MXPA01005047A - Sintesis de intermediarios utiles para preparar compuestos triciclicos - Google Patents
Sintesis de intermediarios utiles para preparar compuestos triciclicosInfo
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Abstract
Se describe un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I):donde R, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, Br, Cl, F alquilo o alcoxi dicho proceso comprende:(A) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (11) donde RA, RB, RC, R D y RE se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo o alcoxi y R5 es arilo o heteroarilo, con un agente deshidratante para producir una imina que tiene la fórmula (IIa):y (B) hidrolizar la imina producida en el paso (A) para producir el compuesto que tiene la fórmula (I);también se describen intermediarios novedosos que tienen la fórmula (IIb):donde RA,RB, RC, RD, y RE se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, o alcoxi y R5 es arilo o heteroarilo;también se describe un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (III):que comprende:hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (IV):con NH2R5 en presencia de un catalizador de paladio, monóxido de carbono, una base y unéter seleccionado del grupo formado por:CH3OCH2CH2OCH3;CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3;y, CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 donde X es H, Br, Cl, o F y R5 es arilo o heteroarilo;los compuestos preparados por medio de estos procesos sonútiles como intermediarios para preparar compuestos que son anti- histaminas o inhibidores de farnesil transferasa de proteína.
Description
SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS ÚTILES PARA PREPARAR COMPUESTOS TRICICLICOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención provee un proceso mejorado para preparar intermediarios útiles para la preparación de compuestos tricíclicos conocidos como antihistaminas y como inhibidores de farnesil transferasa de proteína (FPT). En particular, los compuestos de esta invención son útiles para la
preparación de antihistaminas como por ejemplo, aquellas descritas en la patente estadounidense No. 4.282.233 y la patente estadounidense No. 5.151.423 y de los inhibidores FPT descritos en la publicación PCT No. WO 97/23478, publicada el 3 de julio de 1997.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula:
donde R, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, Br, Cl, F alquilo, o alcoxi, dicho proceso comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula
donde RA, RB, Rc, RD y RE se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo o alcoxi y R5 es arilo o heteroaplo, con un agente deshidratante para producir una imina que tiene la fórmula:
(B) hidrolizar la imina producida en el paso (A) para producir el 20 compuesto que tiene la fórmula (I). Esta invención además provee intermediarios nuevos que tienen la fórmula
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donde RA, RB, Rc, RD y RE se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo o alcoxi y R5 es arilo o heteroarilo. Esta invención además provee un proceso para preparar un compuesto con la siguiente fórmula:
que comprende: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:
con NH2R5 en presencia de un catalizador de paladio, monóxido de carbono, una base y un éter seleccionado del grupo formado por: etilen glicol dimetil éter (es decir CH3OCH2CH2OCH3); 2-metox?et?l éter (es decir CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3); y trietilen glicol dimetil éter (es decir, CH3OCH2CH2?CH2CH2OCH2CH2OCH3), donde X es H, Br, Cl, o F y R5 es arilo o heteroarilo. Los compuestos de la fórmula lll se pueden hacer reaccionar con los compuestos que tienen la fórmula:
donde U es Br o Cl y RB, Rc, RD y RE son como se definen anteriormente, en presencia de una base fuerte para proporcionar compuestos
que tienen la fórmula II, donde RA es Br, Cl o F.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usa aquí, el término "alquilo", se refiere a las cadenas 20 de hidrocarburo rectas o ramificadas de entre 1 y 6 átomos de carbono. "Halo" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. "Arilo" se refiere a fenilo; bencilo; o un anillo poliaromático (por ejemplo, naftilo), cada uno de los antepores está opcionalmente sustituido por
sSísi 1 a sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo de Ci a Ce, alcoxi de Ci a C6, y halo. "Heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5- ó 6- miembros con entre uno y dos átomos de nitrógeno, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo o pirrolilo. "Ac" se refiere a acetilo. "Et" se refiere a -C2H5. "Ph" se refiere a fenilo. El proceso de la presente es una mejora significativa con respecto a los procesos de la técnica antepor para preparar la cetona tricíclica de la fórmula (I). Por ejemplo, la patente estadounidense No. 4.731.447 describe el siguiente proceso:
