JP7066725B2 - 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents

Description

関連出願
本出願は、２０１７年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／４５０，２７０号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．の§１１９（ｅ）の下での出願日の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、細胞傷害性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規の方法に関する。

１つのイミン官能基と１つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、２つのイミン官能基を有するこれまでに開示されたベンゾジアゼピン誘導体と比較してインビボではるかに高い治療指数（最大耐用量の最小有効量に対する比）を示すことが示された。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照されたい。１つのイミン官能基と１つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体を作成するためのこれまでに開示された方法は、２つのイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分還元を含む。部分還元ステップは、一般に、完全に還元された副生成物の形成及び未反応の出発物質をもたらし、これは厄介な精製ステップを必要とし、低収率をもたらす。
したがって、より効率的で大規模製造プロセスに適したインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための改良された方法が必要とされている。

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びそれらの合成前駆体を調製するためのモジュール式合成方法を提供する。これまでに開示された方法と比較して、本発明の方法は、モジュール式でより多用途であり、大規模製造プロセスに適している。

一実施形態では、本発明は、式（Ａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
式（Ｖ）：

の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させることを含み、
式中、
ＮとＣとの間の各二重線

は、独立して単結合または二重結合を表し、ただし、それが二重結合であるときにはＸが存在せず、Ｙは－Ｈであり、単結合であるときにはＸとＹとの両方が－Ｈであり、
Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、
方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、式（Ａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ＩＶ）：

の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
２）式（Ｖ）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させるステップと、を含み、
式中、
ＮとＣとの間の各二重線

は、独立して単結合または二重結合を表し、ただし、それが二重結合であるときにはＸが存在せず、Ｙは－Ｈであり、単結合であるときにはＸとＹとの両方が－Ｈであり、
Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、
方法を提供する。

本明細書ではさらに、式（Ｘａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、

式（ＩＸ）：

の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させることを含み、
式中、Ｐ_１が、カルボン酸保護基である、方法が提供される。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）：

の化合物を調製する方法であって、
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ）：

の化合物、またはその塩と反応させることを含み、式中、Ｅ_１は、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、方法に関する。

さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｘａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ＩＸ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含み、
式中、Ｅ_１は、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、方法を提供する。

本明細書ではさらに、式（ＩＩ）：

の化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させることを含む、方法が提供される。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、式（Ａ－１）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
４）式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
５）式（Ｖ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させて、式（Ａ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、方法を提供する。

本発明はまた、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸ－１）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘ－１）、もしくは（Ｘ－１ａ）、またはそれらの塩などの、本明細書において記載される化合物をも提供する。

本発明の化合物のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。 本発明の化合物のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。 本発明の化合物のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。

本発明の特定の実施形態への詳細な参照がここでなされ、その例は、添付の構造及び式に示されている。列挙された実施形態と併せて本発明を説明するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。その反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物、及び均等物を包含することを意図している。当業者であれば、本明細書に記載されているものと類似または均等の、本発明の実施に使用できる多くの方法及び材料を認識するであろう。

本明細書に記載の実施形態のいずれも、明示的に否認されていない限り、または不適切でない限り、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。実施形態の組み合わせは、複数の従属請求項を介して特許請求されるそれらの特定の組み合わせに限定されない。

定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、飽和の、直鎖または分枝鎖の、一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、３０個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖アルキル基についてＣ_１～Ｃ_３０、分岐鎖アルキルについてＣ_３～Ｃ_３０）を有し、より好ましくは、２０個またはそれより少ない原子を有する。さらにより好ましくは、直鎖または分岐鎖のアルキルは、１０個またはそれより少ない炭素原子を有する（すなわち、直鎖アルキル基についてＣ_１～Ｃ_１０、分岐鎖アルキルについてＣ_３～Ｃ_１０）。他の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、６個またはそれより少ない炭素原子を有する（すなわち、直鎖アルキル基についてＣ_１～Ｃ_６、分岐鎖アルキルについてＣ_３～Ｃ_６）。アルキルの例には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル）、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチルなどが含まれるが、これらには限定されない。さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとき、「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、その後者は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用されるとき、（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｘｘ）アルキル、またはＣ_ｘ～ｘｘアルキルは、ｘ～ｘｘ個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。

本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５～７員環であり、より好ましくは６員環である。アリール基には、フェニル、フェノール、アニリンなどが含まれるが、これらに限定されない。「アリール」という用語はまた、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環を有する「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環の」環系を含み、例えば、環は「縮合環」であり、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または芳香環であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、多環は２～３の環を有する。特定の好ましい実施形態では、多環式環系は、両方の環が芳香族である２つの環式環を有する。多環の各環は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の炭素原子を含む。例えば、アリール基には、フェニル（ベンゼン）、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、ならびに５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールは、単環芳香族基である。いくつかの実施形態では、アリールは二環芳香族基である。いくつかの実施形態では、アリールは三環芳香族基である。

本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を指し、その環構造は少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）、好ましくは１～４個、または１～３個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環中に２個以上のヘテロ原子が存在するとき、それらは同一でも異なっていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、２つ以上の環原子が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環の」環系を含み、例えば、環は「縮合環」であり、環の少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロ芳香族、及び／またはヘテロシクリルであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、多環式ヘテロアリールは、２～３個の環を有する。特定の実施形態では、好ましい多環式ヘテロアリールは、両方の環が芳香族である２つの環式環を有する。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３～１０個の原子を、好ましくは５～７個の原子を含む。例えば、ヘテロアリール基には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、カルバゾール、フェノキサジン、キノリン、プリンなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環芳香族基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは二環芳香族基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは三環芳香族基である。

ヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合）または窒素（窒素結合）に結合していてもよい。限定ではなく例として、炭素結合ヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、チオフラン、チオフェン、もしくはピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位に結合している。

限定ではなく例として、窒素結合ヘテロアリールは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドールの２位、及びカルバゾールまたはβ－カルボリンの９位に結合している。

