MXPA02010274A - Sintesis de intermediarios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos. - Google Patents
Sintesis de intermediarios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos.Info
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Abstract
Se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la formula (I); (Ver formula I) que comprende: (a) la reaccion de un compuesto que tiene la formula (II) (Ver formula II) con un isocianato que tiene la formula R1NCO para producir un compuesto que tiene la formula (III); (Ver formula III) (b) opcionalmente la hidrolizacion del compuesto de formula (III) para formar una amida que tiene la formula (IV); (Ver formula IV) (c) la reaccion de un compuesto de formula (III) o la amida de formula (IV) con un compuesto que tiene la formula (V) (Ver formula V) en presencia de una base fuerte para producir un compuesto que tiene la formula (VI); (Ver formula VI) y (d) la localizacion del compuesto de formula (VI) para obtener el compuesto de formula (I) en donde R es H o CI; M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y AI(RA)2; RA es alquilo; X es halo; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo; y L es un grupo saliente; tambien se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la formula (VIII) que comprende la reaccion de un compuesto que tiene la formula (II) con CO2 y un agente de protonacion para obtener el compuesto de fomiula (VIII), en donde M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y AI(RA)2, en donde RA es alquilo y X es halo.
Description
SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS ÚTILES EN A PREPARACIÓN DE COMPUESTOS TRICICLICOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar intermediarios útiles en la preparación de compuestos tricíclicos que son antihistamínicos. En particular, los compuestos de está invención son útiles en la preparación de antihistamínicos tal como aquellos que se describen en las patentes de E.U.A. No 4,282,233 y 5,151,423, especialmente loratadina y azatadina. La publicación de PCT No. W098/42676, publicada el 1 de Octubre de 1998, describe el siguiente procedimiento para preparar intermediarios tricíclicos:
en donde R, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o halo, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, en donde R5 y R6 ambos no son hidrógeno, y R7 es Cl o Br. Este procedimiento tiene algunos aspectos indeseables, que incluyen el hecho de que el monóxido de carbono, un gas venenoso, se debe usar bajo presión alta para preparar el compuesto amida 2, y el hecho de que se debe usar el catalizador de paladio, que es costoso. La presente invención proporciona un procedimiento eficiente para preparar la cetona tricíclica que evita estos aspectos indeseables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula
que comprende: (a) la reacción de un compuesto que tiene la fórmula
con un isocianato que tiene la fórmula R1NCO para producir un compuesto que tiene la fórmula
("i) ;
(b) opcionalmente la hidrolización del compuesto de fórmula (lll) para formar una amida que tiene la fórmula
(IV) ; (c) la reacción del compuesto de fórmula (lll) o la amida de la fórmula (IV) con un compuesto que tiene la fórmula
en presencia de una base fuerte para producir un compuesto que tiene la fórmula
(VI) ; y ;y (d) la ciclización del compuesto de fórmula (VI) para tener el compuesto de fórmula (I), en donde R es H o Cl; M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y A1(RA)2; RA es alquilo; X es halo; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo; y L es un grupo saliente. Esta invención además proporciona un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula
(VIH)
que comprende la reacción de un compuesto que tiene la fórmula
(II)
con CO2 y un agente de protonación para obtener el compuesto de fórmula (VIII), en donde M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y A1(RA)2; en donde RA es alquilo y X es halo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usa aquí, el término "alquilo" significa cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituidas por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de C1 a Ce, halo, o CF3. "Alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula alquilo-O-; "Halo" se refiere a los radicales flúor, cloro, bromo o yodo;