Ciclización Fpedel-Crafts HCl anhidro cloruro oxalilo y AICI3
En contraste con este proceso, donde el producto del paso de hidrólisis debe aislarse y purificarse antes del próximo paso (la ciclización Friedel-Crafts), el presente proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I) ofrece una síntesis más simplificada que puede llevarse a cabo en un recipiente. La publicación PCT WO 96/31478, publicada el 10 de octubre, 1996, describe el siguiente proceso:
CFsSOsH
A B = H halo o alquilo C1-C3
En este proceso, un compuesto terc-butil sustituido se hace reaccionar con POCI3 en tolueno en un reflujo para formar el nitrilo, el nitrilo se hace reaccionar con CF3SO3H para formar una ¡mina, y la imina se hídrolizó para formar la cetona. Una vez más, en contraste con este proceso, que es un proceso de dos recipientes, ya que el nitrilo se puede aislar y purificar antes
.»&-S¡£áÉ?S<á de la reacción con CF3SO3H, el se puede llevar a cabo en un solo recipiente. Los compuestos preparados por medio del presente proceso son útiles como intermedios de los procedimientos descritos en la publicación PCT No. WO 97/23478 y la patente estadounidense No. 5.151.423 para obtener los compuestos deseados donde el anillo de piperidinilo es N-sustituido. Utilizando estos procedimientos, los compuestos de la presente invención se hacen reaccionar con una piperidina sustituida de la fórmula:
donde L1 es un grupo de cesión seleccionado del grupo formado por Cl y Br, para obtener un compuesto de la fórmula
t* Este compuesto en el piperidilideno correspondiente, se desprotege al compuesto se reduce a la forma pipepdilo. El pipepdinil nitrógeno luego se puede hacer reaccionar con una variedad de compuestos, por ejemplo, un compuesto acilo como por "... ejemplo, un éster o cloruro de acilo para formar la amida deseada. Alternativamente, cuando se desean los inhibidores FPT quirales, como por ejemplo, los descritos en la publicación PCT No. WO 97/23478, los compuestos preparados por medio del presente proceso se puede reducir tratando con Zn y 2 equivalentes de ácido trifluoroacético en anhídrido acético para remover el carbonil oxígeno. El compuesto reducido luego se puede hacer reaccionar con alrededor de 3.5 equivalentes de diisopropilamida de litio, alrededor de 1.3 equivalentes de quinina o un compuesto de la fórmula:
alrededor de 1.2 equivalentes de 4-mes?l-N-Boc-piperidina, y alrededor de 1.1 equivalentes de agua en tolueno para formar el siguiente compuesto quiral:
.-? Este compuesto quiral se puede desproteger por medio def tratamiento con un ácido (por ejemplo j K 4), hacer reaccionar con un ácido adecuado (por ejemplo, N-acetil-L-fenilalanína) para formar una sal estable, y la sal estable luego se puede acilar con el grupo acilo deseado. Los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de la fórmula (I) por medio de los métodos conocidos en la técnica, es decir los compuestos donde R; R1, R2, R3 o R4 es hidrógeno se pueden convertir en los compuestos correspondientes donde R, R1, R2, R3 o R4 es halógeno. Estos procedimientos se ilustran en la WO 97/23478, donde, por ejemplo, un compuesto donde R2 es Cl, R1, R3 y R4 son hidrógeno y el piperidinil nitrógeno está protegido por un grupo -COOCH2CH3 que se hace reaccionar con KNO3, el compuesto nitro-sustituido resultante se reduce a la amina, el compuesto resultante se hace reaccionar con Br2 y el grupo amino se remueve para obtener un compuesto donde R2 es Cl, R4 es Br y R1 y R3 son hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos donde R2 es Cl, Br, o F, más preferentemente Cl o Br, más preferentemente Cl. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos donde R, R1, R2, R3 y R4 es cada uno hidrógeno, y R2 es Cl, Br o F, más preferentemente Cl o Br, más preferentemente, Cl. Incluso otro grupo de compuestos preferidos son aquellos donde R1, R3 y R4 son cada uno hidrógeno y R y R2 se seleccionan independientemente de Cl, Br y F, más preferiblemente de Cl y Br, y más preferentemente donde R es Br y R2 es Cl. Incluso otro grupo de compuestos preferidos son aquellos donde R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R, R2 y R4 se seleccionan independientemente de Cl, Br y'F, más preferiblemente de Cl y Br, y más preferentemente, donde R es Br, R2 es Cl y R4 es Br. Estos compuestos preferidos se pueden