CN117886718A - 一种高选择性的不对称脲类化合物的制备方法及不对称脲类化合物 - Google Patents
一种高选择性的不对称脲类化合物的制备方法及不对称脲类化合物 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及脲类化合物的合成领域，具体涉及一种高选择性的不对称脲类化合物的制备方法及不对称脲类化合物。本发明以羰基硫为羰基化试剂，底物A与底物B进行两阶段反应，第二阶段反应的温度高于第一阶段反应的温度；所述底物A选自脂肪伯胺，所述底物B选自芳香伯胺或脂肪仲胺。分阶段反应可实现两分子脂肪伯胺捕集一分子羰基硫，避免脂肪伯胺与羰基硫反应不彻底而出现脂肪伯胺的剩余，从而避免形成对称脲副产物，以提高不对称脲的选择性。实现了目前其他方法难以实现的脂肪伯胺和脂肪仲胺/芳香伯胺高选择性合成不对称脲类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及脲类化合物的合成领域，进一步地说，是涉及一种高选择性的不对称脲类化合物的制备方法及不对称脲类化合物。
背景技术
不对称脲类化合物在医药和化工领域有着广泛的应用。采用两种胺作为底物进行反应合成不对称脲的现有制备方法主要以光气、异氰酸酯、尿素、CO和CO2等作为羰基化试剂。在这些方法中，CO或CO2作为羰基化试剂合成不对称脲，因其原子利用率高、绿色高效而成为近年来的研究热点。然而，CO或CO2作为羰基化试剂合成不对称脲存在选择性低、反应条件苛刻的问题。
为了解决选择性低的问题，通常的策略是通过精心设计底物来规避竞争反应，以及通过引入特定的偶联试剂或脱水剂来引导选择性断键，形成异氰酸酯，进而提高不对称脲类化合物的选择性。目前，开发了以较低亲核性的芳香伯胺和脂肪仲胺作为底物以高选择性合成不对称脲的方法。
但是，在采用两种胺作为底物进行反应合成不对称脲的体系中，当其中一种胺为脂肪伯胺时，更加容易出现对称脲副产物，导致不对称脲选择性降低，这是不对称脲合成的难点。因此，现有方法无法实现一种脂肪伯胺和一种仲胺/伯胺作为底物高选择性合成不对称脲。因此，开发含有脂肪伯胺的底物的反应体系高选择性合成不对称脲的方法具有重要意义。
发明内容
针对采用脂肪伯胺和仲胺/伯胺作为底物进行反应合成不对称脲存在选择性低的技术问题，本发明提供了一种不对称脲类化合物的新的合成方法。本发明提供的不对称脲类化合物的合成方法，采用羰基硫作为羰基化试剂、利用脂肪伯胺和脂肪仲胺/芳香伯胺作为底物、进行两步反应（两步反应的温度条件不同），能实现高选择性合成不对称脲类化合物。
本发明的目的之一在于提供一种不对称脲类化合物的制备方法；实现含有脂肪伯胺的反应体系高选择性合成不对称脲，扩展不对称脲类衍生物的合成范围。所述不对称脲类化合物的制备方法包括：以羰基硫为羰基化试剂，底物A与底物B进行两阶段反应，第二阶段反应的温度高于第一阶段反应的温度；所述底物A选自脂肪伯胺，所述底物B选自芳香伯胺或脂肪仲胺。
所述脂肪伯胺是指氨分子中的1个氢原子被取代或未取代的烷基或环烷基取代的产物；其化学式为：，R1为取代或未取代的烷基或环烷基。具体的，/>中的R1可以选自：取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；烷基或环烷基的取代基独立地选自烷基、呋喃、噻吩、未取代或被1-4个取代基取代的苯基或5-12元杂芳基、5-12元饱和或部分不饱和的杂环；苯基或杂芳基的取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、OH、NH2、N(CH3)2、SO2CH3。烷基的取代基、环烷基的取代基、苯基的取代基、杂芳基的取代基可以相同，可以不相同。
根据本发明公开的实施例，所述脂肪伯胺选自苄胺、2-苯基乙烷-1-胺、3-苯基丙-1-胺、（4-甲氧基苯基）甲胺、对甲苯乙胺、对溴苯乙胺、对氯苯乙胺、邻甲苯基甲胺、（4-异丙基苯基）甲胺、（3,4-二氯苯基）甲胺、 1-苯基乙烷-1-胺、1-（萘-1-基）乙烷-1-胺、二苯基甲烷胺、（4-（三氟甲基）苯基）甲胺、环丙烷胺、正丁胺、正己胺、呋喃-2-基甲胺、噻吩-2-基甲胺、4-（氨基甲基）-N，N-二甲基苯胺、环己基胺、环壬基胺。例如，所述脂肪仲胺选自二苄胺、二乙胺、N-甲基-1-苯基甲胺、吗啉、吡咯烷、二异丁胺、N-甲基-2-苯基乙烷-1-胺、二己胺、二丁基胺、N-甲基-1-（对甲苯基）甲胺、N-苄基-1-苯基乙胺、1,2,3,4-四氢异喹啉。
所述芳香伯胺是指氨分子中的1个氢原子被取代或未取代的芳香基取代的产物；其化学式为，R4为取代或未取代的芳香基。具体的，/>中的R4可以选自萘基、取代或未取代的苯基；苯基的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、苯基、OH、NH2、SO2CH3。根据本发明公开的实施例，所述芳香伯胺选自苯胺、3,5-二甲基苯胺、对甲苯胺、对氯苯胺。
所述脂肪仲胺氨分子中的2个氢原子被取代或未取代的烷基或环烷基取代的产物；其化学式为，R2和R3分别为或共同为取代或未取代的烷基或环烷基。具体的，中的R2和R3可以独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，或者，R2和R3共同构成选自吗啉、吡咯烷或四氢喹啉的基团；烷基的取代基选自烷基、取代或未取代的芳基；芳基的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、苯基、OH、NH2、SO2CH3。根据本发明公开的实施例，所述脂肪仲胺选自二苄胺、二乙胺、N-甲基-1-苯基甲胺、吗啉、吡咯烷、二异丁胺、N-甲基-2-苯基乙烷-1-胺、二己胺、二丁基胺、N-甲基-1-（对甲苯基）甲胺、N-苄基-1-苯基乙胺、1,2,3,4-四氢异喹啉。
本发明的制备方法，所采用的羰基化试剂羰基硫（COS）室温下即可迅速与脂肪伯胺作用转化成硫代氨基甲酸盐中间体，并且能够全部转化，从而提供了一种无需催化剂的不对称脲类化合物的制备方法。实验研究发现，相对于一步反应，两阶段反应可以提高不对称脲的选择性。可能的原因是：脂肪伯胺在低温下很容易与COS反应全部转化为硫代氨基甲酸盐，避免了剩余的脂肪伯胺与另一种胺在第二步反应竞争形成副产物对称脲，并且脂肪伯胺与COS形成的盐在升高至反应温度时基本不发生分解；而芳香伯胺低温时几乎不与COS反应，即使仲胺低温下结合COS，升高温度很容易解离出COS。即，两阶段反应可实现两分子脂肪伯胺捕集一分子羰基硫，避免脂肪伯胺与羰基硫反应不彻底而出现脂肪伯胺的剩余（剩余脂肪伯胺与脂肪仲胺或芳香伯胺竞争结合硫代氨基甲酸盐形成对称脲副产物），避免形成对称脲副产物的产生，以提高不对称脲的选择性。因此，本发明采用分阶段反应的方式调控不对称脲的选择性，合成路线如下：