ヘテロアリール中に存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ_２どの酸化型が含まれる。

本明細書中で使用されるとき、「活性化エステル」とは、ヒドロキシル基またはアミン基によって容易に置換されるエステル基を指す。例示的な活性化エステルには、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４－ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４－ジニトロフェニル）エステル、スルホテトラフルオロフェニル（例えば、４－スルホ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４－ニトロピリジル）エステル、トリフルオロアセタート、及びアセタートが含まれるが、これらには限定されない。

「ハライド」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。一実施形態において、ハライドはＣｌである。一実施形態において、ハライドはＢｒである。一実施形態において、ハライドはＩである。一実施形態において、ハライドはＦである。

「化合物」という用語は、本発明において構造または式もしくはその任意の誘導体が開示されている化合物、または参照により組み込まれている構造もしくは式もしくはその任意の誘導体を含むことを意図している。この用語は、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体も含む。本出願に記載の本発明の特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「塩」の具体的な記載は、「化合物」という用語がこれらの他の形態の記載なしに使用されている本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図的な省略として解釈されるべきではない。

所与の基の「前駆体」という用語は、任意の脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によってその基に導くことができる任意の基を指す。

「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像に重ね合わせることができる分子を指す。

「立体異性体」という用語は、同一の化学構造及び結合性を有するが、単結合の周りの回転によって相互変換することができない、空間内でのそれらの原子の異なる配向を有する化合物を指す。

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動、及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離し得る。

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用される立体化学の定義及び慣例は、概して、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及び、Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に、従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、すなわちそれらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。

「保護基」または「保護部分」という用語は、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート上の他の官能基を反応させながら特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を指す。

「カルボン酸保護基」は、化合物中のカルボン酸官能基をブロックまたは保護するカルボニル基に結合した置換基である。そのような基は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ． Ｇｒｅｅｎｅ， ２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＪを参照されたい）。適切なカルボン酸保護基には、アルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ベンジルエステル、チオエステル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル）、９－フルオレニルメチルエステル、（２－トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、２－（トリメチルシリル）エチルエステル、ジフェニルメチルエステル、またはオキサゾリンが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ベンジルエステル、またはトリメチルシリルエステルである。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルである。

本明細書で使用されるとき、「カルボン酸脱保護剤」は、カルボン酸保護基を切断して遊離カルボン酸を形成することができる試薬を指す。そのような試薬は、当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ． Ｇｒｅｅｎｅ，２００７， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＪを参照されたい）、使用されるカルボン酸保護基に依存する。例えば、カルボン酸保護基がｔｅｒｔ－ブチルエステルであるとき、それは酸で切断することができる。特定の実施形態では、カルボン酸脱保護剤は、トリフルオロ酢酸である。

本明細書で使用されるとき、「アルコール活性化剤」は、ヒドロキシル基の反応性を高め、それによってヒドロキシル基をより良好な脱離基にする試薬を指す。そのようなアルコール活性化剤の例には、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、チオニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メシルクロリド、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、アシルクロリド、４－ジメチルアミノピリジンなどが含まれる。特定の実施形態では、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。特定の実施形態では、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。

本明細書で使用されるとき、「塩」という語句は、本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、塩はその構造中に１を超える荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。それ故、塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による、遊離塩基の処理によって調製することができる。

本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は任意の適切な方法、例えば無機または有機塩基、例えばアミン（一級、二級、または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などによる、遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩の例示的な例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級、及び三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が含まれるが、これらには限定されない。

特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分及び／またはそれを用いて治療される哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。

本発明の方法
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及び前駆体を調製するためのモジュール式合成方法を提供する。以下に記載される式（Ｖ）もしくは（Ｖ－１）またはその塩などの本発明によって調製される前駆体化合物は、細胞結合剤との共有結合のための多様なリンカーを有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を合成して、細胞結合剤－インドリノベンゾジアゼピンコンジュゲートを形成するために使用することができる。

第１の実施形態では、本発明は、式（Ａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、式（Ｖ）：

の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させることを含み、
式中、
ＮとＣとの間の各二重線

は、独立して単結合または二重結合を表し、ただし、それが二重結合であるときにはＸが存在せず、Ｙは－Ｈであり、単結合であるときにはＸとＹとの両方が－Ｈであり、
Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、
方法を提供する。

第１の実施形態ではさらに、式（ｄＡ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、式（ｄＶ）：

の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させることを含み、
式中、変数は式（Ａ）について記載したものと同一である、方法が含まれる。

特定の実施形態では、式（Ａ）または（ｄＡ）の化合物について、ＮとＣとの間の両方の二重線

は、独立して二重結合を表す。特定の実施形態では、ＮとＣとの間の両方の二重線

は、独立して単結合を表す。

特定の実施形態では、式（Ａ）または（ｄＡ）の化合物について、ＮとＣとの間の二重線

のうちの一方は、二重結合を表し；ＮとＣとの間の両方の二重線

のうちの他方は、単結合を表し、式（Ａ）の化合物は、以下の式：

またはその塩で表され、式（ｄＡ）の化合物は、以下の式：

またはその塩で表される。

第２の実施形態では、第１の実施形態で記載される方法について、式（Ａ）の化合物、またはその塩は、式（Ａ－１）：

またはその塩で表され、方法は、式（Ｖ－１）：

の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである。

第２の実施形態ではまた、第１の実施形態で記載される方法について、式（ｄＡ）の化合物、またはその塩は、式（ｄＡ－１）：

またはその塩で表され、方法は、式（ｄＶ－１）：

の化合物、またはその塩を式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである。

第３の実施形態では、本発明は、式（Ａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ＩＶ）：

の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
２）式（Ｖ）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させるステップと、を含み、
式中、
ＮとＣとの間の各二重線