"Arilo" significa fenilo o un anillo poliaromático (por ejemplo, el naftilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci a Ce, alcoxi de Ci a Ce, halo, o CF3; "Aralquilo" significa un grupo que tiene la fórmula arilo-R-, en donde R es alquilo; "Heteroarilo" significa un anillo aromático provisto con 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno (por ejemplo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo o pirrolilo), opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci a Ce, alcoxi de Ci a CT, halo, o CF3; "Heteroaralquilo" significa un grupo que tiene la fórmula heteroarilo-R-, en donde R es alquilo; "Cicloalquilo" significa un anillo carboxílico no aromático de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a Cß, halo, o CF3; "Cicloalquilalquilo" significa un grupo que tiene la fórmula cicloalquilo-R-, en donde R es alquilo; "Heterocicloalquilo" significa un anillo no aromático provisto con 3 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los miembros restantes del anillo, son átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci a Ce, alcoxi de Ci a Ce, halo, o CF3;
"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo que tiene la fórmula herocicloalquilo-R-, en donde R es alquilo. R preferiblemente es Cl M preferiblemente es seleccionado de Li, Na, K y MgX. R1 preferiblemente es alquilo o arilo. R1 es más preferiblemente t-butilo, fenilo o 4-clorofenilo. Ejemplos de grupos salientes adecuados, L, incluyen, pero no se limitan a Cl, Br, I, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo, fosfatos de dialquilo, fosfatos de diarilo y RBOC(O)0-, en donde RB es alquilo o arilo. L preferiblemente se selecciona de Cl, Br, mesilato, tosilato, brosilato, triflato, y
OP(OC2H5)2. Ciertos sustituyentes, solventes y reactivos se refieren aquí a través de las siguientes abreviaciones: diisopropilamida de litio (LDA); n-butil litio (n-BuLi); tetrahidrofurano (THF); y fenilo (Ph). Los compuestos de fórmula (I) preparados mediante el procedimiento presente, son útiles como intermediarios en los procedimientos descritos en E.U.A. 5,151 ,423 para obtener los compuestos deseados en donde el anillo de piperidinilo es N-sustituido. Usando estos procedimientos, los compuestos de fórmula (I) pueden reaccionar con una piperidina sustituida de la fórmula
en donde L1 es Cl o Br, para obtener un compuesto de la fórmula
Este compuesto se convierte al piperidilideno correspondiente, el nitrógeno es desprotegido, y el compuesto se reduce a la forma de piperidilo. El nitrógeno de piperidinilo entonces puede reaccionar con una variedad de compuestos, por ejemplo, un compuesto de acilo tal como un éster o un cloruro de acilo para formar la amida deseada. El compuesto de fórmula (VIII) producido de acuerdo con esta invención se puede usar para preparar la amida de fórmula (IV) al reaccionar con una base orgánica, por ejemplo, la trietilamina, seguido por un cloruro de ácido, por ejemplo, el cloruro de pivaloilo o un cloroformato, por ejemplo, C2H5OCOCI en un solvente adecuado tal como el diclorometano a una temperatura de cerca de -30° C a 0°C para proporcionar un anhídrido mezclado, y la reacción del anhídrido mezclado con una amina de la fórmula NH2R1 a una temperatura de -30°C a 0°C para formar la amida de fórmula (IV).
Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que el compuesto representado por la fórmula (lll) exhibe una resonancia como se muestra abajo:
Como se usa aquí, el compuesto de fórmula (lll) tiene el propósito de representar ambas estructuras de resonancia, así como el híbrido de resonancia de estas estructuras. Los compuestos de inicio de la fórmula (II) se conocen ya sea en la técnica, o se pueden preparar fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica, usando métodos convencionales. Preferiblemente, los compuestos de inicio de fórmula (II) se preparan in situ a partir de 2-halo 3-metil piperidina, por ejemplo, 2-bromo 3-metil piperidina. Por ejemplo, cuando M es Li, Na, o K, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar al reaccionar 2-bromo 3-metil piperidina con un alquilo o un aril litio, un compuesto de sodio o potasio, preferiblemente n-butil litio, sodio o potasio. Cuando M es MgX, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar al reaccionar 2-bromo 3-metil piperidina con un alquilo o un arilo de Grignard. Cuando M es ZnRA o AI(RA)2, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar al reaccionar 2-bromo 3-metil piperidina con Zn(RA)2 o AI(RA)3.