preparar de los compuestos de la fórmula (II) habiendo ubicado de manera adecuada a los sustituyentes halo. Los expertos en la técnica apreciarán que cuando los compuestos de la fórmula (II) tienen sustituyentes yodo, estos sustituyentes yodo son desplazados por H cuando se lleva a cabo el presente proceso. R5 preferentemente es arilo, más preferentemente, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo o 3-clorofenilo. El agente deshidratante preferentemente se selecciona del grupo formado por P2O5, P2O3, P2O3CI4) POCI3, PCI3, PCI5, C6H6P(O)CI2 (bicloruro fenil fosfónico), PBr3, PBr5, SOCI2, SOBr2, COCI2, H2SO4> superácidos y anhídridos de superácidos. Más preferentemente, el agente deshidratante se selecciona de P2O5, P2O3CI4, PBr3, PCI5, POCI3, C6H6P(O)CI2, (CF3SO2)2O, y (CF3CF2SO2)2O. Preferentemente, el paso (A) de nuestro proceso se lleva a cabo haciendo contactar la mezcla de la reacción del compuesto de la fórmula (II) y el agente deshidratante con un agente adicional seleccionado del grupo formado por un ácido Lewis o un superácido. Los ejemplos no limitantes de los ácidos Lewis incluyen a AICI3, FeCI3, ZnCI2, AIBr3) ZnBr2, TiCI3, y SnCI4. De lo anterior, AICI3, ZnCI2, FeCI3, SnCI4 y ZnBr2 son los particularmente M
p a C
y HF/BF3. De los superácidos anteriores, CH3SO3H se prefieren particularmente. El contacto con el ácido Lewis o el superácido se puede lograr agregándolo antes, junto con o después del momento en el que el agente deshidratante se hace contactar con el compuesto de la fórmula (II). Las combinaciones particularmente preferidas de agentes deshidratantes y ácidos Lewis o superácidos incluyen P2?5/CF3SO3H, PCI5/AICI3, POCI3/ZnCI2, PCIs/FeC , PCIs SnCU y POCI3/ZnBr2. Cuando se usa un agente deshidratante diferente del anhídrido en el paso (A), preferentemente el agente deshidratante se utiliza en cantidades dentro de una escala entre 1 y 20 equivalentes, más preferentemente, entre 1 y 10 equivalentes, más preferentemente entre 1.0 y 8.0 equivalentes. Cuando el agente deshidratante es un anhídrido de un superácído, preferentemente se utiliza en cantidades dentro de una escala entre 0.5 y 10 equivalentes, más preferentemente entre 1.0 y 5.0 equivalentes, más preferentemente entre 1.2 y 2.0 equivalentes. Cuando se usa un ácido Lewis además del agente deshidratante, el ácido Lewis preferentemente se usa en cantidades dentro de una escala entre 1 y 20 equivalentes, más preferentemente entre 1.5 y 10 equivalentes, más preferentemente entre 2 y 5 equivalentes. Cuando se preferentemente se usa entre 0.5 y 10 equivalentes, más preferentemente, entre 1 y 5 equivalentes, más preferentemente entre 2 y 4 equivalentes. El paso (A) preferentemente se lleva a cabo a una temperatura entre 10 y 120°C, más preferentemente entre 15 y 90°C, más preferentemente entre 20 y 90°C. El tiempo de la reacción está dentro de una escala entre 1 y 60 horas, preferentemente entre 2 y 40 horas, más preferentemente entre 5 y 35 horas. La imina formada en el paso (A) preferentemente se hidroliza agregando agua, preferentemente en una cantidad que está dentro de una escala entre 1 y 10 volúmenes de la amida de la fórmula (II), más preferentemente entre 1.5 y 7 volúmenes, más preferentemente entre 2 y 5 volúmenes. La hidrólisis preferentemente se lleva a cabo a una temperatura entre 20 y 120°C, más preferentemente entre 30 y 100°C, más preferentemente entre 40 y 80°C. Preferentemente, los pasos (A) y (B) se llevan a cabo en un solvente orgánico aprótico. El solvente orgánico aprótico preferentemente se selecciona de dicloroetano, cloruro de metileno, benceno y solventes aromáticos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, y trifluorometilbenceno. Los compuestos de partida de la fórmula (II) se pueden preparar de la forma ilustrada en el siguiente esquema: Como se ilustra en el esquema anterior (donde RA, RB, Rc, RD, RE y R5 son como se definió anteriormente), el compuesto 1 de piridína se hace reaccionar con NH2R5 en presencia de un catalizador de paladio, (por ejemplo, Pd(OAc)2/dipiridil o (Ph3P)2 PdCI2), monóxido de carbono y una base, en un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano ("THF"), dímetilformamida ("DMF"), acetonitrilo (CH3CN) y tolueno, o sus combinaciones, más preferentemente (CH3CN) a una temperatura de alrededor de 35°C a 100°C, preferentemente de alrededor de 55°C, y una presión de alrededor de 5 psi a 500 psi, preferiblemente alrededor de 50 psi a 150 psi, para formar el compuesto de amida 2. Los ejemplos no limitantes de las bases adecuadas para la reacción anterior incluyen a las alquil aminas de
íy„.lt kl2j?L ff í> i -.
