quantidade de composto com a fórmula (VI) utilizado, mais preferivelmente entre 1,5 e 7 volumes, e de preferência entre 2 e 5 volumes. Leva-se preferivelmente a cabo a hidrólise a uma temperatura de entre 20 e 120°C, mais preferivelmente de entre 30 e 100°C, e de preferência de entre 40 e 80°C. 15 ΡΕ1274688
Em geral, esta invenção proporciona também um processo para se preparar um composto com a fórmula
(VIS) que pode ser levado a cabo fazendo reagir um composto com a fórmula
m com CO2 e com um agente protonante, para se obter um composto com a fórmula (VIII), em que M seja selecci-onado de entre 0 conjunto constituído por Li, Na, K, MgX, ZnRA, e AI (RA) 2, em que RA seja alquilo e X seja halo. 0 processo para transformar o composto com a fórmula (II) no composto com a fórmula (VIII) é levado a cabo fazendo reagir o composto com a fórmula (II) com CO2 e um agente protonante para se formar o composto com a (VIII). Leva-se a reacção a cabo preferivelmente a uma temperatura de entre -110 e 0°C, mais preferivelmente a 16 ΡΕ1274688 entre -80 e -20°C, e de preferência a entre -60 e -40°C. O agente protonante é de preferência água ou um ácido. De preferência, o C02 assumirá a forma de gelo seco ou de um gás. A quantidade de C02 utilizado é preferivelmente de entre 1 e 10 equivalentes, mais preferivelmente de entre 1 e 5 equivalentes, e de preferência entre 1 e 2 equivalentes. De preferência, faz-se reagir o composto com a fórmula (II) com o C02 num solvente orgânico, e protona-se a mistura reaccional adicionando-lhe água. O isocianato (F^NCO) e o composto com a fórmula (V) utilizados nos processos acima são quer compostos conhecidos, quer facilmente preparados por um especialista da técnica utilizando métodos conhecidos.
Os especialistas da técnica entenderão que a não ser quando se afirmar algo em contrário, os compostos resultantes dos vários passos do processo podem, se tal se pretender, ser separados das suas misturas reaccionais, e isolados e purificados por metodologias bem conhecidas na técnica. Por exemplo, pode-se conseguir uma separação por precipitação, por cromatografia (por exemplo em coluna), por separação de fase (extracção) e por destilação. O produto pretendido pode então ser seco e purificado por recristalização.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção precedente, embora esses exemplos não devam ser interpretados como sendo limitativos do âmbito da invenção. Serão 17 ΡΕ1274688 aparentes reagentes alternativos e processos análogos que estão dentro do âmbito da invenção e ambos estes se tornarão aparentes para os especialistas da técnica. EXEMPLO 1
A -55°C, adicionou-se gota a gota, a uma solução de 2-bromo-3-metilpiridina (5 g, 27,6 mmole) em THF (50 mL), n-butil-litio (2,5 M em hexanos, 11,0 mL, 27,6 mmole). Passados 5 minutos, adicionou-se-lhe gota a gota isocianato de fenilo (29,0 mmole, 3,1 mL). Agitou-se a mistura a -55°C durante 10 minutos e adicionou-se-lhe gota a gota um segundo equivalente de n-Butil-litio (2,5 M em hexanos, 11,0 mL, 27,6 mmole). Agitou-se a mistura a -55°C durante 10 minutos e adicionou-se-lhe gota a gota cloreto de 3-clorobenzilo (3,6 mL, 27,6 mmole). Deixou-se a temperatura aquecer até 25°C e terminou-se a reacção vertendo a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL). Extraiu-se o produto duas vezes com acetato 18 ΡΕ1274688 de etilo (20 mL) . Estimou-se a quantidade de produto presente no conjunto das fases orgânicas por HPLC (1,8 g, 20%). Também se analisou o produto por RMN de e comparou-se com uma amostra autêntica de produto. RMN de XH (CDC13) : δ 10,23 (S, 1H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,12-7,39 (m, 8H), 3, 50-3, 54 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H) . EXEMPLO 2
-61)¾
S» PhNCD
Adicionou-se n-butil-litio (2,5 M em hexanos, 12,0 mL, 30,4 mmole) a THF (40 mL) e éter dimetílico de etilenoglicol (2,5 mL), a -50°C. Adicionou-se gota a gota ao longo de um período de 5 minutos uma solução de 2-bromo-3-metilpiridina (5 g, 27,6 mmole) em THF (10 mL), à solução de n-butil-lítio, a -50°C. Passados 15 minutos, adicionou-se isocianato de fenilo (31,8 mmole, 3,5 mL) gota a gota ao longo de um período de 5 minutos, enquanto a temperatura aumentou até -45°C. Deixou-se a mistura aquecer até -10°C e verteu-se por sobre 50 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se o produto por duas vezes com éter metil-t-butílico (50 mL) . Secou-se o conjunto das soluções orgânicas sobre MgS04 e concentrou-se à secura. 19 ΡΕ1274688
