CN112125837A - 阿维巴坦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿维巴坦中间体的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：混合具有式2所示结构的化合物、手性催化剂、酸和溶剂，搅拌，制备具有式1所示结构的化合物；所述手性催化剂具有式(I)所示的结构。该方法收率、纯度和手性纯度均较高，且对环境友善。

Description

阿维巴坦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，特别是涉及阿维巴坦中间体的制备方法。
背景技术
阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,结构式如下：
Figure BDA0002733006260000011
阿维巴坦是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。其作用机理为：
β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合的速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。
合成阿维巴坦的关键中间体结构式如下：
Figure BDA0002733006260000012
已有文献报道，通过构建3号位的手性中心，并用大量氨水或液氨进行氨解，从而制备上述关键中间体。该方法不仅收率低，而且，对环境十分不友好。
发明内容
基于此，本发明提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，收率、纯度和手性纯度均较高，且对环境友善。
具体技术方案为：
一种阿维巴坦中间体的制备方法，包括以下步骤：
混合具有式2所示结构的化合物、手性催化剂、酸和溶剂，搅拌，制备具有式1所示结构的化合物；
Figure BDA0002733006260000021
所述手性催化剂具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002733006260000022
所述R选自氢原子、具有1-20个碳原子的直链烷基、具有3-20个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代的苯基。
在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-2)。
在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-1.5)。
在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和酸的摩尔比为1:(0.1-0.5)。
在一个优选的实施方式中，所述酸为质子酸。
在一个优选的实施方式中，所述质子酸选自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或几种。
在一个优选的实施方式中，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。
在一个优选的实施方式中，所述R选自氢原子、具有1-6个碳原子数的直链烷基、具有3-8个碳原子数的支链烷基。
在一个优选的实施方式中，所述R选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一个优选的实施方式中，所述搅拌的时间为24h±4h。
在一个优选的实施方式中，所述搅拌的温度为30℃±5℃。
在一个优选的实施方式中，所述搅拌结束后，还包括对产物进行过滤、浓缩、精制的步骤。
与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种制备阿维巴坦中间体的新方法，以具有式(I)所示结构的仿生体系绿色催化剂作为手性催化剂，在含有酸的溶剂中，对具有式2所示结构的化合物进行氢化还原，一步生成阿维巴坦中间体，收率、纯度和手性纯度均较高，而且反应过程中，无需使用大量氨水或液氨进行氨解，对环境友好，易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
不同与其他文献的报道，本发明提供了一种制备阿维巴坦中间体的新方法。具体技术方案如下：
一种阿维巴坦中间体的制备方法，包括以下步骤：
混合具有式2所示结构的化合物、手性催化剂、酸和溶剂，搅拌，制备具有式1所示结构的化合物；
Figure BDA0002733006260000041
所述手性催化剂具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002733006260000042
所述R选自氢原子、具有1-20个碳原子的直链烷基、具有3-20个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代的苯基。
上述方法的反应路线如下：
Figure BDA0002733006260000051
其中，本发明的手性催化剂是一种仿生体系绿色催化剂，属于有机催化的范畴，可以避免因使用过渡金属而引起过渡金属残留，减少过渡金属尤其是有毒重金属的污染，绿色环保。同时，其基于1，4-二氢吡啶类衍生物，能够实现转移氢化的特性，以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，安全可靠，适合产业化。进一步地，在1，4-二氢吡啶衍生物上引入手性α-羟基苯乙酰胺衍生物，实现催化转移氢化反应中对立体构型的控制。并且其易于再生和重复利用，催化效率较高，反应调节温和，有利于工业化生产的不对称催化氢化，有较好的应用价值和前景。
进一步地，R选自氢原子、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有3-8个碳原子的支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或取代或未取代苯基。
当苯基被进一步取代时，选自以下取代：具有1-6个碳原子的直链烷基、具有3-8个碳原子的支链烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素；
在一个优选的实施方式中，所述R选自氢原子、具有1-6个碳原子数的直链烷基、具有3-8个碳原子数的支链烷基。
进一步地，R选自甲基、乙基、1-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基；
在一个优选的实施方式中，所述R选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
可以理解地，本发明所述的手性催化剂包括但不限于：
Figure BDA0002733006260000061
上述手性催化剂可通过以下合成路线获得：
Figure BDA0002733006260000062
步骤如下：
S1.以甲苯为溶剂，手性α-羟基苯乙酰胺与2,2,6-三甲基-1,3-二噁英-4-酮反应得到手性α-羟基苯乙酰胺衍生物；
S2.手性α-羟基苯乙酰胺衍生物与六次甲基四胺和醋酸铵反应，得到上述3,5-酰胺-1,4-二氢吡啶类手性催化剂。
优选地，步骤S1中所述手性α-羟基苯乙酰胺与2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1：(0.5～2)；反应温度为50～180摄氏度；
优选地，步骤S2中的温度为50～180摄氏度；手性α-羟基苯乙酰胺衍生物、六次甲基四胺、醋酸铵的摩尔比为1：(0.5～2)：(0.5～2)；反应温度为50～180摄氏度。
以具有式(I)所示结构的仿生体系绿色催化剂作为手性催化剂，在含有酸的溶剂中，对具有式2所示结构的化合物进行氢化还原，一步生成阿维巴坦中间体。
在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-2)。这一比例下，有利于原料反应充分。可以理解地，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比包括但不限于1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。