C-I-C-IO, como por ejemplo, trietilamina, trí-n-butilamina y 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-ene ("DBU"), y bases inorgánicas como por ejemplo, K2CO3, Na2CO3, Na2HPO4 y NaOH. Preferentemente, la base se selecciona de K2C?3, DBU, y trietilamina, prefiriéndose DBU para usar con Pd(OAc)2/dipiridilo, y prefiriéndose trietilamina para usar con (Ph3P)2PdCI2. El compuesto de amida 2 se hace reaccionar con el compuesto 3 en presencia de una base fuerte (por ejemplo, diisopropilamida de litio ("LDA"), n-butil litio, hexametildisililamida de litio, o amida de sodio, preferentemente LDA o n-butil litio) en un solvente adecuado, por ejemplo, THF, a una temperatura de alrededor de -50°C a -20°C, preferentemente entre alrededor de -30°C a -20°C para formar el compuesto de la fórmula (II). Alternativamente, el compuesto de amida 2 se puede preparar de la manera ilustrada en el siguiente esquema:
El compuesto 4 de ácido picolínico se hace reaccionar con una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, seguido por un cloruro ácido, por ejemplo, cloruro de pivaloilo o cloroformato, por ejemplo, C2H5OCOCI en un solvente adecuado como por ejemplo, diclorometano a una temperatura de alrededor de -30°C a 0°C para obtener el anhídrido mixto. A la mezcla se 15* . A *
agrega NH2R5 a una temperatura 0°C tanto puro o en solución en un solvente adecuado para formar el compuesto de amida 2. El proceso para preparar compuestos de la fórmula (lll) de compuestos de la fórmula (IV) cabo haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con presencia de un catalizador de paladio, monóxido de carbono, una base y un éter seleccionado del grupo formado por: etilen glicol dimetil éter (es decir CH3OCH2CH2OCH3); 2-metoxietil éter (es decir, CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3); y trietilen glicol dimetil éter (es decir CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3). X preferentemente es Br, Cl o F, más preferentemente, Br, y R5 es preferentemente fenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, o 3-clorofenilo. Los ejemplos no limitantes de los catalizadores de paladio que se pueden usar en este proceso incluyen, Pd(OAc)2, PdCI2, (PPh3)2PdCI2, PdBr2, y (PPh3)4Pd. Los particularmente preferidos son Pd(OAc)2 y PdCI2. Este proceso preferentemente se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 35 a 120°C, preferentemente entre alrededor de 40 a 100°C, más preferentemente entre alrededor de 45 y 90°C, y una presión de entre alrededor de 5 psi a 500 psi, preferentemente entre alrededor de 30 a 150 psi, más preferentemente entre alrededor de 40 a 100 psi. Los ejemplos no limitantes de las bases adecuadas para este proceso incluyen a las alquil aminas de C1 a C10, como por ejemplo, diisopropiletilamina, diisopropilbencilamina, tri-n-butilamina, triisopropilamina, trietilamina, t-butilamina y 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno ("DBU"), y bases inorgánicas como por ejemplo, K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3,
n"ß Na3PO3, NaHPO , y NaOH. Preferentemente, la base se selecciona de K2C03, DBU, trietilamina y diisopropiletilamina^y-más preferentemente se selecciona de DBU y diisopropiletilamína. Preferentemente, este proceso se lleva a cabo en un solvente además del etilen glicol dímetíl éter, ó 2-metoxietil éter o 5 trietilen glicol dimetil éter. Los ejemplos no limitantes de los solventes adecuados incluyen al tolueno, clorobenceno, diclorobenceno, acetonitrilo, trifluorometibenceno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, y xileno, con tolueno y el más preferido es clorobenceno. Ya que el etilen glicol dimetil éter, ó 2-,etoxietil éter, o trietilen glicol dimetil éter
funciona como un ligando para el catalizador de paladio, este proceso se puede llevar a cabo sin tener que usar dipiridilo como ligando. La cantidad de NH2R5 usada preferentemente está dentro de una escala entre 0.9 y 5 equivalentes, más preferentemente entre 1.0 a 3 equivalentes, más preferentemente entre 1.1 a 1.5 equivalentes. La cantidad de base
preferentemente está dentro de una escala entre 0.8, y 10 equivalentes, más preferentemente entre 1.0 y 5 equivalentes, más preferentemente entre 1.2 a 2.0 equivalentes. La cantidad utilizada de etilen glicol dimetil éter, ó 2- metoxietil éter, o trietilen glícol dimetil éter se encuentra preferentemente entre 0.2 y 5.0 volúmenes de 2,5-dibromo-3-metilpiridina, más preferentemente
entre 0.4 y 2.0 volúmenes, más preferentemente de 0.5 a 1.5 volúmenes: La cantidad utilizada de solvente adicional (por ejemplo, tolueno o clorobenceno) preferentemente varía de 1.0 a 20 volúmenes de 2,5-dibromo-3-metilpirídina
ü*- más preferentemente entre IXa?, 10 Volúmenes, más preferentemente entre 2 y 5 volúmenes. Los materiales de partida usados en los procesos anteriores, es decir, el compuesto ?, NH2R5, el compuesto 3 y el compuesto 4, son conocidos en la técnica o pueden ser prepararlos rápidamente por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos ilustran la invención anterior, a pesar de que estos ejemplos no deben considerarse limitantes del alcance de la invención. Los reactivos alternativos y procesos análogos dentro del alcance de la invención serán aparentes para los expertos en la técnica.
