KR100569762B1 - 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클로로프로피오닐아미드유도체를 인산과 오산화인 또는 폴리인산을 용매로 사용하고 루이스산 촉매를 이용하여 반응시켜 분자간 반응을 억제함으로써 부반응물이 적고 상업적으로 생산이 용이한 디히드로카보스티릴유도체를 제조하는 방법이다. 디히드로카보스티릴유도체는 혈전치료제로 사용되고 있는 원료의약품인 실로스타졸의 핵심 중간체이다.
디히드로카보스티릴유도체, 실로스타졸

Description

디히드로카보스티릴유도체의 제조방법 {Process for preparing dihydrocarbostyril derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112000027385863-pat00001
(식중, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이다)
상기 화학식 1의 화합물인 디히드로카보스티릴유도체는 동맥폐색증에 의한 궤양, 허혈 등의 치료제인 실로스타졸의 중간체로서, 이를 제조하는 종래의 방법은 하기 반응식 1과 같이 촉매로 알루미늄클로라이드를 사용한 제조방법이다(Chem. Pharm. Bull 9, 970,(1961)).
0
Figure 112000027385863-pat00002
상기 제조방법의 문제점은 다음과 같다.
첫 번째로 분자내 반응으로 반응이 진행되지 않고 분자간 반응이 진행되어 부반응물들이 형성되며 이러한 부반응물들로 인하여 수율이 떨어지게 된다.
두 번째로 반응 후 과량사용된 알루미늄클로라이드 착물을 물로서 분해하게 되는데 이때 염산 가스와 열이 발생한다.
세 번째로 반응 후 제품의 색상이 나쁘고 순도가 낮아 재결정과정이 필수적이고 재결정으로 인한 손실이 크다.
본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과, 인산 및 오산화인 등의 용매와 루이스산을 사용하여 고순도의 디히드로카보스티릴유도체를 제조하는 방법을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 2의 3-클로로프로피온아닐리드유도체를 인산 및 오산화인 등의 용매 및 루이스산 촉매 존재하에 반응시 켜 화학식 1의 디히드로카보스티릴유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112000027385863-pat00003
(식중, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이다.)
상기 반응에서 사용되는 인산은 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 2∼10몰을 사용하는 것이 바람직하며, 5∼8몰을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
오산화인은 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 2∼5몰을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 인산과 오산화인 대신에 폴리인산을 사용하는 것도 가능하다.
상기 반응에서 오산화인과 인산이 먼저 반응하여 폴리인산이 생기며, 형성된 폴리인산이 용매역할을 하며 동시에 분자간 반응을 억제하기 때문에 오산화인과 인산에 의해서 반응성 및 부반응물 형성정도가 결정된다.
상기 반응에 사용되는 루이스산 촉매는 아연, 철, 안티몬 등의 할로겐화물 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 화학식 2의 화합물 1당량에 대해 1∼3당량 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응의 반응온도는 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃의 범위이다. 상기 반응온도보다 온도가 낮으면 반응성이 떨어지고, 상기 반응온도보 다 온도가 높으면 부반응이 일어난다.
상기 반응의 반응시간은 약 30분 내지 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 수행하는 것이 좋다. 상기 반응시간보다 시간이 짧으면 반응성이 떨어지고, 상기 반응시간보다 시간이 길어지면 부반응이 일어나다.
반응이 완결되면 물을 투입하고 60℃에서 여과하여 물과 유기용매로 세척하면 고순도의 제품을 얻을 수 있다.
하기 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 6-히드록시-3,4-디히드로카보스티릴의 제조
인산 686g(7mol)을 투입하고 냉각하면서 오산화인 566g(2mol)을 천천히 투입하였다.
오산화인 투입 완료 후 1시간 정도 교반하고, 3-클로로-N-(3-히드록시페닐)프로피오닐아미드 199g(1mol)을 투입한 후, 염화아연 136g(1mol)을 투입하였다. 온도를 130℃까지 승온하여 3시간 반응시켰다. 반응이 완료되면 온도를 100℃까지 냉각하고, 물 1,500mL를 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 60℃에서 여과하고 60℃의 물 200mL로 세척한 후 메탄올 100mL로 세척하였다. 80℃에서 6시간동안 건조하여 흰색 결정의 상기 목적화합물 149g을 얻었다. 상기 표제화합물의 수율은 91%이었으며, LC분석에 의한 순도는 99.8%이었다.
1H NMR (TFA, 400 MHz, ppm) : 3.79(2H,t), 3.95(2H,t), 7.8(3H,m)
실시예 2: 6-메톡시-3,4-디히드로카보스티릴의 제조
인산 882g(9mol)을 투입하고 냉각하면서 오산화인 566g(2mol)을 천천히 투입하였다. 오산화인 투입 완료 후 1시간 정도 교반하고 3-클로로-N-(3-메톡시페닐)프로피오닐아미드 213g(1mol)을 투입한 후, 염화아연 204g(1mol)을 투입하였다. 온도를 130℃까지 승온하여 3시간 반응시켰다. 반응이 완료되면 온도를 100℃까지 냉각하고 물 1,500mL를 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 60℃에서 여과하고 60℃의 물 200mL로 세척한 후, 메탄올 100mL로 세척하였다. 80℃에서 6시간동안 건조하여 흰색 결정의 상기의 목적화합물 153g을 얻었다. 상기 표제화합물의 수율은 86%이었으며, LC분석에 의한 순도는 99.9%이었다.
비교예 1: 7-히드록시-3,4-디히드로카보스티릴의 제조
Chem. Pharm. Bull 9, 970,(1961)에 기술된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
3-클로로-3'-히드록시프로피온아닐리드 40g과 알루미늄클로라이드 201.5g, 염화나트륨 24g, 염화칼륨 24g을 투입하였다. 내부온도를 160℃까지 승온하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 냉각하고 얼음을 넣고 여과한 후, 물로 세척하였다. 건조시켜 검붉은색 고체 25g을 얻었다. 수율은 78%이었다. 이어서 검붉은색 고체를 에탄올로 재결정하여 흰색 고체 10g을 얻었다. 최종수율은 30%이었다.
이상의 실시예 및 비교예에서 확인된 바와 같이 본 발명에 따른 방법으로 기존 방법보다 고순도 및 고수율로 디히드로카보스티릴유도체를 얻는 것이 가능하다.
본 발명은 기존의 방법들과 비교해 볼 때 화학식 2의 3-클로로프로피온아닐리드 유도체를 인산과 오산화인, 루이스산을 이용하여 분자간 반응을 최소화시켜 수율이 높아지며, 가스 발생과 발열이 없어서 상업적 생산이 매우 용이한 제조 방법이다. 또한 별도의 정제공정 없이 고순도의 디히드로카보스티릴유도체를 제조할 수 있는 이점이 있다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 2의 3-클로로프로피온아닐리드유도체를 인산과 오산화인을 용매로 하고 루이스산 촉매 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1의 디히드로카보스티릴유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법.
    Figure 112000027385863-pat00004
    (식중 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이다)
  2. 제1항에 있어서, 루이스산이 아연, 철 또는 안티몬의 할로겐화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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