は、独立して単結合または二重結合を表し、ただし、それが二重結合であるときにはＸが存在せず、Ｙは－Ｈであり、単結合であるときにはＸとＹとの両方が－Ｈであり、
Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、
方法を提供する。

第３の実施形態ではさらに、式（ｄＡ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ｄＩＶ）：

の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（ｄＶ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
２）式（ｄＶ）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させるステップと、を含み、
式中、変数は式（Ａ）について記載したものと同一である、方法が含まれる。

特定の実施形態では、ＮとＣとの間の両方の二重線

は、独立して二重結合を表す。特定の実施形態では、ＮとＣとの間の両方の二重線

は、独立して単結合を表す。

特定の実施形態では、ＮとＣとの間の二重線

のうちの一方は、二重結合を表し；ＮとＣとの間の両方の二重線

のうちの他方は、単結合を表し、式（Ａ）の化合物は、以下の式：

またはその塩で表され、式（ｄＡ）の化合物は、以下の式：

またはその塩で表される。

第４の実施形態では、第３の実施形態の方法について、式（Ａ）の化合物、またはその塩は、式（Ａ－１）：

またはその塩で表され、方法は、
１）式（ＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
２）式（Ｖ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させるステップと、を含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである。

第４の実施形態ではまた、第３の実施形態の方法について、式（ｄＡ）の化合物、またはその塩は、式（ｄＡ－１）：

またはその塩で表され、方法は、
１）式（ｄＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（ｄＶ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
２）式（ｄＶ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させるステップと、を含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである。

第５の実施形態では、第３または第４の実施形態の方法について、ニトロ（－ＮＯ_２）基をアミン（－ＮＨ_２）基に変換することのできる任意の適切な還元剤をステップ１）の反応において使用することができる。特定の実施形態では、還元剤は、水素ガス、次亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化第一スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄、及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。特定の実施形態では、還元剤は、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｚｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、ＦｅＳＯ_４／ＮＨ_４ＯＨ、またはスポンジニッケルである。具体的な実施形態では、還元剤は、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌである。

特定の実施形態では、式（ＩＶ）、（ｄＩＶ）、（ＩＶ－１）、または（ｄＩＶ－１）の化合物と還元剤との間の反応は、水と１種以上の有機溶媒との混合物中で実施される。任意の適切な有機溶媒を使用できる。例示的な有機溶媒には、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、有機溶媒は、ＴＨＦもしくはメタノール、またはそれらの組み合わせである。具体的な実施形態では、式（ＩＶ）、（ｄＩＶ）、（ＩＶ－１）、または（ｄＩＶ－１）の化合物と還元剤との間の反応は、水、ＴＨＦ、及びメタノールの混合物中で実施される。

第６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態のいずれか１つの方法について、Ｅは－ＯＨであり、式（Ｖ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間の反応、式（ｄＶ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間の反応、式（Ｖ－１）の化合物と式（Ｘ－１）の化合物との間の反応、または式（ｄＶ－１）の化合物と式（ｄＸ－１）の化合物との間の反応は、活性化剤の存在下で実施される。

特定の実施形態では、活性化剤は、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、またはクロロギ酸アルキルである。具体的な実施形態では、活性化剤は、カルボジイミドである。より具体的な実施形態では、活性化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。別の具体的な実施形態では、活性化剤は、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）である。

特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間の反応、式（ｄＶ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間の反応、式（Ｖ－１）の化合物と式（Ｘ－１）の化合物との間の反応、または式（ｄＶ－１）の化合物と式（Ｘ－１）の化合物との間の反応は、有機溶媒中または溶媒混合液中で実施される。本明細書で記載される任意の適切な有機溶媒を使用できる。特定の実施形態では、有機溶媒は、ジクロロメタンもしくはメタノール、またはそれらの混合液である。

第７の実施形態では、本発明は、式（Ｘａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＸ）：

の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させることを含み、
式中、Ｐ_１が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。

第８の実施形態では、第７の実施形態の方法について、式（Ｘａ）の化合物は、式（Ｘ－１ａ）：

またはその塩で表され、方法は、式（ＩＸ－１）：

の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させることを含み、
式中、Ｐ_１が、カルボン酸保護基である。

第９の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）：

の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ）：

の化合物、またはその塩と反応させることを含み、
式中、Ｅ_１は、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、方法を提供する。

第１０の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物、またはその塩は、式（ＩＸ－１）：

またはその塩で表され、方法は、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ－１）：

の化合物、またはその塩と反応させることを含み、
式中、Ｅ_１は、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である。

第１１の実施形態では、本発明は、式（Ｘａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ＩＸ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップと、を含み、
式中、Ｅ_１は、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、方法を提供する。

第１２の実施形態では、式（Ｘａ）の化合物、またはその塩は、式（Ｘ－１ａ）：

、またはその塩で表され、
１）式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ－１）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ－１）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ＩＸ－１）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含み、
式中、Ｅ_１は、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である。

特定の実施形態では、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態の方法について、Ｐ_１によって表されるカルボン酸保護基は、当該技術分野で公知の任意の適切なカルボン酸保護基であり得る。特定の実施形態では、カルボン酸保護基には、アルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ベンジルエステル、チオエステル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル）、９－フルオレニルメチルエステル、（２－トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、２－（トリメチルシリル）エチルエステル、ジフェニルメチルエステル、またはオキサゾリンが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ベンジルエステル、またはトリメチルシリルエステルであり、すなわち、Ｐ_１は、－ＯＭｅ、－Ｏ^ｔＢｕ、－ＯＢｎ、－Ｏ－シリル（例えば、－ＯＳｉ（Ｍｅ）_３）である。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、すなわち、Ｐ_１は－Ｏ^ｔＢｕである。

カルボン酸保護基を脱保護するために、当該技術分野で公知の任意の適切な脱保護剤が使用され得る。適切な脱保護剤は、カルボン酸保護基の素性に依存する。例えば、Ｐ_１が－Ｏ^ｔＢｕであるとき、保護基は酸、塩基、または適切な還元剤で処理することにより除去することができる。特定の実施形態では、酸を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基を除去することができる。例示的な酸には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、トリフルオロ酢酸が脱保護剤として使用される。