EJEMPLO A
A un autoclave de 4 I, se le agregó de manera secuencial; 250 g (949 mmoles) de 2,5-dibromo-3-metilpiridina, 4.5 g (20 mmoles) de Pd(OAc)2,
127 ml (1.1 moles) de anilina, 210 ml (1.4 moles) de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 500 ml de tolueno y 250 ml de etilen glicol dimetil éter. Se selló el autoclave, se evacuó, purgó con nitrógeno, y se cargó con monóxido de carbono hasta 80 psJBWlmezcla de la reacción se calentó hasta los 65°C durante alrededcc de í días con, un rellenado periódico si fuera necesario y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El contenido en el autoclave se ventiló al vacío, se hizo reflujar con nitrógeno y se transfirió a un recipiente de 10 I con la ayuda de agua y tolueno. A la mezcla se le agregaron 25 g de Darco y 25 g de Supercel. Se filtraron los contenidos sobre un paño de celite y se lavó con tolueno. Se extrajo el filtrado con 2 x 1 I de tolueno. El extracto combinado se lavó con salmuera, y se concentró hasta los 750 ml. El tolueno residual se extrajo con isopropanol (i-PrOH). El residuo se recristalizó de i-PrOH caliente y se filtró el precipitado, se lavó con ¡-PrOH, y se secó a 50°C para dar 220 g (76 %) de la amida como un sólido blanco.
PREPARACIÓN 1
Se agregó de manera secuencial a un autoclave de 4 I, 400 g (2.21 moles) de 2-bromo-3-metilpirid?na, 8.2 g (12 mmoles) de (Ph3P)2PdCI2, 1.0 I de acetonitrilo, 295 g (3.16 moles) de anilina, y 515 g (3.38 mmoles) de DBU. Se selló el autoclave, se evacuó, purgó con nitrógeno y se cargó con
.-•^ds-fe-sas-í! monóxido de carbono hasta 80 psi. La mezcla de la reacción se calentó hasta los 65°C durante 9 horas con un rellenado periódico de monóxido de carbono si es necesario y luego se enfrió a temperatura ambiente. El contenido del autoclave se ventiló con vacío, se hizo reflujar con nitrógeno y se transfirió a un embudo separador con la ayuda de agua y acetonítrilo. A la mezcla se le agregaron 40 g de Darco y 40 g de Supercel. Los contenidos se agitaron durante 30 minutos, se filtraron y lavaron con acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta un volumen final de 1.6 I. El agregado de 3.0 I de agua precipita al producto como un sólido amarillo. El sólido se filtró y secó para dar 427 g de amida (90%). P.f. 66-67°C 1H RMN (CDCI3): d 10.23 (bs, 1 H), 8.37 (dd, J=4.6 Hz, 0.8 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J=6.95 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.42 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3): d 163.52, 146.70, 145.21 , 141.28, 138.02, 136.13, 128.94, 125.95, 123.97, 119.62, 20.80. IR: 3330 (w), 2920 (s), 1680 (m) cm"1. Análisis calculado para C13H12N2O: C, 73.58, H, 5.66, N, 13.21 ; hallado: C, 73,29, H, 5.76, N, 12.81.
A una solución a -25°C de la amida 1 (50 g, 0.168 moles) en THF (400 ml) y diisopropilamina (7.05 ml, 0.050 moles) se agregó 1.5 M de una solución de diisopropilamina de litio mono (tetrahidrofurano) (225 ml, 0.336 moles) en forma de gotas. La solución bi-anión resultante se dejó asentar durante 1 hora a una temperatura entre los -20°C y 25°C y se templó con 3-clorobencilcloruro (22.0 ml, 0.176 moles). La mezcla se dejó entibiar hasta los 0°C, y después de 1 hora, se templó en una solución acuosa saturada de NH CI. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con f-butil metil éter (350 ml). La solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera y se concentró en un aceite. El producto luego se cristalizó en alcohol de isopropilo (200 ml) para dar 62.7 g (89.8%) del producto enlazado. P.f. 102-103°C. 1H RMN (CDCI3): d 10.07 (s, 1 H), 8.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.77
(dd, J=8.7 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 4H), 3.49-3.53 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H).
. ' 3C RMN (CDCI3): d 16 4S, 1-46.85, 145.17, 143.16, 142.95, 140.95, 137.70, 134.10, 129.63, 1 gj§?» 128.74, 126.90, 126.33, 124.36, 123.24, 119.84, 36.91 , 35.35. IR: 2930 (s), 1690 (m) cm"1. Análisis calculado para C2oH?6BrCIN2O: C57.83, H, 3.85, N, 6.75; hallado: C, 58.05, H, 4.06, N, 6.80.
PREPARACIÓN 3
1 Butilitio
A una solución a -25°C de la amida 2 (50 g, 0.231 moles) en THF (500 ml) se agregó 2.5 M de una solución de butilitio en hexanos (185 ml, 0.462 moles) en forma de gotas. La solución bi-anión resultante se dejó asentar durante 1 hora a una temperatura entre -20°C y 25°C y se templó con 3-clorobencilcloruro (31.0 ml, 0.248 moles). La mezcla se dejó entibiar hasta los 0°C, y después de 1 hora, se entibió en una solución acuosa saturada de NH4CI. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con f-butil metil éter (350 ml). La solución orgánica combinada se lavó con una solución de
1-^*.