En la etapa (a) del procedimiento presente, el compuesto de fórmula (II) reacciona con un isocianato que tiene la fórmula R1NCO para producir el compuesto de fórmula (lll). Preferiblemente, la cantidad de isocianato usada en la etapa (a) es de 1.0 a 2.0 equivalentes, más preferiblemente, de 1.0 a 1.5 equivalentes, todavía más preferiblemente de 1.0 a 1.1 equivalentes. La reacción de la etapa (a) preferiblemente se realiza en un solvente orgánico, más preferiblemente un solvente orgánico aprótico. Ejemplos de solventes adecuados, incluyen, pero no se limitan a THF, dimetil éter de etilenglicol, dietil éter, t-butil éter de metilo, N.N.N'.N'-tetrametiletilenodiamina, y mezclas de los mismos. THF, N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina, y mezclas de THF y dimetil éter de etilenglicol particularmente son los preferidos. La etapa (a) preferiblemente se realiza a una temperatura de -110 a -40° C, más preferiblemente de -90 a 60° C, todavía más preferiblemente de -80 a -70° C. Opcionalmente, el compuesto de fórmula (lll) puede ser hidrolizado para formar la amida de la fórmula (IV) (etapa (b)). La hidrólisis opcional preferiblemente se realiza al templar la mezcla de reacción de la etapa (a) con una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio. Alternativamente, el HCl diluido o el ácido sulfúrico diluido, se pueden usar en lugar del cloruro de amonio. La hidrólisis preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de -20 a 20° C, más preferiblemente de -10 a 10° C, todavía más preferiblemente de 0 a 5o C.
En la etapa (c), el compuesto de fórmula (lll) o la amida de la fórmula (IV) reacciona con el compuesto de fórmula (V) en presencia de una base fuerte para producir el compuesto de fórmula (VI). Ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a: butil litio, diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisililamida de litio, y amida de sodio. La base fuerte preferiblemente es butil litio o LDA. Preferiblemente, la cantidad de base fuerte usada en la etapa (c) es de 2.0 a 2.5 equivalentes, más preferiblemente de 2.0 a 2.2 equivalentes, todavía más preferiblemente de 2.0 a 2.5 equivalentes. Preferiblemente, la cantidad del compuesto (V) usada en la etapa (c) es de 1.0 a 1.5 equivalentes, más preferiblemente, de 1.0 a 1.2 equivalentes, todavía más preferiblemente de 1.0 a 1.1 equivalentes. La etapa (c) preferiblemente se lleva a cabo una temperatura de -80 a -20°C, más preferiblemente de -60 a -10°C, todavía más preferiblemente de -40 a -30°C. En una modalidad particularmente preferida, la etapa (b) no se realiza, y el producto producido en la etapa (a) no se aisla antes de realizar la etapa (c), es decir, las etapas (a) y (c) se realizan como un procedimiento de un recipiente. En la etapa (d), el compuesto de fórmula (VI) es ciclizado para obtener el compuesto de fórmula (I). La ciclización preferiblemente se realiza en un solvente orgánico, preferiblemente un solvente orgánico, aprótico. El solvente orgánico, aprótico, preferiblemente se selecciona del dicloroetano, cloruro de metileno, benceno, y solventes aromáticos halogenados, por
ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, y trifluorometilbenceno. Preferiblemente, la ciclización se realiza al reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un agente de deshidratación para producir una imina que tiene la fórmula
e hidrolizando la imina de fórmula (Vil) para producir el compuesto de fórmula (I). El agente de deshidratación preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de P2O5, P2O3, P2O3CI4, POCI3, PCI3l PCI5, C6H5P(O)CI2 (dicloruro de fenil fosfónico), PBr3, PBr5, SOCI2, SOBr2, COCI2, H2SO4, super ácidos, y anhídridos de super ácidos. Más preferiblemente, el agente de deshidratación se selecciona de P205) P2?3, P2O3CI4, PBr3, PCI5, POCI3, C6H5P(O)CI2, y (CF3SO2)2? y (CF3CF2SO2)2?. La reacción del compuesto (VI) con el agente de deshidratación preferiblemente se realiza a una temperatura de 10 a 120°C, más preferiblemente de 15 a 90°C, todavía más preferiblemente de 20 a 90°C. El tiempo de reacción varía de 1 a 6 horas, preferiblemente de 2 a 40 horas, todavía más preferiblemente de 5 a 35 horas. Particularmente se prefiere formar la imina a través del contacto de la mezcla de reacción del compuesto de fórmula (VI) y el agente de