优选地，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-1.5)。优选地，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:1.2。
在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和酸的摩尔比为1:(0.1-0.5)。可以理解地，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比包括但不限于1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5。
在一个优选的实施方式中，所述质子酸选自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或几种。
优选地，所述质子酸为三氟乙酸。
在一个优选的实施方式中，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。
优选地，所述溶剂为甲苯。
在一个优选的实施方式中，所述搅拌的时间为24h±4h，可以理解地，所述搅拌的时间包括但不限于20h、21h、22h、23h、24h、25h、26h、27h、28h。
在一个优选的实施方式中，所述搅拌的温度为30℃±5℃，可以理解地，所述搅拌的时间包括但不限于25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃。
在一个优选的实施方式中，所述搅拌结束后，还包括对产物进行过滤、浓缩、精制的步骤。
所述过滤优选为抽滤，搅拌反应结束后，对产物进行抽滤。
所述浓缩是指对滤液进行浓缩，得到粗产品。
对所述粗产品进行精制，得到最终产物。所述精制为重结晶纯化。
上述方法一步生成阿维巴坦中间体，收率、纯度和手性纯度均较高，而且反应过程中，无需使用大量氨水或液氨进行氨解，对环境友好，易于工业化生产。
以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明，以下具体实施例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售。
实施例1
本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，步骤如下：
(1)制备手性催化剂
Figure BDA0002733006260000081
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到187.0mg白色固体化合物a，产率75％。
将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得368.7mg淡黄色目标物I-1，即为手性催化剂，产率75％。
(2)制备阿维巴坦中间体
Figure BDA0002733006260000091
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂I-1(1.2当量)、三氟乙酸(0.4当量),溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到190g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度99.3％，手性纯度99.6％。
实施例2
本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，手性催化剂结构不同，步骤如下：
(1)制备手性催化剂
Figure BDA0002733006260000092
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-乙基-2-苯乙酰胺(179.2mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到243.0mg白色固体化合物b，产率82％。
将上述白色固体化合物b(526.6mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得426.1mg淡黄色目标物I-2，即为手性催化剂，产率82％。
(2)制备阿维巴坦中间体
Figure BDA0002733006260000101
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂I-2(1.2当量)、三氟乙酸(0.3当量),溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到185g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度99.0％，手性纯度99.2％。
实施例3
本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，具有式2所示结构的化合物与手性催化剂摩尔比不同，步骤如下：
(1)制备手性催化剂
Figure BDA0002733006260000102
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到187.0mg白色固体化合物a，产率75％。
将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得368.7mg淡黄色目标物I-1，即为手性催化剂，产率75％。
(2)制备阿维巴坦中间体
Figure BDA0002733006260000111
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂I-1(2当量)、三氟乙酸(0.4当量),溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到189g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度99％，手性纯度99.2％。
实施例4
本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，具有式2所示结构的化合物与酸摩尔比不同，步骤如下：
(1)制备手性催化剂
Figure BDA0002733006260000121
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到187.0mg白色固体化合物a，产率75％。
将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得368.7mg淡黄色目标物I-1，即为手性催化剂，产率75％。
(2)制备阿维巴坦中间体
Figure BDA0002733006260000122
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂I-1(1.2当量)、三氟乙酸(0.5当量),溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到172g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度98.9％，手性纯度99％。
实施例5
本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，酸不同，步骤如下：
(1)制备手性催化剂
Figure BDA0002733006260000131
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到187.0mg白色固体化合物a，产率75％。
将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得368.7mg淡黄色目标物I-1，即为手性催化剂，产率75％。
(2)制备阿维巴坦中间体