。
其中，式I为脂肪伯胺，式II为脂肪仲胺或芳香伯胺，式III为不对称脲类化合物。
即，本发明以式I所示的脂肪伯胺作为底物A、式II所示的脂肪仲胺或芳香伯胺作为底物B与羰基硫于T1温度下进行第一阶段反应（反应时间为t1），然后于T2温度下进行第二阶段反应（反应时间为t2），获得如式III所示的不对称脲类化合物。其中，T1为25-60℃，T2为50-100℃，T2高于T1；第一阶段反应的反应时间t1为1h以上，第二阶段反应的反应时间t2为4小时以上。
根据本发明公开的实施例，第一阶段反应温度25-40℃，优选为25-30℃。
根据本发明公开的实施例，第一阶段反应时间为2h以上，优选为4-6h。
根据本发明公开的实施例，第二阶段反应温度为60-90℃，优选为70-90℃。
根据本发明公开的实施例，第二阶段反应时间为6h以上，优选为8h以上，更优选为8-12h。
所述不对称脲类化合物的制备方法，调整底物A与底物B的配比（摩尔比）可以改变不对称脲类化合物的收率和选择性。具体来说，底物B相对于底物A的摩尔比大于等于1，反应才能达到较好的效果（不对称脲类化合物的收率较高大于等于72%，选择性大于等于75%）；当底物B相对于底物A的摩尔比大于等于2时，反应才能达到更好的效果（不对称脲类化合物的收率更高大于等于94％，选择性大于等于96%）。但是，当底物B相对于底物A的摩尔比达到3-4时，继续提高底物B相对于底物A的摩尔比并不会使不对称脲类化合物的收率或选择性继续提高；因此，所述底物A与底物B的摩尔比为1:1-4，优选为1：1.5-4，更优选为1：2-3。
所述不对称脲类化合物的制备方法，调整羰基硫的用量可以改变不对称脲类化合物的收率。具体来说，随着羰基硫用量的提高，不对称脲类化合物的收率提高；但是，当羰基硫用量达到一定值时，继续提高羰基硫用量并不会使不对称脲类化合物的收率继续提高；因此，所述羰基硫与所述底物A的摩尔比大于等于1，优选为2-5:1。在具体实施过程中，羰基硫的用量可以用压力体现。
所述不对称脲类化合物的制备方法，反应在无催化剂条件下进行。
所述不对称脲类化合物的制备方法，反应在无溶剂或有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选选自二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、乙腈和乙二醇中的至少一种。
所述不对称脲类化合物的制备方法，反应在隔绝空气的条件下进行。具体实施方法可以是：向密闭容器通入N2或其他保护性气体去除密闭中的空气。
所述不对称脲类化合物的制备方法，反应完成后，反应体系中包括不对称脲类化合物、对称脲类化合物、溶剂（采用溶剂的情况下）等。因此，反应完成后还包括分离、纯化步骤。不对称脲类化合物与反应体系中的其他物质的分离、纯化方法为本领域的常规技术，可以采用现有任意一种分离、纯化方法。具体一种方案为，反应完成后，向反应体系加入盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，浓缩产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，然后减压蒸馏即获得所述不对称脲类化合物。
根据本发明公开的实施例，所述不对称脲类化合物的制备方法一种具体方案为：将底物A、底物B、溶剂（或无溶剂）装入装有磁力搅拌器的不锈钢高压釜中，向不锈钢高压釜中吹入N2来去除不锈钢高压釜中的空气，向不锈钢高压釜通入COS，将反不锈钢高压釜置于T1℃恒温砂浴中，使反应混合物溶液在搅拌条件下反应t1小时，然后升温至T2℃继续在搅拌条件下反应t2小时；反应完成后，向反应混合物溶液中加入盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩获得粗混合物，粗混合物通过硅胶柱色谱法梯度洗脱，然后减压蒸馏得到白色固体产物。得到的白色固体产物即为不对称脲类化合物；其中，底物A与底物B的摩尔比为1:1-4；羰基硫与底物A的摩尔比大于等于1；T1为25-60℃，T2为50-100℃，T2高于T1；t1为1h以上，t2为4小时以上。
本发明的目的之二是提供一种由发明目的之一所述制备方法得到的不对称脲类化合物。所述不对称脲类化合物如上述式Ⅲ所示，式Ⅲ中的R1、R2和R3对应式I中的R1、式II中的R2和R3。具体可以选自如下至少一种：苄基-3-丁基脲、1,1-二苄基-3-苯乙基脲、1,1-二苄基-3-（3-苯基丙基）脲、3-苄基-1,1-二丁基脲、1,1-二苄基-3-（4-甲氧基苄基）脲、1,1-二苄基-3-（4-甲基苄基）脲、1,1-二苄基-3-（4-溴苄基）脲、1,1-二苄基-3-（4-氯苄基）脲、1,1-二苄基-3-（2-甲基苄基）脲、1,1-二苄基-3-（4-异丙基苄基）脲、1,1-二苄基-3-（3,4-二氯苯基）脲、1,1-二苄基-3-（1-苯基乙基）脲、1,1-二苄基-3-（1-（萘-1-基）乙基）脲、3-苯甲基-1,1-二苯脲、1,1-二苄基-3-（4-（三氟甲基）苄基）脲、1,1-二苄基-3-环丙基脲、1,1-二苄基-3-丁基脲、1,1-二苄基-3-己基脲、1,1-二苄基-3-己基脲、1,1-二苄基-3-（噻吩-2-基甲基）脲、1,3-二苄基-1-甲基脲、1-苄基-3-苯基脲、1,1-二苄基-3-（4-（二甲基氨基）苄基）脲、1,1-二苄基-3-环己基脲、1,1-二苄基-3-环庚基脲。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提供的是一种以脂肪伯胺作为其中一种底物、以脂肪仲胺/芳香伯胺化合物作为另一底物、以羰基硫为羰基化试剂，采用两步法（两阶段反应）合成不对称脲类化合物的制备方法。实现了目前其他方法难以实现的脂肪伯胺和脂肪仲胺/芳香伯胺高选择性合成不对称脲类化合物，为不对称脲类化合物的合成提供了新的合成路径。
本发明的方法中，两步反应可以尽可能地规避脂肪伯胺与COS反应形成对称脲，提高了不对称脲的选择性。即，本发明一方面通过选择特定组合的反应底物（如脂肪伯胺和仲胺组合，脂肪伯胺和芳香伯胺组合）、另一方面通过分阶段反应，提高了不对称脲类化合物的选择性；在常压条件下，不对称脲类化合物的产率可达94%、选择性可达98%。解决了采用脂肪伯胺和仲胺/伯胺作为底物进行反应合成不对称脲所存在的选择性低的技术问题。