salmuera y se concentró en un aceite. JEl producto luego se cristalizó en alcohol de isopropilo (200 ml) para dar 71.6 g (91.5%) del producto enlazado. P.f. 80-81 °C. 1H RMN (CDCI3): d 10.23 (s, 1 H), 8.48 (dd, J=4.6b Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=0.8 Hz, 8.4 Hs, 2H), 7.48 (dd, J=7.9 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.39- 7.12 (m, 8H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3): d 164.09, 147.63, 146.72, 144.63, 141.91 , 140.16, 138.97, 134.98, 130.55, 130.05, 129.82, 128.03, 127.16, 127.03, 125.17, 120.84, 38.30, 36.77. IR: 2930 (s), 1690 (m) cnT1. Análisis calculado para C20H?7CIN2O: C, 71.43, H, 5.06, N, 8.33; hallado: C, 71.37, H, 5.12, N, 8.35.
EJEMPLO 1
A un recipiente de tres cuellos, secado en horno, de 3 L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro se le agregaron 100 g (241 mmoles) de la amida 3, 137 g (963 mmoles) de pentóxido de fósforo, y 700 ml de clorobencneo. A la pasta acuosa anterior se le agregó en forma de gotas 64.2 ml (722 mmoles) de ácido
trifluorometanosulfónico mientras que la temperatura por debajo de los 35°C. Se calentó la me'zcfe resultante entre los 80 y 85°C y se agitó a esa temperatura durante alrededor de 20 horas. La mezcla se enfrió hasta los 45°C y se le agregaron 102 g (722 mmolejiEde 'pentóxido de fósforo en 300 ml de clorobenceno. La mezcla se calentó hasta los 0-85°C durante otras 20 horas. A la mezcla resultante a 10°C se le agregaron 500 ml de agua. La hidrólisis se logró calentando la mezcla hasta los 70°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregaron 200 ml de n-butanol (n-BuOH). Se separaron las capas y la capa orgánica de lavó con salmuera, se diluyó con una solución de hidróxido de sodio, y una solución de HCl diluida. La capa orgánica se concentró hasta 300 ml. El agregado de 50 ml de THF y 2.4 equiv. del HCl concentrado hizo precipitar el producto. Se filtró el sólido, se lavó con n-BuOH frío y se secó para dar 61.7 g (71 %) de cetona en ciclos como sal de HCl. El análisis se llevó a cabo sobre una base libre. P.f: 119-120°C. 1H RMN (CDCI3): d 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 3.17-3.09 (m, 4H). 13C RMN (CDCI3) d 192.7, 153.3, 150.6, 143.8, 140.7, 140.1 ,
139.3, 136.2, 133.9, 130.6, 128.4, 124.4, 35.4, 33.5. IR (KBr, Nujol) 1660, 1590, 1290 crn"1.
Análisis calculado para C14H9BrCINO: C, 52.11 ; H, 2.80; N, 4.34; Br, 24.80; Cl, 11.00. Hallado: C, 52.03; H, 2.82; N, 438; Br, 24.95; Cl, 10.90.
EJEMPLO 2
A un recipiente de 250 ml con tres cuellos secado en horno con
un agitador mecánico agregar 68.35 g (481 moles) de P2O5, 170 ml de dicloroetano, y 10 g (24 mmoles) de la amida 3. Calentar la mezcla hasta los 55 a 60°C durante 16 horas para dar un producto 70% de imina como se determina por CLAR contra un estándar. Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , hidrolizar la imina para obtener la cetona tricíclica deseada. 15 EJEMPLO 3
A un recipiente de 250 ml de tres cuellos secado en horno con un agitador mecánico, un termómetro y un embudo de adición de agregaron
ÉÉÜ^É* g gg|¡ ¿í á 250 ml de dicloroetano, 4.2 g de P2O5 (15 mmoles), 2.0 ml (12 mmoles) de anhídrido trifluorometano sulfónico, y 2.0 ml (30 mmoles) de ácido trif luorometano sulfónico. A esta mezcla se le agregaron 5.0 g (14.9 mmoles) de la amida 4. La mezcla se calentó hasta los 80°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta los 10°C y se agregaron 70 ml de agua. Se completó la hidrólisis a 70°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH de la mezcla de la reacción se ajustó hasta 5-6 con hidróxido de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con t-butil metil éter (f-BuOMe). La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con soluciones de NH CI y NaHC?3, y se concentró hasta un residuo. El agregado de f-BuOMe precipitó el producto. El sólido se filtró y se lavó con f-BuOMe y se secó para dar 2.4 g (68.5%) de un sólido amarillo. Un espectro RMN del producto coincidió con el de referencia para la cetona tricíclica deseada.