deshidratación, con un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un ácido de Lewis o un super ácido. Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen AICI3, FeCI3, ZnCI2, AIBr3, ZnBr2, TiCI4, y SnCI4. De lo anterior AICI3, FeCI3, ZnC , y ZnBr2 son particularmente preferidos. Ejemplos de super ácidos incluyen CF3SO3H,
y HF/BF3. De los super ácidos anteriores CF3SO3H es particularmente preferido. El contacto a través del ácido de Lewis o el super ácido se puede realizar al añadir antes de, contemporáneamente con, o después del tiempo en el cual el agente de deshidratación se pone en contacto con el compuesto de fórmula (VI). Las combinaciones particularmente preferidas de los agentes de deshidratación y los ácidos de Lewis o super ácidos incluyen P2O5/CF3SO3H, PCl5/AICI3> PCIs/FeC , POCI3/ZnCI2, y POCl3/ZnBr2. Cuando un agente de deshidratación diferente al anhídrido, se usa preferiblemente el agente de deshidratación se usa en cantidades que varían de 1.0 a 20 equivalentes, más preferiblemente de 1.0 a 10 equivalentes, todavía más preferiblemente de 1.0 a 8.0 equivalentes. Cuando el agente de deshidratación es un anhídrido de un super ácido, preferiblemente se usa en cantidades que varían de 0.5 a 10 equivalentes, más preferiblemente de 1.0 a 5.0 equivalentes, todavía más preferiblemente
de 1.2 a 2.0 equivalentes. Cuando un ácido de Lewis se usa además del agente de deshidratación, el ácido de Lewis preferiblemente se usa en cantidades que varían de 1.0 a 20 equivalentes, más preferiblemente de 1.5 a 10 equivalentes, todavía más preferiblemente de 2.0 a 5.0 equivalentes. Cuando un super ácido se usa además del agente de deshidratación, el super ácido preferiblemente se usa en cantidades que varían de 0.5 a 10 equivalentes, más preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, todavía más preferiblemente de 2.0 a 4.0 equivalentes. La imina de fórmula (Vil) preferiblemente es hidrolizada al añadir agua, preferiblemente en una cantidad que varía de 1.0 a 10 volúmenes en relación a la cantidad del compuesto de fórmula (VI) que se usó, más preferiblemente de 1.5 a 7.0 volúmenes, todavía más preferiblemente de 2.0 a 5.0 volúmenes. La hidrólisis preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 120°C, más preferiblemente de 30 a 100°C, todavía más preferiblemente de 40 a 80°C. El procedimiento para convertir el compuesto de fórmula (II) en el compuesto de fórmula (VIII) se realiza al reaccionar el compuesto de fórmula (II) con CO2 y un agente de protonación para formar el compuesto de fórmula (VIII). La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de -110 a 0°C, más preferiblemente de -80 a -20°C, todavía más preferiblemente de -60 a -40°C. El agente de protonación preferiblemente es el agua o un ácido. Preferiblemente, el CO2 está en la forma de hielo seco o como un gas. Preferiblemente, la cantidad de CO2 usada es de 1.0 a 10 equivalentes, más
preferiblemente de 1.0 a 5.0 equivalentes, todavía más preferiblemente de 1.0 a 2.0 equivalentes. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) reacciona con CO2 en un solvente orgánico, y la mezcla de reacción es protonada al templarla con agua. El isocianato (R1NCO) y el compuesto de fórmula (V) usados en los procedimientos anteriores, son compuestos conocidos o son compuestos que se pueden preparar fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica, usando métodos conocidos. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que a menos que se indique lo contrario, los compuestos producidos en varias de las etapas del procedimiento pueden, si se desea, separarse de las mezclas de reacción, y aislarse y purificarse a través de técnicas muy bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la separación se puede realizar mediante la precipitación, cromatografía (por ejemplo, de columna), separación de fase (extracción) y destilación. El producto deseado entonces se puede secar y purificar mediante la recristalización. Los siguientes ejemplos ilustran la invención anterior, aunque tales ejemplos no tienen el propósito de limitar el campo de la invención. Los reactivos alternativos y los procedimientos análogos dentro del campo de la invención serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica.