本发明的方法无需催化剂、可以在常压条件下反应，降低了制备成本。
本发明的该方法能高效地使脂肪伯胺化合物和脂肪仲胺/芳香伯胺化合物与常压羰基硫反应高选择性生成不对称脲类化合物，具有较强的工业化应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。
下述实施例中所用试剂均为市售产品。
实施例1-33
以苄胺、二苄胺为反应底物，以COS为羰基化试剂，反应制备不对称脲。反应机理为：
。
制备方法如下：
将苄胺（1mmol）、二苄胺、溶剂（或无溶剂）装入装有磁力搅拌器的15mL不锈钢高压釜中；其中，二苄胺与苄胺的摩尔比为M。向不锈钢高压釜中吹入N2来去除不锈钢高压釜中的空气。随后，向不锈钢高压釜通入COS使不锈钢高压釜中COS的压力为P。将反不锈钢高压釜置于T1℃恒温砂浴中，使反应混合物溶液在搅拌条件下反应t1小时，然后升温至T2℃继续在搅拌条件下反应t2小时。反应完成后，向反应混合物溶液中加入盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱法（PE/EA=20/1-1/1，v/v）梯度洗脱收集4/1比例时的洗脱剂减压蒸馏得到白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p.=117–119℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33(m, 4H), 7.32-7.21 (m, 9H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.55 (s,4H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H).13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.5, 139.5, 137.7,128.9, 128.6, 127.6, 127.4, 127.4, 127.2, 50.5, 45.1. [M+H]+Calcd for C22H22N2O331.1805; Found 331.1087。所制备的白色固体产物为1,1,3-三苄基脲(1,1,3-tribenzylurea)，其结构式为：。
按照上述步骤，对M、P、T1、T2、t1、t2进行条件优化，结果见下表：
上表中，所述产率是指柱色谱后基于苄胺计算分离产率（产率=实际产量/理论产量×％）；选择性=目标产物消耗底物的量/底物的总体消耗量×％。
“--”表示没有使用溶剂；P=0.4MPa对应COS的用量为2-4mmol、COS与脂肪伯胺化合物（苄胺）的摩尔比为2-4：1。
实施例34
以1mmol 2-苯基乙烷-1-胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到323.4mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 100-102℃;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (m,6H), 7.21 (m, 7H), 7.06 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.43 (m, 5H), 3.52 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.5, 139.3,137.7, 128.9, 128.8, 128.6, 127.5, 127.3, 126.3, 50.4, 42.2, 36.4. [M+H]+Calcd for C23H24N2O 345.1961; Found 345.1962。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-苯乙基脲(1,1-dibenzyl-3-phenethylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-苯乙基脲的产率为94%、选择性为96%。
实施例35
以1mmol 3-苯基丙-1-胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到336.5mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 68-70℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.36 (m,4H), 7.34 -7.21 (m, 8H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H),4.48 (s, 4H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.4, 141.7, 137.7,128.8, 128.4, 128.3, 127.5, 127.2, 125.8, 50.4, 40.6, 33.2, 31.7. [M+H]+Calcdfor C24H26N2O 359.2118; Found 359.2120。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（3-苯基丙基）脲(1,1-dibenzyl-3-(3-phenylpropyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（3-苯基丙基）脲的产率为94%、选择性为97%。
实施例36
以1mmol苄胺、2mmol二丁胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到157.2mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 53-55℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.62 –7.06 (m, 5H), 4.59 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 – 3.12 (m, 4H),1.54 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H).13C{1H} NMR (126MHz,CDCl3) δ 157.5, 140.0, 128.6, 127.6, 127.1, 47.2, 44.9, 30.8, 20.2, 13.9. [M+H]+Calcd for C16H26N2O 263.2118; Found 263.2121。