EJEMPLO 4 8-Cloro-5,6-dihidro-1 H-benzor5,61cicloheptari,2-b1pirid-1 -ona
Una mezcla de ácido trifluorometanosulfónico (63.2 ml; 0.71 moles) y oxicloruro de fósforo (66.4 ml, 0.71 moles) en clorobenceno (400 ml) se agitó durante 1/2 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de N-fenil-3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-pirid¡n carboxamida 4 (120 g; 0.36 moles) en clorobenceno (240 ml). La mezcla se calentó a 110°C durante 18 horas seguido por un enfriamiento a 50°C: Se agregó agua (400 ml) y la mezcla bifásica se calentó a 80°C durante 1/2 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agitó vigorosamente durante 10 minutos, luego se dejo asentar durante 10 minutos. El producto se removió por medios de filtración y se particionó entre agua (300 ml) y tolueno (500 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó hasta 10 con 10 M de una solución de NaOH. Se removieron 100 ml de la fase orgánica por destilación bajo presión reducida. Se agregó carbón (5.5 g) y la mezcla se filtró a través de un paño de celite. La solución se concentró al vació hasta 300 ml y se agregaron 150 ml de hexano. La mezcla se enfrió hasta 0-10°C durante 1 hora con agitación antes del filtrado. El producto se lavó con 100 ml de tolueno enfriado y luego se secó con aire durante varias horas. Rendimiento = 44.1 (50.8%).
EJEMPLO 5 8-Cloro-5,6-dihidro-11 H-benzor5,61cicloheptaH .2-blpirid-11 -ona
Se agregó pentacloruro de fósforo (95%, 97.5 g; 0.45 moles) a una solución de N-fenil-3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-pir¡d¡n carboxamida 4 (100 g; 0.30 moles) en diclorometano (500 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. Luego se agregó cloruro de aluminio (158.5; 1.19 mmoles) a la mezcla seguido con agitación a temperatura ambiente durante una hora. La solución se vertió sobre hielo (500 g) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujar durante una hora antes de enfriar a temperatura ambiente. El pH de la fase acuosa se ajustó en 14 con 10 M de hidróxido de sodio (700 ml) y se filtró la suspensión restante a través de un embudo de vidrio aglutinado. El sólido recogido se lavó con diclorometano (2 x 100 ml). La capa orgánica del filtrado se separó y se lavó con HCl 1 M (1 x 200 + 1 x 100 ml). La capa orgánica se concentró en un aceite bajo vacío, se agregó tolueno (100 ml) y la mezcla se volvió a concentrar al vacío. El aceite se disolvió en tolueno (150 ml) y se agregó carbón (3.5 g). La mezcla se filtró a través de un paño de celite seguido por el agregado de hexano (100 ml) al filtrado. La mezcla se enfrió hasta los 0°C durante una hora antes de la filtración. El producto recogido se secó en un horno de vacío a 60°C durante la noche. Rendimiento = 44.2 g (61 %).
EJEMPLO 6
A una solución de pentacloruro de fósforo (95%, 26.6 g; 0.121 moles) en diclorometano (60 ml) a 5°C se agregó una solución de N-(4-clorofenil)-3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridin carboxamida (30 g; 0.081 moles) en diclorometano (60 ml) en forma de gotas durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó entre 5 y 10°C durante una hora, luego se dejó entibiar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó el cloruro de aluminio (43.1 g; 0.323 moles) en cuatro porciones durante 45 minutos mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de los 30°C. La mezcla se agitó durante una hora, luego se vertió sobre hielo (300 g). Se removió el diclorometano de la mezcla por medio de destilación seguido por el calentamiento de la solución acuosa restante hasta 80°C durante una hora. El dihidrato de sal trisodio de ácido cítrico (70 g; 0.24 moles) se agregó seguido por una solución de hidróxido de sodio acuoso (10 M, 140 ml) páWajustar el pH en 7. Se agregó tolueno (150 ml), seguido por una solución de anhídrido maleico (12.0 g, 0.122 moles) en toluen-q (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y el pH dejaTase acuosa se ajustó en 12 con una solución de hidróxido de sodio acuoso (10 M, 60 ml). La mezcla se calentó hasta los 70°C y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo luego con tolueno (2 x 90 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (90 ml). Un ensayo de CLAR indicó el rendimiento de solución del producto de cetona del 95%. La mezcla del producto se recristalizó de tolueno/hexano para dar la cetona tricíclica deseada (13.96 g, 71 %) como un sólido blancuzco.