特定の実施形態では、脱保護反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。例示的な有機溶媒には、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、脱保護反応は、ジクロロメタン中で実施される。

特定の実施形態では、第９、第１０、第１１または第１２の実施形態の方法について、Ｅ_１は－ＯＨであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ｃ）の化合物または式（ｃ－１）の化合物との間の反応は、活性剤の存在下で実施される。

特定の実施形態では、活性化剤は、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、またはクロロギ酸アルキルである。具体的な実施形態では、活性剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。さらに具体的な実施形態では、活性剤は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ｃ）の化合物または式（ｃ－１）の化合物との反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は、非求核性塩基である。例示的な非求核性塩基には、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが含まれるが、これらには限定されない。具体的な実施形態では、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。別の具体的な実施形態では、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。

特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ｃ）の化合物または式（ｃ－１）の化合物との反応は、上述の活性化剤及び上述の塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、反応は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。具体的な実施形態では、反応は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。

式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ｃ）の化合物または式（ｃ－１）の化合物との間の反応について、任意の適切な有機溶媒を使用できる。特定の実施形態では、反応は、ジクロロメタン中で実施される。

第１３の実施形態では、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態の方法について、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：

で表され、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその塩は、
ａ）式（ＶＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｄ）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む方法によって調製され、
式中、Ｐ_２は、カルボン酸保護基である。

任意の適切なカルボン酸保護基を使用することができる。特定の実施形態では、カルボン酸保護基には、アルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ベンジルエステル、チオエステル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル）、９－フルオレニルメチルエステル、（２－トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、２－（トリメチルシリル）エチルエステル、ジフェニルメチルエステル、またはオキサゾリンが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ベンジルエステル、またはトリメチルシリルエステルであり、すなわち、Ｐ_２は、－ＯＭｅ、－Ｏ^ｔＢｕ、－ＯＢｎ、－Ｏ－シリル（例えば、－ＯＳｉ（Ｍｅ）_３）である。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、すなわち、Ｐ_２は－Ｏ^ｔＢｕである。

カルボン酸保護基を脱保護するために、当該技術分野で公知の任意の適切なカルボン酸脱保護剤が使用され得る。適切な脱保護剤は、カルボン酸保護基の素性に依存する。例えば、Ｐ_２が－Ｏ^ｔＢｕであるとき、保護基は酸、塩基、または適切な還元剤で処理することにより除去することができる。特定の実施形態では、酸を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基を除去することができる。例示的な酸には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、トリフルオロ酢酸がカルボン酸脱保護剤として使用される。

特定の実施形態では、脱保護反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。例示的な有機溶媒には、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、脱保護反応は、ジクロロメタン中で実施される。

特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物と式（ｄ）の化合物との間の反応は、活性化剤の存在下で実施される。本明細書で記載される任意の適切な活性化剤を使用できる。特定の実施形態では、活性剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。さらに具体的な実施形態では、活性剤は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。

式（ＶＩ）の化合物と式（ｄ）の化合物との間の反応について、任意の適切な有機溶媒を使用できる。特定の実施形態では、反応は、ジクロロメタン中で実施される。

第１４の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：

の化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させることを含む、方法を提供する。

第１４の実施形態ではさらに、式（ｄＩＩ）：

の化合物を調製する方法であって、式（ｄＩ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させることを含む、方法が含まれる。

第１５の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む方法を提供する。

第１５の実施形態ではさらに、式（ｄＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ｄＩ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ｄＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ｄＩＩ）の化合物を、式（ａ）の単量体化合物と反応させて、

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）式（ｄＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の単量体化合物と反応させて、式（ｄＩＶ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む方法が含まれる。

第１６の実施形態では、本発明は、式（Ａ－１）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
４）式（ＩＶ－１）の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
５）式（Ｖ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させて、式（Ａ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、方法を提供する。

第１６の実施形態ではさらに、式（ｄＡ－１）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ｄＩ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ｄＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）式（ｄＩＩ）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と反応させて、式（ｄＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）式（ｄＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
４）式（ｄＩＶ－１）の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（ｄＶ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
５）式（ｄＶ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させて、式（ｄＡ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、方法を提供する。

第１７の実施形態では、第１４、第１５、または第１６の実施形態の方法について、式（Ｉ）または（ｄＩ）の化合物を濃塩酸と反応させて、それぞれ式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物を形成する。例えば、３０～３８ｗ／ｗ％の塩酸を使用することができる。

特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ｄＩ）の化合物と塩酸との間の反応は、３０℃～１１０℃、４０℃～１０５℃、５０℃～１００℃、６０℃～１００℃、７０℃～１００℃、８０℃～１００℃、または９０℃～１００℃の温度で実施される。特定の実施形態では、反応は、９５℃で実施される。

式（Ｉ）または（ｄＩ）の化合物と塩酸との間の反応は、反応が実質的に完結するまで実施することができる。例えば、反応は、５分間～１週間、５分間～７２時間、１時間～４８時間、１時間～１２時間、６時間～１８時間、または１時間～６時間、実施することができる。

特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ｄＩ）の化合物と塩酸との反応から得られる、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、精製されている。式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製することができる。特定の実施形態では、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、結晶化によって精製される。具体的な実施形態では、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、トルエン中で結晶化される。例えば、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、化合物を熱トルエンに溶解し、続いて化合物が溶液から晶出するまで冷却することによって結晶化される。