所制备的白色固体产物为3-苄基-1,1-二丁基脲(3-benzyl-1,1-dibutylurea)，其结构式为：。
经计算，3-苄基-1,1-二丁基脲的产率为60%、选择性为89%。
实施例37
以1mmol（4-甲氧基苯基）甲胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到338.4mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 149-151℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.44 –7.18 (m, 10H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (s,1H), 4.53 (s, 4H), 4.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).13C{1H} NMR (126MHz,CDCl3) δ 158.7, 158.3, 137.6, 131.5, 128.8, 128.7, 127.5, 127.3, 113.9, 55.3,50.3, 44.5. [M+H]+Calcd for C23H24N2O2361.1911; Found 361.1912。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（4-甲氧基苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(4-methoxybenzyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（4-甲氧基苄基）脲的产率为94%、选择性为98%。
实施例38
以1mmol对甲苯乙胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到330.1mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 118-120℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (m,4H), 7.28 (m, 6H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.69(t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 4H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.4, 137.6, 136.7, 136.3, 129.2, 128.8, 127.5,127.3, 127.3, 50.3, 44.8, 21.1. [M+H]+Calcd for C23H24N2O 345.1961; Found345.1963。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（4-甲基苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(4-methylbenzyl)urea，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（4-甲基苄基）脲的产率为96%、选择性为99%。
实施例39
以1mmol 对溴苯乙胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到388.5mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 139-141℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.36 (m,6H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H),4.74 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H).13C{1H} NMR(126MHz, CDCl3) δ 158.4, 138.7, 137.6, 131.7, 129.1, 129.0, 127.7, 127.3,121.0, 50.6, 44.4. [M+H]+Calcd for C22H21BrN2O 409.0910; Found 409.0912。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（4-溴苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(4-bromobenzyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（4-溴苄基）脲的产率为95%、选择性为97%。
实施例40
以1mmol 对氯苯乙胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到334.9mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 128-130℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (m,4H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.74(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H).13C{1H} NMR(126MHz, CDCl3) δ 158.4, 138.2, 137.6, 132.9, 129.0, 128.7, 128.7, 127.7,127.3, 50.6, 44.4.