Figure BDA0002733006260000132
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂I-1(1.2当量)、盐酸(0.4当量),溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到160g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度97％，手性纯度98.7％。
实施例6
本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，搅拌速率、温度、时间不同，步骤如下：
(1)制备手性催化剂
Figure BDA0002733006260000141
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到187.0mg白色固体化合物a，产率75％。
将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得368.7mg淡黄色目标物I-1，即为手性催化剂，产率75％。
(2)制备阿维巴坦中间体
Figure BDA0002733006260000151
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂I-1(1.2当量)、三氟乙酸(0.4当量),溶于甲苯(200mL)中，25℃下，剧烈搅拌反应25小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到150g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度98.5％，手性纯度98％。
对比例1
本对比例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，手性催化剂不同，步骤如下：
Figure BDA0002733006260000152
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂II(1.2当量)、三氟乙酸(0.4当量),溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到140g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度93％，手性纯度92％。
手性催化剂II的结构和制备方法如下：
(1)将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基苯乙酸甲酯(166.2mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，待反应完全后，将反应液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化分离纯化得到白色固体化合物。
Figure BDA0002733006260000161
(2)将上述白色固体化合物(500.0mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)、六次甲基四胺(140.2mg)和二氧六环(5mL)混合，在100℃的条件下反应30分钟，反应完成后，冷却，加水，用二氯甲烷萃取，萃取三次后，合并有机相，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得手性催化剂II。
Figure BDA0002733006260000162
对比例2
本对比例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，手性催化剂不同，步骤如下：
Figure BDA0002733006260000163
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、手性催化剂III(1.2当量)、三氟乙酸(0.4当量),溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到120g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度90％，手性纯度91％。
手性催化剂III的结构和制备方法如下：
Figure BDA0002733006260000164
将(S)-α-羟基苯乙酸(152.1mg,1mmol)与2,6-二甲基-3,5-二酸甲酯-1,4-二氢吡啶(253.3mg,1mmol)溶于二氯甲烷中，在常温下反应2h，减压除去溶剂，定量得白色1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂，即手性催化剂III。
对比例3
本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，与实施例1基本相同，区别在于，未加入酸，步骤如下：
(1)制备手性催化剂
Figure BDA0002733006260000171
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到187.0mg白色固体化合物a，产率75％。
将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中，在100℃加热反应30分钟。将反应温度冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得368.7mg淡黄色目标物I-1，即为手性催化剂，产率75％。
(2)制备阿维巴坦中间体
Figure BDA0002733006260000181
将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)和手性催化剂I-1(1.2当量)溶于甲苯(200mL)中，30℃下，剧烈搅拌反应24小时，抽滤。有机相浓缩后，得类白色粗品，精制后得到160g产品1，即为阿维巴坦中间体，纯度97％，手性纯度98％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
混合具有式2所示结构的化合物、手性催化剂、酸和溶剂，搅拌，制备具有式1所示结构的化合物；
Figure FDA0002733006250000011
所述手性催化剂具有式(I)所示的结构：
Figure FDA0002733006250000012
所述R选自氢原子、具有1-20个碳原子的直链烷基、具有3-20个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-2)。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述具有式2所示结构的化合物和酸的摩尔比为1:(0.1-0.5)。
4.根据权利要求3所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述酸为质子酸。
5.根据权利要求4所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述质子酸选自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述R选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
8.根据权利要求1-5任一项所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为24h±4h。
9.根据权利要求8所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌的温度为30℃±5℃。
10.根据权利要求1-5任一项所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌结束后，还包括对产物进行过滤、浓缩、精制的步骤。
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