EJEMPLO 1
Li®
A una solución a -55° C de 2-bromo 3-metil piridina (5g, 27.6 mmol) en THF (50 mL) se añade gota a gota, n-butil litio (2.5M en hexanos, 11.0 mL, 27.6 mmol). Después de 5 minutos, se añade isocianato de fenilo (29.0 mmol, 3.1 mL) gota a gota. La mezcla se agita a -55° C durante 10 minutos y un segundo equivalente de n-butil litio (2.5M en hexanos, 11.0 mL, 27.6 mmol) se añade gota a gota. La mezcla se agita a -55° C durante 10 min y se añade cloruro de 3-clorobencilo (3.6 mL, 27.6 mmol) gota a gota. La temperatura se deja calentar a 25° C y la reacción se templa en una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio (50mL). El producto se extrae dos veces con acetato de etilo (20ml). El rendimiento del producto en la solución orgánica, combinada se estima a través de HPLC (1.8 g, 20%). El producto crudo también es analizado por 1H NMR y se compara con una muestra auténtica del producto. 1H NMR (CDCI3):d 10.23 (s, 1 H), 8.48 (dd, J =
4.6,1.6Hz, 1H), 7.78 (dd, J =0.8, 8.4Hz, 2H), 7.48 (dd, J =7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.39 (m, 8H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 2
Se añade n-butil litio (2.5M en hexanos, 12.0ml, 30.4 mmol), a
THF (40 ml) y dimetil éter de etilenglicol (2.5 ml) a -50° C. Una solución de 2-bromo 3-metil piridina (5 g, 27.6 mmol) en THF (10 ml) se añade gota a gota por un periodo de 5 minutos a la solución de n-butil litio a -50° C. Después de 15 minutos, se añade isocianato de fenilo (31.8 mmol, 3.5 ml), gota a gota por un periodo de 5 minutos mientras la temperatura se eleva a -45° C. La mezcla se deja calentar a -10° C y se templa en 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrae dos veces con t-butil metil éter (50 ml). La solución orgánica combinada se seca sobre MgS04 y se concentra a sequedad. El producto crudo entonces se purifica a través de la filtración en gel de sílice para proporcionar 5.1 g (88%) de un sólido de color blanco, p.f. 66-67° C. 1H NMR (CDCI3):d 10.23 (bs, 1 H), 8.37 (dd, J = 4.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m 3H), 7.10 (t, J =
7.4 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3H). 13C NMR (CDCI3): d 163.5, 146.7, 145.2, 141.2, 138.0, 136.1. 128.9, 125.9, 123.9, 119.6, 20.8.