[M+H]+Calcd forC22H21ClN2O 365.1415; Found 365.1416。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（4-氯苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(4-chlorobenzyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（4-氯苄基）脲的产率为92%、选择性为96%。
实施例41
以1mmol邻甲苯基甲胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到299.7mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 137-139℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t,J = 6.7 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.18 –7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (s,1H), 4.54 (s, 4H), 4.44 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ158.2, 137.6, 136.8, 136.2, 130.3, 128.8, 127.8, 127.5, 127.3, 127.3, 126.0,50.5, 43.2, 18.8. [M+H]+Calcd for C23H24N2O 345.1961; Found 345.1963。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（2-甲基苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(2-methylbenzyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（2-甲基苄基）脲的产率为87%、选择性为95%。
实施例42
以1mmol（4-异丙基苯基）甲胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到320.1mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 104-106℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t,J = 7.1 Hz, 4H), 7.29 (m, 6H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz,2H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.89(m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.5, 147.9,137.7, 136.8, 128.9, 127.6, 127.5, 127.4, 126.7, 50.4, 44.9, 33.9, 24.1. [M+H]+Calcd for C25H28N2O 373.2274; Found 373.2277。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（4-异丙基苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(4-isopropylbenzyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（4-异丙基苄基）脲的产率为86%、选择性为90%。
实施例43
以1mmol（3,4-二氯苯基）甲胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离：采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到377.3mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 125-127℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.36 (t,J = 6.7 Hz, 4H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.17 (s, 1H),6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 4H), 4.32 (d, J= 5.4 Hz, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.2, 140.1, 137.4, 132.4, 130.8,130.3, 128.9, 128.8, 127.7, 127.2, 126.5, 50.5, 43.7. [M+H]+Calcd forC22H20Cl2N2O 399.1025; Found 399.1028。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（3,4-二氯苯基）脲(1,1-dibenzyl-3-(3,4-dichlorobenzyl)urea，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（3,4-二氯苯基）脲的产率为95%、选择性为98%。
实施例44
以1mmol1-苯基乙烷-1-胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到326mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 116-118℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.29 (m,13H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.11 – 4.96 (m, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz,1H), 4.60 – 4.43 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3)δ 157.6, 144.5, 137.7, 128.8, 128.5, 127.5, 127.3, 126.9, 125.8, 50.5, 50.2,22.8. [M+H]+Calcd for C23H24N2O 345.1961; Found 345.1963。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（1-苯基乙基）脲(1,1-dibenzyl-3-(1-phenylethyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（1-苯基乙基）脲的产率为95%、选择性为98%。
实施例45
以1mmol 1-（萘-1-基）乙烷-1-胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到354.5mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 116-118℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.19 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m,2H), 7.42 – 7.00 (m, 12H), 5.96 – 5.83 (m, 1H), 4.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H),4.50 (s, 4H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 157.47,139.70, 137.64, 133.94, 131.01, 128.75, 128.67, 127.86, 127.47, 127.26,126.26, 125.64, 125.13, 123.65, 122.07, 50.40, 46.28, 21.81. [M+H]+Calcd forC27H26N2O 395.2118; Found 395.2120。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（1-（萘-1-基）乙基）脲(1,1-dibenzyl-3-(1-(naphthalen-1-yl)ethyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（1-（萘-1-基）乙基）脲的产率为90%、选择性为96%。
实施例46
以1mmol二苯基甲烷胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到391.2mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 140-142℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.48-7.16 (m, 16H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.56 (s,4H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 157.5, 142.5, 137.7, 128.9, 128.5, 127.6,127.4, 127.1, 127.1, 58.5, 50.8. [M+H]+Calcd for C28H26N2O 407.2118; Found407.2119。