第１８の実施形態では、第１５、第１６、または第１７の実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、アルコール活性化剤の存在下で、式（ａ）の単量体化合物と反応させる。任意の適切なアルコール活性化剤を使用することができる。特定の実施形態では、アルコール活性化剤は、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。具体的な実施形態では、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、トリ（ｍ－トリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、トリ（２－ピリジル）ホスフィン、トリ（３－ピリジル）ホスフィン、トリ（４－ピリジル）ホスフィン、または［４－（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０－ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態では、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）のようなホスフィン様試薬であり得る。より具体的な実施形態では、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。さらに別のより具体的な実施形態では、アルコール活性化剤は、トリブチルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマー結合またはポリマー支持、例えばポリマー結合またはポリマー支持の、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンであり得る。

特定の実施形態では、第１８の実施形態で記載される方法について、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、アゾジカルボキシレートの存在下で、式（ａ）の単量体化合物と反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６，７－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボン酸ジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキシアミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルアゾジカルボキシアミド（ＴＩＰＡ）、４，４’－アゾピリジン、ビス（２，２，２－トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－トシルヒドロキシルアミン、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６，７－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ－２－メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９－トリデカフルオロノニル）アゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートは、ＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ポリマー結合またはポリマー支持、例えば、ポリマー支持アルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤ、またはＡＤＤＰ）である。

具体的な実施形態では、第１８の実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で、式（ａ）の単量体化合物と反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートは、ＤＩＡＤである。より具体的な実施形態では、式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、トリブチルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で、式（ａ）の単量体化合物と反応させる

特定の実施形態では、アルコール活性化剤とアゾジカルボキシレートを一緒に混合して、アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体を形成する。式（ＩＩ）または（ｄＩＩ）の化合物は、式（ａ）のモノマー化合物と接触させる前に、最初に複合体と混合される。

特定の実施形態では、上述の第１８の実施形態の反応は、有機溶媒（複数可）中で実施することができる。本明細書で記載される任意の適切な有機溶媒（複数可）を使用できる。特定の実施形態では、有機溶媒は、ＴＨＦである。

第１９の実施形態では、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態の方法について、方法のステップ３）で、式（ＩＩＩ）または（ｄＩＩＩ）の化合物またはその塩を、塩基の存在下で、式（ｂ）の単量体化合物と反応させる。特定の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。好ましくは、塩基は、炭酸カリウムである。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ｄＩＩＩ）の化合物またはその塩と式（ｂ）の単量体化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ｄＩＩＩ）の化合物またはその塩と式（ｂ）の単量体化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で実施される。

第２０の実施形態の方法について、任意の適切な有機溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。例示的な溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミドなどが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。

第２０の実施形態では、第１５、第１６、第１７、第１８、または第１９の実施形態の方法について、ステップ４）の反応で、還元剤は、水素ガス、次亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化第一スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄、及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。特定の実施形態では、還元剤は、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｚｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、ＦｅＳＯ_４／ＮＨ_４ＯＨ、またはスポンジニッケルである。具体的な実施形態では、還元剤は、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌである。

特定の実施形態では、式（ＩＶ－１）または（ｄＩＶ－１）の化合物と還元剤との間の反応は、水と１種以上の有機溶媒との混合物中で実施される。任意の適切な有機溶媒を使用できる。例示的な有機溶媒には、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、有機溶媒は、ＴＨＦもしくはメタノール、またはそれらの組み合わせである。具体的な実施形態では、式（ＩＶ－１）または（ｄＩＶ－１）の化合物と還元剤との間の反応は、水、ＴＨＦ、及びメタノールの混合物中で実施される。

いくつかの実施形態では、上述の方法について、式（ｄＩＩＩ）の化合物は、代替的なプロセスであって、
ａ）式（ｄＩ）：

の化合物の一級アルコールの１つにアルコール保護基を、式（ｄＩ）の化合物をアルコール保護剤と反応させて導入し、式（ｄＩ１）：

の化合物を形成するステップと、；
ｂ）式（ｄＩ１）の化合物を、塩素化剤と反応させて式（ｄＩ２）：

の化合物を形成するステップと；
ｃ）式（ｄＩ２）の化合物を、アルコール脱保護剤と反応させて、式（ｄＩ３）：

の化合物を形成するステップと；
ｄ）式（ｄＩ３）の化合物を、スルホン化剤と反応させて式（ｄＩ４）：

の化合物を形成するステップと；
ｅ）式（ｄＩ４）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と反応させて、式（ｄＩＩＩ）の化合物を形成するステップと、を含み、
式中、Ｐ_１は、アルコール保護基であり、Ｘ_１は、スルホン酸エステルである、代替的なプロセスによって調製することができる。

一実施形態では、Ｐ_１は、シリル保護基である。例示的なシリル保護基には、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２－ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、２－トリメチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２－（トリメチル）エトキシ］メチルが含まれるが、これらには限定されない。一実施形態では、Ｐ_１は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである、シリル保護基である。別の実施形態では、Ｐ_１は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである。

一実施形態では、シリル保護基は、塩基の存在下で、式（ｄＩ）の化合物を、Ｒ－Ｃｌ、Ｒ－Ｂｒ、Ｒ－Ｉ、またはＲ－ＯＳＯ_２ＣＦ_３と反応させることによって導入され、式中、Ｒは、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２－ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。一実施形態では、塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、またはテトラメチルピペリジンなどの非求核性塩基である。

一実施形態では、塩素化試薬は、四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ－クロロスクシンイミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン、及び三塩化リンからなる群から選択される。一実施形態では、塩素化試薬は、塩化メタンスルホニルである。

一実施形態では、アルコール脱保護剤は、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム、ジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはそれらの溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸である。一実施形態では、アルコール脱保護剤は、フッ化水素ピリジンである。

一実施形態では、Ｘ_１は、メシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。一実施形態では、Ｘ_１は、メシレートである。

一実施形態では、スルホン化試薬は、無水メタンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、塩化４－ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである。一実施形態では、スルホン化試薬は、無水メタンスルホニルである。

一実施形態では、式（ｄＩＩＩ）の化合物を作製するための代替的なプロセスは、
ａ）式（ｄＩ）の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシランと反応させて、式（ｄＩ１’）：