EJEMPLO 3
1
A una solución a -40° C del compuesto de fórmula 1 (20 g, 92.45 mmol) en THF (200 mL) se añade una solución 2.5 M de butil litio en hexanos (74 mL, 190 mmol), gota a gota. Después de 5 minutos, la solución dianión resultante se templa con cloruro de 3-clorobencilo (12.5mL, 97.0 mmol). La mezcla se deja calentar a 0°C y, después de 1 hora, se templa en una solución acuosa saturada de NH4CI (200 mL). Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con t-butil metil éter (100 mL). La concentración del solvente y la cristalización en alcohol isopropílico (60mL) proporciona 27.0 g (86.1%) del producto acoplado, p.f. 80-81° C. 1H NMR (CDCI3):d 10.23 (s, 1 H), 8.48 (dd, J =4.6 Hz,1.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 0.8 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J =7.9 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.12-7.39 (m, 8H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H). 13C NMR (CDCI3): d 164.09, 147.63, 146.72, 144.63, 141.91 , 140.19, 138.97,
134.98, 130.55, 130.05, 129.82, 128.03, 127.16, 127.03, 125.17, 120.84, 38.30, 36.77. IR.2930 (s), 1690 (m) cm'1.
EJEMPLO 4
El compuesto de fórmula 2 (15g, 43.7 mmol) se disuelve en clorobenceno (45ml) a 25° C. Se añade pentacloruro fosforoso (11.8 g, 56.9 mmol), y la mezcla se agita a 35° C durante 2 horas. La suspensión espesa resultante se enfría a 10° C y cloruro de hiero (lll) (10.6 g, 65.6 mmol) se añaden en porciones mientras la temperatura disminuye a 30° C. La solución se caliente lentamente a 85° C y se agita durante la noche bajo un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a 25° C y se vierte un una solución de salmuera (60 g/250 ml). El producto se extrae con acetato de etilo (60ml). Después de la separación de la fase, la capa orgánica se lava dos veces con una solución de salmuera (45 g/200 ml). La solución orgánica entonces se filtra y se diluye con acetona (15 ml). Una solución al 48% de ácido bromhídrico en agua (8ml) se añade y la mezcla se agita a 25° C durante 16 horas. El producto se filtra como una sal y se seca a 50° C en un horno de
vacío para proporcionar 8.3 g (59%). p.f. 261-263° C. 1H NMR (DMSO-d6):d 8.93 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J =7.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H). 13C NMR (DMSO-d6): d 186.1 , 147.2, 145.4, 145.1, 143.9, 141.8, 139.3, 134.3, 133.7, 130.1 , 129.5, 127.6, 32.7, 32.0.
EJEMPLO 5
A una solución a -55°C de 2-bromo 3-metil piridina (5 g, 27.6 mmol) en THF (50 ml) se añade una solución 2.5 M de n-butil litio en hexanos (11.0 ml, 27.6 mmol). Después de 10 minutos, 12 g de bolitas de hielo seco (CO2) se añaden a la mezcla. La temperatura se eleva entonces a 25C. La reacción se templa en agua (250 ml) y se extrae con acetato de etilo. La capa acuosa se neutraliza a un pH de entre 5 y 6 con ácido clorhídrico 3.0 N y se concentra a sequedad. El producto crudo (3.6 g) se analiza por NMR. 1H NMR (D20): d 8.10 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 5.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3H). 13C NMR (D2O): d 174.9, 155.0, 144.8, 141.9, 131.2, 125.1 , 18.6. Mientras la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas,
modificaciones y variaciones de las mismas serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. Todas las alternativas, modificaciones y variaciones tienen el propósito de encontrarse dentro de la esencia y campo de la presente invención.