Purificou-se então o produto em bruto por filtração através de silicagel para se obterem 5,1 g (88%) de um sólido branco. P· f. 66- -67°C, . RMN de 3H (CDCI3) : δ 10, 23 (s ig/ 1H), 8, 37 (dd, J = 4, 6, 0, 8 Hz, 1H), 7, 71 (m, 2H) , 7 , 62 (dd, J = 6, t 9 Hz, 1H), 7,31- 7,36 (m, 3H), 7,10 (t , J = 7,4 Hz, 1H) , 2, , 79 (s, 3H) . RMN de 13C (CDCI3) : δ 163, 5, 146 ,7, 145,2, 141 ,2, 138,0, 136,1 , 128,9, 125, 9, 123, 9, 119 ,6, 20,8. EXEMPLO 3
1
Adicionou-se gota a gota, a uma solução do composto com a fórmula 1 (20 g, 92, 45 mmole) em THF (200 mL), a -40°C, uma solução 2,5 M de butil-litio em hexanos (74 mL, 190 mmole). Passados 5 minutos, adicionou-se à solução resultante de dianião, cloreto de 3-clorobenzilo (12,5 mL, 97,0 mmole). Deixou-se a mistura aquecer até 0°C e, passada 1 hora, verteu-se por sobre uma solução aquosa saturada de NH4CI (200 mL). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa por duas vezes com éter metil-t-butílico (100 mL) . Por concentração do solvente e cristalização a partir de álcool isopropílico (60 mL), obteve-se 20 ΡΕ1274688 EXEMPLO 4
27, 0 g (86,1%) do produto do acoplamento. Pf. 80-81 ,°C. RMN de XH (CDC13): δ 10,23 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 0, 8 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7 ,48 ( dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, - 1H), 7, 12- -7,39 (m, 8H), 3, 50-3 ,54 ( m, 2H), 2,98-3, 02 (m, 2H) . RMN de 13C (CDCI3) : δ 164 ,09, 147 ,63, 146 ,72, 144,63 , 141,91 f 140,16 , 138,97, 134, 98, 130 ,55, 130 ,05, 129,82 , 128,03 r 127,16 , 127,03, 125, Ί 7 • ± I f 120 ,84, 38, 30, 36,77. IV: 2930 (S) , 1690 (m) cm-1.
Dissolveu-se o composto com a fórmula 2 (15 g, 43,7 mmole) em clorobenzeno (45 mL), a 25°C. Adicionou-se pentacloreto de fósforo (11,8 g, 56,9 mmole) e agitou-se a mistura a 35°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a suspensão espessa resultante a 10°C e adicionou-se-lhe em porções cloreto de ferro(III) (10,6 g, 65,6 mmole) mantendo a temperatura abaixo de 30°C. Aqueceu-se a solução lentamente até 85°C e agitou-se de um dia para o outro em corrente de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e verteu-se por sobre uma solução de salmoura (60 g/ 250 mL) . Extraiu-se o produto por duas vezes com acetato de etilo (60 mL).Depois de uma separação de fases, lavou-se a fase 21 ΡΕ1274688 orgânica por duas vezes com uma solução de salmoura (45 g/ 200 mL) . Filtrou-se então a solução orgânica e diluiu-se com acetona (15 mL).Adicionou-se-lhe uma solução de ácido bromidrico a 48% em água (8 mL) e agitou-se a mistura a 25°C durante 16 horas. Filtrou-se o produto sob a forma de um sal e secou-se s 50°C numa estufa de vazio para se obterem 8,3 g (59%). p. f. 261-263°C. RMN de XH (DMSO-d6) : δ 8,93 (dd, J = 5,3,1, 3 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 3,40 (m, 4H) . RMN de 13C (DMSO-d6): δ 186,1, 147, 2, 145,4, 145,1, 143,9, 141,8, 139,3, 134,3, 133,7, 130,1, 129,5, 127, 6, 32, 7, 32, 0. EXEMPLO 5(que não é de acordo com a invenção) 1-l0eg8yLi
2- COg 3- HCt
Adicionou-se a uma solução de 2-bromo-3-metil
piridina (5 g, 27,6 mmole) em THF (50 mL) a -55°C, uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexanos (11,0 mL, 27,6 mmole). Passados 10 minutos, adicionaram-se à mistura 12 g de pastilhas de gelo seco (C02) . Aumentou-se então a temperatura até 25°C. Terminou-se a reacção vertendo a mistura reaccional por sobre água (250 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Neutralizou-se a fase aquosa até a um pH 22 ΡΕ1274688 de entre 5 e 6, com ácido clorídrico 3,0 N e concentrou-se à secura. Analisou-se o produto em bruto (3,6 g) por RMN. RMN de XH (D20) : δ (D20) : δ 8,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 5,9, 6,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H) . RMN de 13C (D20) : δ 174, 9, 155,0, 144, 8, 141,9, 131,2, 125,1, 18,6.