EJEMPLO 7
A un recipiente de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador magnético, un termómetro, y un condensador de reflujo se cargó con 5 g (85.5 mmoles) de cloruro de sodio, 20 g (45.7 mmoles) de la aníida 3, y 100 ml de clorobenceno. La mezcla de la reacción se agitó luego a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 minutos. A la solución resultante se le agregaron 16 g (76.8 mmoles) de PCI5, mientras que se mantenía la temperatura por de ajo je los 40°C. La mezcla de reacción luego se agitó entre los 30 y 35°C durante 2 horas. Después del agregado de 15.6 g (96.2 mmoles) de FeCI3, la mezcla de la reacción se calentó de 30 a 35°C durante 3 horas y posteriormente de 80 a 85°C durante 18 horas seguido por CLAR. La mezcla de la reacción se enfrió entre 10 y 20°C y se agregaron 50 ml de cetona. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se vertió lentamente en 200 ml de una solución acuosa de 30 g (224 mmoles) de ácido D, L-málico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se extrajo el producto secuencialmente con 200 ml y luego con 100 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 200 ml de una solución acuosa de 20 g (149 moles) de ácido D, L-málico. A la capa orgánica combinada se le agregaron 50 ml de acetona, 20 ml de MeOH, y 10 ml de una solución de HBr (88 moles) al 48%. La mezcla se agitó a 45°C durante 2 horas para completar la hidrólisis, y luego se enfrío entre 5 y 10°C con un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con 50 ml de acetona, y se secó a 25°C en un horno de vacío para dar 16.1 g (82%) del producto en ciclos. Mientras que la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas anteriores, serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones pretenden estar dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (10)
1.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula: donde R, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, Br, Cl, F alquilo, o alcoxi, dicho proceso comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula donde RA, RB, Rc, RD, y RE se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halo alquilo o alcoxi y R5 es arilo o heteroarilo, con un agente deshidratado para producir una imina que tiene la fórmula:
(B) hidrolizar la ¡mina producida en el paso (A) para producir el compuesto que tiene la fórmula (I). 2.- El proceso de la reivindicación 1 , donde RA, RB, Rc, RD, y RE son independientemente H o halo, y R, R1, R2, R3, y R4 son independientemente H, Br, F o Cl.
3.- El proceso de la reivindicación 2, donde R5 es fenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, ó 3-clorofenilo.
4.- El proceso de la reivindicación 3, donde R, R1, R3 y R4 son H y R2 es CI.
5.- El proceso de la reivindicación 4, donde el paso (A) se lleva cabo haciendo contactar la mezcla de la reacción del compuesto de la fórmula (II) y el agente deshidratante con un agente adicional seleccionado del grupo formado por un ácido Lewis o un superácido.
6.- El proceso de la reivindicación 5, donde el agente deshidratante se selecciona del grupo formado por P2O5, P2O3, P2?3CI , POCI3, PCI3, PCI5, C6H6P(O)CI2, PBr3> PBr5, SOCI2, SOBr2, COCI2, H2SO4) superácidos, y anhídridos de superácidos y, el agente adicional se selecciona de AICI3, FeCI3, ZnCI2, AIBr3, ZnBr2, TiCI4, SnCI4, CF3SO3H, FSO3H y HF/BF3
7.- El proceso de la reivindicación 6, donde el agente deshidratante se selecciona del grupo formado por P2O5, P2?3CI4, PBr3, PCI5, PCOI3, C6H6P(O)CI2, (CF3S02)2O, y (CF3CF2SO2)2O, y el agente adicional se selecciona del grupo formado por AICI3, ZnCI2, FeCI3, SnCI4, ZnBr2 y CF3SO3H.
8.- El proceso de la reivindicación 3, donde R , R3 y R4 son H, R es Br, y R2 es Cl.
9.- El proceso de la reivindicación 8, donde el paso (A) se lleva a cabo haciendo contactar la mezcla de la reacción del compuesto de la fórmula (II) y el agente deshidratante con un agente adicional seleccionado del grupo formado por un ácido Lewis o un superácido.
10.- El proceso de la reivindicación 9, donde el agente deshidratante se selecciona del grupo formado por P2O5, P2O3, P203CI , POCI3, PCI3, PCI5, C6H6P(O)CI2, PBr3, PBr5, SOCI2, SOBr2, COCI2, H2SO4, superácidos y anhídridos de superácidos y, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en AICI3, FeCb, ZnCI2, AIBr3, ZnBr2, TiCI , SnCI4,CF3,SO3H, RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I): donde R, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, Br, Cl, F alquilo o alcoxi dicho proceso comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (II) donde RA, RB, Rc, RD y R se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo o alcoxi y R5 es arilo o heteroarilo, con un agente deshidratante para producir una ¡mina que tiene la fórmula (lia): y (B) hidrolizar la imina producida en el paso (A) para producir el compuesto que tiene la fórmula (I); también se describen intermediarios novedosos que tienen la fórmula (ll donde RA, RB, Rc, RD, y RE se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, o alcoxi y R5 es arilo o heteroarilo; también se describe un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (lll): que comprende: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (IV): con NH2R5 en presencia de un catalizador de paladio, monóxido de carbono, una base y un éter seleccionado del grupo formado por: CH3OCH2CH2OCH3; CH3OCH2CH2?CH2CH2OCH3; y CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 donde X es H, Br, Cl, o F y R5 es arilo o heteroarilo; los compuestos preparados por medio de estos procesos son útiles como intermediarios para preparar compuestos que son anti-histaminas o inhibidores de farnesil transferasa de proteína. SCHERING/PM/sff*aom*eos*pbg*yac*lca* P01/635F t* r t.!?Sk-tíM . ¿sSi«-a
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US09/197,003 | 1998-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA01005047A true MXPA01005047A (es) | 2001-12-04 |
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