Claims (18)
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula I Comprende: (a) la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II) con un isocianato que tiene la fórmula R1NCO para producir un compuesto que tiene la fórmula (i») ; (b) opcionalmente la hidrolización del compuesto de fórmula (lll) para formar una amida que tiene la fórmula (IV) ; (c) la reacción del compuesto de fórmula (lll) de la amida de la fórmula (IV) con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de una base fuerte para producir un compuesto que tiene la fórmula (VI) ; y ; y (d) la ciclización del compuesto de fórmula (VI) para obtener el compuesto de fórmula (I), en donde R es H o Cl; M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y AI(RA)2> RA es alquilo; X es halo; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo; cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo; y L es un grupo saliente.
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es Cl.
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, y MgX.
4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es alquilo o arilo
5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es t-butilo, fenilo o 4-clorofenilo.
6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la etapa (b) opcional se realiza, y en donde le compuesto producido en la etapa (a) no se aisla antes de realizar la etapa (c).
7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque L se selecciona del grupo que consiste de Cl, Br, I, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo, fosfatos de dialquilo, fosfatos de diarilo y RBOC(O)O-, en donde RB es alquilo o arilo.
8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque L se selecciona de Cl, Br, mesilato, tosilato, brosilato, triflato, y -OP(OC2H5)2.
9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la ciclización se realiza a través del tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con un agente de deshidratación para formar una amina que tiene la fórmula y la imina se hidroliza para formar el compuesto de fórmula (I).
10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el agente de deshidratación se selecciona de P205) P2O3, P2O3CI4, POCI3) PCI3, PCI5, C6H5P(O)CI2) PBr3, PBr5, SOCI2, SOBr2, COCI2, H2S04, super ácidos, y anhídridos de super ácidos.
11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el tratamiento con el agente de deshidratación se realiza en presencia de un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un ácido de Lewis o un super ácido.
12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el agente adicional se selecciona del grupo que consiste de AICI3, FeCI3, ZnCI2, AIBr3, ZnBr2, TiCI4, SnCI4, CF3SO3H,
13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el agente de deshidratación se selecciona del grupo que consiste de P205, P2O3CI4, PBr3, PCI5, POCI3, C6H5P(O)Cl2, (CF3S?2)2?, y (CF3CF2S02)2? y el agente adicional se selecciona del grupo que consiste de AICI3, FeCI3, ZnCI2, ZnBr2, y CF3SO3H.
14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es H, M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, y MgX, y R1 es t-butilo, fenilo o 4-clorofenilo.
15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la etapa (b) adicional no se realiza, y en donde el compuesto producido en la etapa (a) no se aisla antes de realizar la etapa (c).
16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque L se selecciona del grupo que consiste de Cl, Br, I, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo, fosfatos de dialquilo, fosfatos de diarilo y RBOC(O)0-, en donde RB es alquilo o arilo.
17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque L se selecciona de Cl, Br, mesilato, tosilato, brosilato, triflato, y -OP(OC2H5)2.
18.- Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula (VIII) comprende la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II) con C02 y un agente de protonación para obtener el compuesto de fórmula (VIII), en donde M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y AI(RA)2, en donde RA es alquilo y X es halo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I) que comprende: (a) la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II) con un isocianato que tiene la fórmula R1NCO para producir un compuesto que tiene la fórmula (lll); ("O ; (b) opcionalmente la hidrolización del compuesto de fórmula (lll) para formar una amida que tiene la fórmula (IV); (IV) ; (c) la reacción de un compuesto de fórmula (lll) o la amida de fórmula (IV) con un compuesto que tiene la fórmula (V) en presencia de una base fuerte para producir un compuesto que tiene la fórmula (VI); (Vi) ; y (d) la ciclización del compuesto de fórmula (VI) para obtener el compuesto de fórmula (I) en donde R es H o Cl; M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y AI(RA)2; RA es alquilo; X es halo; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo; y L es un grupo saliente; también se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula (VIII) (VIII) que comprende la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II) con CO2 y un agente de protonación para obtener el compuesto de fórmula (VIII), en donde M se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, MgX, ZnRA, y AI(RA)2, en donde RA es alquilo y X es halo. 7A/ecj P02/1525F
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