Embora a invenção presente tenha sido descrita em conjunto com as concretizações específicas que se incluíram acima, serão ó vias para os indivíduos com conhecimentos médios da técnica muitas suas alternativas, modificações, e variantes. Pretende-se que todas essas alternativas, modificações, e variantes estejam abrangidas pelo espírito e pelo âmbito da invenção presente.
Lisboa, 27 de Fevereiro de 2007

Claims (5)

  1. ΡΕ1274688 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar um composto com a fórmula
    03 que inclua: (a) fazer-se reagir um composto com a fórmula
    com um isocianato com a fórmula R^NCO, para se obter um composto com a fórmula
    (b) se hidrolisar opcionalmente o composto coma fórmula (III) para se formar uma amida com a fórmula (IV) 2 ΡΕ1274688
    (c) se fazer reagir o composto com a fórmula (III) ou a amida com a fórmula (IV) com um composto com a fórmula
    na presença de uma base forte, para se obter um composto com a fórmula
    ; e (d) se ciclizar o composto com a fórmula (VI) para se obter o composto com a fórmula (I), em que R seja H ou Cl; M seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Li, Na, K, MgX, ZnRA, e A1(Ra)2; RA seja alquilo; X seja halo; R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaral-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloal-quilo, e heterocicloalquialquilo; e L seja um grupo de saída. 3 ΡΕ1274688 2. 0 processo da reivindicação 1, em que R seja Cl. 3. 0 processo da reivindicação 2, em que M seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Li, Na, K, e MgX. 4. 0 processo da reivindicação 3, em que R1 seja alquilo ou arilo. 5. 0 processo da reivindicação 4, em que R1 seja t-butilo, fenilo ou 4-clorofenilo. 6. 0 processo da reivindicação 5, em que não se leve a cabo o passo opcional (b), e em que o composto produzido no passo (a) não seja isolado antes de se levar a cabo o passo (c). 7. 0 processo da reivindicação 6, em que L seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Cl, Br, I, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, dialquilfosfonatos, diarilfosfatos e RB0C(0)0-, em que RB seja alquilo u arilo. 8. 0 processo da reivindicação 7, L seja seleccionado de entre Cl, Br, mesilato, tosilato, brosi-lato, triflato, e -OP(OC2h5)2. 9. 0 processo da reivindicação 7, em que a 4 ΡΕ1274688 ciclização seja levada a cabo tratando o composto com a fórmula (VI) com um agente desidratante para se formar uma imina com a fórmula
    e a imina seja hidrolisada para se formar o composto com a fórmula (I).
  2. 10. O processo da reivindicação 9, em que o agente desidratante seja seleccionado de entre P2O5, P2O3, P203C14, POCI3, PC13, PCI5, C6H5P(0)C12, PBr3, PBr5, S0C12, SOBr2, C0C12, H2S04, superácidos, e anidridos dos superácidos.
  3. 11. O processo da reivindicação 10, em que o tratamento com o agente desidratante seja levado a cabo na presença de um agente adicional, seleccionado de entre o conjunto constituído por um ácido de Lewis ou um super-ácido.
  4. 12. O processo da reivindicação 11, em que o agente adicional seja seleccionado de entre o conjunto constituído por A1C13, FeAl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TÍCI4, SnC14, CF3SO3H, 5 ΡΕ1274688
    FS03H, e HF/BF3.
  5. 13. O processo da reivindicação 12, em que o agente desidratante seja seleccionado de entre o conjunto constituído por P2O5, P2O3CI4, PBr3, PCI5, P0C13, C6H5P(0)Cl2, (CF3S02)20 e (CF3CF2SO2) 2o, e o agente adicional seja seleccionado de entre o conjunto constituído por A1C13, FeAl3, ZnCl2, ZnBr2, e CF3SO3H. 14. 0 processo da reivindicação 11, em que R seja Η, M seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Li, Na, K, e MgX, e R1 seja t-butilo, fenilo ou 4- clorofenilo. 15. 0 processo da reivindicação 14, em que se não leve a cabo o passo opcional (b), e em que o composto produzido no passo (a) não seja isolado antes de se levar a cabo 0 passo (c). 16. 0 processo da reivindicação 15, em que L seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Cl, Br, I, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, dialquilfosfatos, diarilfosfatos e RB0C(0)0-, em que RB seja alquilo ou arilo. 6 ΡΕ1274688 em que L tosilato, 17. 0 processo da reivindicação 16, seja seleccionado de entre Cl, Br, mesilato, brosilato, triflato, e -OP(OC2H5)2. Lisboa, 27 de Fevereiro de 2007
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