の化合物を形成するステップと；
ｂ）式（ｄＩ１’）の化合物を、塩化メタンスルホニルと反応させて、式（ｄＩ２’）：

の化合物を形成するステップと；
ｃ）式（ｄＩ２’）の化合物を、アルコール脱保護剤と反応させて、式（ｄＩ３）：

の化合物を形成するステップであって、アルコール脱保護剤がＨＦ－ピリジンであるステップと；
ｄ）式（ｄＩ３）の化合物を、無水メタンスルホン酸または塩化メタンスルホニルと反応させて、式（ｄＩ４’）：

の化合物を形成するステップと；
ｅ）式（ｄＩ４’）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下で反応させて、式（ｄＩＩＩ）の化合物を形成するステップと、を含む。

第２１の実施形態では、第１６、第１７、第１８、第１９、または第２０の実施形態の方法について、式（Ｘ－１）の化合物は式（Ｘ－１ａ）：

で表され、式（Ｘ－１ａ）の化合物、またはその塩は、
ａ）式（ＶＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｄ）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
ｃ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその塩を、式（ｃ－１）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
ｄ）式（ＩＸ－１）の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含む方法によって調製され、
式中、Ｐ_１及びＰ_２は、各々独立して、カルボン酸保護基である。

特定の実施形態では、第２２の実施形態の方法について、Ｐ_１及びＰ_２は、各々独立して、本明細書に記載の適切なカルボン酸保護基である。特定の実施形態では、Ｐ_１及びＰ_２は、各々独立して、－ＯＭｅ、－Ｏ^ｔＢｕ、－ＯＢｎ、－Ｏ－シリル（例えば、－ＯＳｉ（Ｍｅ）_３）である。特定の実施形態では、Ｐ_１及びＰ_２は、両方とも－Ｏ^ｔＢｕである。

カルボン酸保護基を脱保護するために、当該技術分野で公知の任意の適切なカルボン酸脱保護剤が使用され得る。適切な脱保護剤は、カルボン酸保護基の素性に依存する。例えば、Ｐ_１及びＰ_２が－Ｏ^ｔＢｕであるとき、保護基は酸、塩基、または適切な還元剤で処理することにより除去することができる。特定の実施形態では、酸を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基を除去することができる。例示的な酸には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、トリフルオロ酢酸がカルボン酸脱保護剤として使用される。

特定の実施形態では、脱保護反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。例示的な有機溶媒には、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどが含まれるが、これらには限定されない。特定の実施形態では、脱保護反応は、ジクロロメタン中で実施される。

特定の実施形態では、第２２の実施形態の方法について、式（ＶＩ）の化合物と式（ｄ）の化合物との間の反応、及び式（ＶＩＩＩａ）の化合物と式（ｃ－１）の化合物との間の反応は、活性化剤の存在下で実施される。特定の実施形態では、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、及びクロロギ酸アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、活性剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。具体的な実施形態では、活性剤は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。

式（ＶＩ）の化合物と式（ｄ）の化合物との間の反応、または式（ＶＩＩＩａ）の化合物と式（ｃ－１）の化合物との間の反応について、任意の適切な有機溶媒を使用できる。特定の実施形態では、反応は、ジクロロメタン中で実施される。

本発明の化合物
本発明ではまた、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ａ）、（ｄＡ）、（Ａ’）、（ｄＡ’）、（Ａ－１）、（ｄＡ－１）、（ＩＩ）、（ｄＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ｄＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ｄＩＶ）、（ＩＶ－１）、（ｄＩＶ－１）、（Ｖ）、（ｄＶ）、（Ｖ－１）、（ｄＶ－１）、（ＶＩ）、（ＶＩ－１）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸ－１）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘａ）、もしくは（Ｘ－１ａ）の化合物、またはその塩が提供される。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ－１）、（Ｘ－１）、もしくは（Ｘ－１ａ）、またはその塩によって表される。

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、例えば、（Ａ）、（Ａ’）、（Ａ－１）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－１）、（Ｖ）、（Ｖ－１）、（ＶＩ）、（ＶＩ－１）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸ－１）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘａ）、もしくは（Ｘ－１ａ）の化合物、またはその塩は、同位体標識または放射標識されている。本明細書に記載される化合物の放射標識された化合物は、ラジオイメージング、インビトロアッセイ、またはインビボアッセイに有用であり得る。「同位体標識」または「放射標識」化合物は、本明細書に開示される化合物と同一であるが、１つ以上の原子は、典型的に自然界に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる、原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されているという事実がある。同位体として具体的に標識されていない本開示の化合物中の任意の原子は、ほぼその天然の同位体存在量で所与の元素を表すことを意味する。例えば、Ｈは、９９．９８５％の天然存在度のプロチウム（^１Ｈ）及び０．０１５％の天然存在度の重水素（^２Ｈ）を表す。化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種は、^２Ｈ（重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）のＤとも記載される）、^３Ｈ（トリチウム（ｔｒｉｔｉｕｍ）のＴとも記載される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、または^１３１Ｉを含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^８２Ｂｒ、または^１２５Ｉである。いくつかの実施形態では、放射性核種は、^３Ｈまたは^１２５Ｉである。天然同位体存在量は、使用される試薬に基づいて合成化合物中で変化し得るが、重水素などの天然存在量の安定な水素同位体の濃度は、式（ｄＡ）、（ｄＡ’）、（ｄＡ－１）、（ｄＩＩ）、（ｄＩＩＩ）、（ｄＩＶ）、（ｄＩＶ－１）、（ｄＶ）、及び（ｄＶ－１）の化合物中の安定な同位体の濃度と比較して無視できる。したがって、式（ｄＡ）、（ｄＡ’）、（ｄＡ－１）、（ｄＩＩ）、（ｄＩＩＩ）、（ｄＩＶ）、（ｄＩＶ－１）、（ｄＶ）、及び（ｄＶ－１）の化合物の特定の位置が、重水素原子を含むとき、その位置での重水素の濃度は、０．０１５％である重水素の天然存在量よりも実質的に大きい。いくつかの実施形態では、重水素を含む位置は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の重水素濃縮または重水素取り込みまたは重水素濃度を有する。「重水素濃縮」という用語は、本開示の化合物の所与の位置に、プロチウムと置き換えて、重水素が取り込まれている百分率を指す。放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術分野において周知である。標的分子へのトリチウムの組み込みのための合成方法の例は、トリチウムガスによる接触還元、水素化ホウ素ナトリウムによる還元、または水素化アルミニウムリチウムもしくはトリチウムガス曝露標識による還元である。標的分子への^１２５Ｉの組み込みのための合成方法の例は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応及び類似の反応、または^１２５Ｉとの臭化アリールもしくは臭化ヘテロアリール交換である。