所制备的白色固体产物为3-苯甲基-1,1-二苯脲(3-benzhydryl-1,1-dibenzylurea)，其结构式为：。
经计算，3-苯甲基-1,1-二苯脲的产率为96%、选择性为99%。
实施例47
以1mmol（4-（三氟甲基）苯基）甲胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到366.2mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 141-143℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.51 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 4H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2Hz, 4H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 4H),4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.2, 143.7, 137.4,129.3 (q, J = 32.8 Hz), 128.9, 127.6, 127.3, 127.2, 125.4 (q, J = 3.8 Hz),124.2 (q, J = 277.2 Hz), 50.6, 44.4. [M+H]+Calcd forC23H21F3N2O 399.1679; Found399.1681。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（4-（三氟甲基）苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(4-(trifluoromethyl)benzyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（4-（三氟甲基）苄基）脲的产率为92%、选择性为96%。
实施例48
以1mmol环丙烷胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到218.4mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 110-113℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 4.61 (s, 1H),4.47 (s, 4H), 2.72 – 2.60 (m, 1H), 0.69 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.40 – 0.31 (m,2H).13C{1H}NMR (126MHz, CDCl3) δ 159.4, 137.5, 128.8, 127.5, 127.3, 50.2,23.6, 6.9. [M+H]+Calcd forC18H20N2O 281.1648; Found 281.1649。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-环丙基脲(1,1-dibenzyl-3-cyclopropylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-环丙基脲的产率为78%、选择性为90%。
实施例49
以1mmol正丁胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到178.4mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 65-67℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.28 (m, 6H), 4.51 (s, 4H), 4.35 (s, 1H), 3.22 (q, J = 7.2 Hz,2H), 1.38 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.2 Hz, 3H).13C{1H} NMR (126MHz,CDCl3) δ 158.6, 137.8, 128.8, 127.4, 127.2, 50.4, 40.7, 32.2, 19.9, 13.7. [M+H]+Calcd forC19H24N2O 297.1961; Found 297.1964。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-丁基脲(1,1-dibenzyl-3-butylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-丁基脲的产率为61%、选择性为90%。
实施例50
以1mmol正己胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到221.4mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 50-52℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 4H), 7.32 – 7.18 (m, 6H), 4.51 (s, 4H), 4.36 (s, 1H), 3.22 (q, J =6.4 Hz, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.30 – 1.07 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.5, 137.8, 128.8, 127.4, 127.2, 50.4, 41.0,31.5, 30.1, 26.4, 22.5, 14.0. [M+H]+Calcd forC21H28N2O 325.2274; Found325.2278。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-己基脲(1,1-dibenzyl-3-hexylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-己基脲的产率为68%、选择性为89%。
实施例51
以1mmol呋喃-2-基甲胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到279.3mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 83-85℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz,4H), 6.28 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.79 – 4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.43 (d,J = 5.5 Hz, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.2, 152.5, 141.8, 137.4,128.8, 127.5, 127.3, 110.3, 106.6, 50.2, 38.1. [M+H]+CalcdforC20H20N2O2321.1598; Found 321.1597。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-己基脲(1,1-dibenzyl-3-hexylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-己基脲的产率为87%、选择性为92%。
实施例52
以1mmol噻吩-2-基甲胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到306mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 85-87℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.40 –7.32 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 6H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 3.5Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.86 – 4.76 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.52(s, 4H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.1, 142.7, 137.4, 128.8, 127.5,127.3, 126.7, 125.1, 124.7, 50.2, 40.0. [M+H]+Calcd forC20H20N2OS337.1369;Found 337.1370。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（噻吩-2-基甲基）脲(1,1-dibenzyl-3-(thiophen-2-ylmethyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（噻吩-2-基甲基）脲的产率为91%、选择性为94%。