本明細書及び以下の実施例に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。

ここで、本発明を非限定的な実施例を参照して説明する。別段特記しない限り、百分率、比率、部などは全て重量に基づく。全ての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、または他の商業的供給源から購入した。核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器で取得した。質量スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ Ｅｓｑｕｉｒｅ ３０００機器で取得され、ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０シングル四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ、８分間の方法：流速０．７５ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ギ酸を含む水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、７分間にわたる５％～９８％のＭｅＣＮ、及び１分間にわたる９８％のＭｅＣＮ）で取得され、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ、シングル四重極ＭＳ Ｚｓｐｒａｙ（商標）を備えるＡｃｑｕｉｔｙシステム（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、方法：２．５分、流速０．８ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、２．０分間にわたる５～９５％のＭｅＣＮ、及び０．５分間にわたる９５％のＭｅＣＮ）で取得された。

以下の溶媒、試薬、保護基、部分、及び他の名称は、括弧内のそれらの略語によって言及され得る：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；Ｐｈ＝フェニル、及びＡｃ＝アセチル
Ａｌａ＝アラニン
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＥＥＤＱ＝Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン
ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲温度、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和した
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィー

実施例１ （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパノエート（化合物１）の合成
ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサノエートの合成：

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ、１７体積）中の１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンヒドロクロリド（０．２８８ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７７７ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＭ（５ｍＬ、１７体積）中の溶液として、６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキサン酸（０．３００ｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応物を室温で撹拌し、次いで２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）（１．７８１ｍＬ、２．２２５ｍｍｏｌ）を反応物に入れた。出発物質が消費されるまで（２時間）、反応物を室温で撹拌した。反応を水（１０ｍＬ、３４体積）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ、３４体積）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ、３４体積）、ブライン（１０ｍＬ、３４体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた淡褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分でヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて真空下で濃縮し、２４時間真空中で乾燥させて、目的のＭ／Ｚ＝３２４．３８、実測値Ｍ＋１＝３２５．４の所望の生成物、化合物１（０．４０９ｇ、８８．５％収率）を得た。化合物１のプロトンＮＭＲを図１に示す。

ステップ２ ６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサン酸の合成

化合物１（０．４００ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭＴＦＡ（１／１溶液、８．０ｍＬ、２０体積）の混合物中に溶解し、６０分間撹拌した。反応混合物を真空下でトルエン（２×５．０ｍＬ、２×１２．５体積）と共蒸発させて濃縮し、化合物２を白色固体として得て、さらに精製することなく使用した（０．３３１ｇ、収率１００％）。化合物２のプロトンＮＭＲを図２に示す。

ステップ３ （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパノエートの合成

化合物２（０．３３１ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ、１５体積）中に溶解した。混合物にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を入れ、続いてＴ３Ｐ（１．２３３ｍＬ、１．６０３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＬ－アラニル－Ｌ－アラニネートヒドロクロリド（３１２ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水（５．０ｍＬ、１５体積）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（５．０ｍＬ、１５体積）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５．０ｍＬ、１５体積）及びブライン（５．０ｍＬ、１５体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、所望の生成物（化合物３）を白色／ゲル様生成物として得た。
粗生成物を熱ＤＣＭ（３．５ｍＬ、１０体積）で再結晶化し、続いてＭＴＢＥ（１．０ｍＬ、３体積）を滴下した。白色のゲル様生成物が形成され、濾過して、目的のＭ／Ｚ＝４６６．２４、実測値Ｍ＋１＝４６７．６の所望の生成物、化合物３を得た。化合物３ のプロトンＮＭＲを図３に示す。

ステップ４ （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサンアミド）プロパンアミド）プロパン酸の合成

化合物３を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、その後、反応物を真空下で濃縮して、透明黄色油状物を得た。油状物をトルエン（３×５．０ｍＬ、３×１５体積）と共蒸発させた。

次いで、油状物を熱ＤＣＭ（３．５ｍＬ、１０体積）で粉砕し、ＭＢＴＥ（１．０ｍＬ、３体積）を添加して、所望の生成物として白色／黄色の固体を得た。固体を真空乾燥して、目的のＭ／Ｚ＝４１０．１８、実測値Ｍ＋１＝４１１．５の、化合物４（０．３５０ｇ、収率６９．２％）を得た。