实施例53
以1mmol苄胺、2mmol N-甲基-1-苯基甲胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到252mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 101-103℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 –7.30 (m, 4H), 7.28 (m, 6H), 4.76 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (d, J = 2.3 Hz,2H), 2.91 (s, 3H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.3, 139.6, 137.9, 128.7,128.6, 127.6, 127.3, 127.24, 127.22, 52.3, 45.1, 34.4. [M+H]+Calcd forC16H18N2O 225.1492; Found 225.1493。
所制备的白色固体产物为1,3-二苄基-1-甲基脲(1,1-dibenzyl-3-(1,3-dibenzyl-1-methylurea)，其结构式为：。
经计算，1,3-二苄基-1-甲基脲的产率为99%、选择性为99%。
实施例54
以1mmol苄胺、2mmol苯胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到98mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 167-169℃；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54(s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 – 7.27 (m, 4H), 7.23 (q, J = 8.6 Hz,3H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H).13C{1H}NMR (126MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 140.9, 140.8, 129.1, 128.8, 127.6, 127.2,121.5, 118.1, 43.2. [M+H]+Calcd forC14H14N2O 227.1179; Found 227.1179。
所制备的白色固体产物为1-苄基-3-苯基脲(1-benzyl-3-phenylurea)，其结构式为：。
经计算，1-苄基-3-苯基脲的产率为43%、选择性为70%。
实施例55
以1mmol 4-（氨基甲基）-N，N-二甲基苯胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到344.5mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 107-109℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t,J = 7.7 Hz, 4H), 7.28 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz,2H), 4.61 (s, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.4, 149.9, 137.6, 128.8, 128.6, 127.4, 127.3,127.1, 112.7, 50.2, 44.7, 40.7. [M+H]+Calcd for C24H27N3O 374.2227; Found374.2227。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-（4-（二甲基氨基）苄基）脲(1,1-dibenzyl-3-(4-(dimethylamino)benzyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-（4-（二甲基氨基）苄基）脲的产率为93%，选择性为98%。
实施例56
以1mmol环己基胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到104.5mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 139-142℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 7.34 – 7.19 (m, 6H), 4.49 (s, 4H), 4.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H),3.82 – 3.58 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (m, 2H),1.08 (m, 1H), 0.96 (q, J = 10.5 Hz, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 157.8,137.9, 128.8, 127.4, 127.3, 50.4, 49.3, 33.6, 25.6, 24.7. [M+H]+Calcd forC21H26N2O 323.2118; Found 323.2120。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-环己基脲(1,1-dibenzyl-3-cyclohexylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-环己基脲的产率为70%、选择性为94%。
实施例57
以1mmol环壬基胺、2mmol二苄胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到114.6mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 119-121℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 7.28 (m, 6H), 4.49 (s, 4H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89(m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.50 – 1.34 (m, 6H), 1.28 (m, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, CDCl3) δ 157.7, 137.9, 128.8, 127.4, 127.3, 51.6, 50.4,35.5, 27.9, 24.0. [M+H]+Calcd for C22H28N2O 337.2274; Found 337.2277。
所制备的白色固体产物为1,1-二苄基-3-环庚基脲(1,1-dibenzyl-3-cycloheptylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1-二苄基-3-环庚基脲的产率为71%、选择性为93%。
实施例58
以1mmol苄胺、2mmol3,5-二甲基苯胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=20/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到86mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 176-178℃；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.36(s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.55 (d, J =8.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H).13C{1H} NMR (126MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 140.9, 140.7, 138.0, 128.7, 127.6, 127.2, 123.2, 115.9, 43.2,21.60. [M+H]+Calcd for C16H18N2O 255.1492; Found 255.1496。
所制备的白色固体产物为1-苄基-3-（3,5-二甲基苯基）脲(1-benzyl-3-(3,5-dimethylphenyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1-苄基-3-（3,5-二甲基苯基）脲的产率为34%、选择性为68%。
实施例59
以1mmol苄胺、2mmol对甲苯胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=20/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到43mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 182-184℃;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40(s, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H),6.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).13C{1H} NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 140.9, 138.3, 130.2, 129.5, 128.7, 127.6, 127.2,118.3, 43.2, 20.8. [M+H]+Calcd for C15H16N2O 241.1335; Found 241.1336。
所制备的白色固体产物为1-苄基-3-（对甲苯基）脲(1-benzyl-3-(p-tolyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1-苄基-3-（对甲苯基）脲的产率为59%、选择性为60%。
实施例60
以1mmol苄胺、2mmol对氯苯胺为反应底物，采用实施例1的制备方法获得粗产物；其中，M=2、P=0.4Mpa、T1=25℃、T2=70℃、t1=4h、t2=8h。粗产物采用湿法装柱湿法上样柱层析（200目硅胶）分离，采用石油醚：乙酸乙酯（V/V）=20/1-2/1做展开剂纯化粗产物，得到168mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p. = 210-212℃;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 3H), 6.72 – 6.58(m, 1H), 4.29 (s, 2H).13C{1H} NMR (126MHz, DMSO-d6) δ 155.5, 140.7, 139.9,128.9, 128.8, 127.6, 127.2, 125.0, 119.6, 43.2. [M+H]+Calcd for C15H16N2O261.0789; Found 261.0789。
所制备的白色固体产物为1-苄基-3-（4-氯苯基）脲(1-benzyl-3-(4-chlorophenyl)urea)，其结构式为：。
经计算，1-苄基-3-（4-氯苯基）脲的产率为58%、选择性为59%。
对比例1
将苄胺（1mmol）、二苄胺（2mmol）、溶剂MeCN装入装有磁力搅拌器的15mL不锈钢高压釜中；向不锈钢高压釜中吹入N2来去除不锈钢高压釜中的空气。随后，向不锈钢高压釜通入COS 0.4 MPa(210 mg)。将反不锈钢高压釜置于70℃恒温砂浴中，使反应混合物溶液在搅拌条件下反应12小时。反应完成后，向反应混合物溶液中加入盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱法（PE/EA=20/1-1/1，v/v）梯度洗脱收集4/1比例时的洗脱剂减压蒸馏得到261mg白色固体产物。
所制备的白色固体产物m.p.=117–119℃；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33(m, 4H), 7.32-7.21 (m, 9H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.55 (s,4H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H).13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 158.5, 139.5, 137.7,128.9, 128.6, 127.6, 127.4, 127.4, 127.2, 50.5, 45.1. [M+H]+Calcd for C22H22N2O331.1805; Found 331.1087。所制备的白色固体产物为1,1,3-三苄基脲(1,1,3-tribenzylurea)，其结构式为：。
经计算，1,1,3-三苄基脲的产率为79%、选择性为81%。
通过实施例31和对比例1的对比可以看出：实施例31与对比例1的原料及用量、反应条件（温度、压力、时间）完全相同，二者的区别仅仅在于实施例31采用两步反应，对比例1采用一步反应。实施例31与对比例1的产物相同，其中，实施例31的产率为94%、选择性为98%，但是，对比例1的产率仅为79%、选择性仅为84%。由此可见，相对于一步法，采用两步法明显提高了产率和选择性。
Claims (10)
1.一种不对称脲类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：以羰基硫为羰基化试剂，底物A与底物B进行两阶段反应，第二阶段反应的温度高于第一阶段反应的温度；底物A选自脂肪伯胺，底物B选自芳香伯胺或脂肪仲胺。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述脂肪伯胺的化学式为：，R1选自：取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；烷基或环烷基的取代基独立地选自烷基、呋喃、噻吩、未取代或被1-4个取代基取代的苯基或5-12元杂芳基、5-12元饱和或部分不饱和的杂环；苯基或杂芳基的取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、OH、NH2、N(CH3)2、SO2CH3；或/和，
所述芳香伯胺的化学式为，R4选自萘基、取代或未取代的苯基；苯基的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、苯基、OH、NH2、SO2CH3；或/和，
所述脂肪仲胺的化学式为，R2和R3独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，或者，R2和R3共同构成选自吗啉、吡咯烷或四氢喹啉的基团；烷基的取代基选自烷基、取代或未取代的芳基；芳基的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、苯基、OH、NH2、SO2CH3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述脂肪伯胺选自苄胺、2-苯基乙烷-1-胺、3-苯基丙-1-胺、（4-甲氧基苯基）甲胺、对甲苯乙胺、对溴苯乙胺、对氯苯乙胺、邻甲苯基甲胺、（4-异丙基苯基）甲胺、（3,4-二氯苯基）甲胺、1-苯基乙烷-1-胺、1-（萘-1-基）乙烷-1-胺、二苯基甲烷胺、（4-（三氟甲基）苯基）甲胺、环丙烷胺、正丁胺、正己胺、呋喃-2-基甲胺、噻吩-2-基甲胺、4-（氨基甲基）-N，N-二甲基苯胺、环己基胺、环壬基胺；或/和，
所述芳香伯胺选自苯胺、3,5-二甲基苯胺、对甲苯胺、对氯苯胺；或/和，
所述脂肪仲胺选自二苄胺、二乙胺、N-甲基-1-苯基甲胺、吗啉、吡咯烷、二异丁胺、N-甲基-2-苯基乙烷-1-胺、二己胺、二丁基胺、N-甲基-1-（对甲苯基）甲胺、N-苄基-1-苯基乙胺、1,2,3,4-四氢异喹啉。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，底物A、底物B与羰基硫于25-60℃进行第一阶段反应，反应1h以上；然后于50-100℃进行第二阶段反应，反应4小时以上，获得所述不对称脲类化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
第一阶段反应温度为25-40℃；或/和，
第一阶段反应时间为2h以上；或/和，
第二阶段反应温度为60-90℃；或/和，
第二阶段反应时间为6h以上。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
第一阶段反应温度为25-30℃；或/和，
第一阶段反应时间为4-6h；或/和，
第二阶段反应温度为70-90℃；或/和，
第二阶段反应时间为8h以上。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述底物A与底物B的摩尔比为1：1-4；或/和，
所述羰基硫与底物A的摩尔比大于等于1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述底物A与底物B的摩尔比为1：1.5-4；或/和，
所述羰基硫与底物A的摩尔比为2-5：1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述反应在无催化剂条件下进行；或/和，
所述反应在无溶剂或有机溶剂中进行，有机溶剂优选选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈和乙二醇中的至少一种；或/和，
所述反应在隔绝空气的条件下进行。
10.一种不对称脲类化合物，其特征在于，所述不对称脲类化合物采用如权利要求1-9任意一项所述的制备方法制备而成。
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| JUN-ICHI YAMAGUCHI ET AL: "Copper(II) Reagent-Promoted Degradation of N, N’-dialkyldiazenedicarboxamides", BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 2002, no. 75, 31 December 2002 (2002-12-31), pages 329 * |
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