実施例２ （３－（クロロメチル）－５－ニトロフェニル）メタノール、化合物５の合成

マグネチックスターラー、温度制御用のＪ－Ｋｅｍ、ブランケット窒素、及び凝縮器を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、（５－ニトロ－１，３－フェニレン）ジメタノール（５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（９０．０ｍＬ、１８体積）を添加し、得られた懸濁液を室温で撹拌した。反応物に濃塩酸（３７％、１０．０ｍＬ、２体積）を入れ、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応物を９５℃に加熱した。４５℃に加熱すると、反応物は淡オレンジ色がかった透明になった。反応物を、９５℃で一晩加熱した。９５℃で一晩撹拌した後、反応物を室温まで冷却した。反応物は、底部に少量の水層（約５．０ｍＬ）を有する二相であることが観察された。反応物を、２５０ｍＬの分液漏斗に移し、水（２×５０ｍＬ、２×１０体積）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ、１×１０体積）で洗浄した。最終洗浄液のｐＨは、ｐＨストリップにより決定されて６．０であった。有機相を保持し、真空下で半分の体積（約５０ｍＬ、１０体積）に濃縮し、わずかに濁った溶液を得た。溶液を氷／水浴中で撹拌して、沈殿物を得た。溶液を２℃で３時間結晶化させた。白色の固体を真空下で濾去し、４０℃で、２４時間真空下で乾燥させて、化合物５（３．６７ｇ、収率６６．０％）を得た。目的のＭ／Ｚ ２０１．０２ 実測値Ｍ－１＋２Ｎａ ２４６．００ＵＰＬＣ保持時間： １．３８分

実施例３ （Ｓ）－９－（（３－（クロロメチル）－５－ニトロベンジル）オキシ）－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ、１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン、化合物６の合成

Ｊ－Ｋｅｍ、マグネチックスターラー、窒素オーバーレイ、及び冷却浴を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに単量体（ａ）（１．０ｇ、３．３７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ、２０体積）を入れ、得られた溶液を１９．５℃（室温（ＲＴ））で撹拌した。溶液は、いくらかの未溶解微粒子によってわずかに濁っていた。化合物５（０．８２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。混合物にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．８４３ｍＬ、３．３７５ｍｍｏｌ）を入れ、氷水浴中で５℃に冷却した。反応は、依然濁っていた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＡＤ（０．６６４ｍＬ、３．３７５ｍｍｏｌ）を、発熱が制御されるようにゆっくりと反応物に滴下した。反応混合物は、透明なオレンジ色に変わった（反応が濃いオレンジ色／黒色に変わった場合、添加速度が速すぎることに注意されたい）。完全に添加すると、反応物は淡オレンジの色に変化した。冷却を止め、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。追加のトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．１６９ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、氷水浴中で５℃まで冷却したが、その時点で反応溶液は依然濁っていた。発熱が制御されるように、ＤＩＡＤ（０．１３３ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物は、透明なオレンジ色に変わった（反応が濃いオレンジ色／黒色に変わった場合、添加速度が速すぎることに注意されたい）。完全に添加すると、反応物は淡オレンジの色に変化する。冷却を止め、反応物を１時間室温まで温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ、５０体積）に再溶解した。得られたジクロロメタン溶液を、水（２×２５ｍＬ、２×２５体積）で洗浄した。有機相を保持し、炭酸カリウム支持シリカゲル（１．０ｇ）でスラリー化して未反応の単量体（ａ）を除去した。シリカゲルを真空下でブフナー漏斗を使用した濾過により除去し、得られた濾液を５．０ｍＬ（５体積）に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的のＭ／Ｚ ４７９．１２、実測値Ｍ＋１ ４８０．４の、化合物６（１．０ｇ、６１．７％収率）を得た。ＵＰＬＣ保持時間： １．８８分

実施例４ （Ｓ）－８－メトキシ－９－（（３－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）オキシ）－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン、化合物７の合成

Ｊ－Ｋｅｍ、マグネチックスターラー、窒素オーバーレイ、及び加熱マントルを備えた２５０ｍＬフラスコに、化合物６（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を入れた。乾燥ＤＭＡ（２０ｍＬ、２０体積）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌して、淡褐色の溶液を得た。単量体（ｂ）（０．６４４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。次いで、ＫＩ（０．１７３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ_２ＣＯ_３（０．５７６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で撹拌し、次いで３５℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ、２０体積）を添加して反応をクエンチし、生成物を沈殿させた。水を添加する際、反応は発熱性である（２０℃～４０℃）。得られた混合物を濾過し、固形物を水（５０ｍＬ、５０体積）で洗浄した。固体を保持し、ジクロロメタン（４０ｍＬ、４０体積）中に溶解し、分液漏斗に移した。有機相をブライン（２×２０ｍＬ、２×２０体積）で洗浄し、続いて水（２×２０ｍＬ、２×２０体積）で洗浄した。有機相を保持し、１０ｍＬ（１０体積）に濃縮し、次いでＭＴＢＥ（４０ｍＬ、４０体積）にゆっくり添加して、溶液中に淡オレンジ色の固体が形成された。溶液を氷／水浴中で冷却し、１時間撹拌した。固体を真空下で濾過し、２４時間真空下で乾燥させて化合物７（１．６ｇ）を得た。目的のＭ／Ｚ ７３７．２５、実測値Ｍ＋１ ７３８．６．ＵＰＬＣ保持時間：５．８９分

実施例５

化合物７（２．３８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ、１２体積）、無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、及び水（２．０ｍＬ）中に溶解した。塩化アンモニウム（１．８２ｇ、１０当量、３２．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．０２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＵＰＬＣによって反応の完了をモニターしながら、混合物を６０℃で３時間撹拌した。

反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（６０ｍＬ、２５体積）ですすいだ。得られた溶液を、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させ、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ、２０体積）中に溶解させ、分液漏斗に移した。ブラインを添加し（５０ｍＬ、２０体積）、層を分離し、有機層を水（２×２５ｍＬ、２×１０容量）で洗浄した。有機層を乾固するまで濃縮した（濃いオレンジ色のシロップ状物、少し泡立った）。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ、４体積）中に溶解し、撹拌しているＭＴＢＥ（５０ｍＬ、２０体積）にゆっくりと滴下した。得られた白色スラリーを氷水浴中で２．５℃に冷却し、１時間撹拌した。１時間後、固体を真空濾過し、ＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ、２×１０体積）で洗浄した。固体を真空乾燥して化合物８（１．６ｇ、収率７０％、ＵＰＬＣによる純度８０．６６％）を得た。

実施例６ Ｎ１－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－Ｎ６－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）－５－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アジパミド、化合物９の合成

５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物４（０．０３１９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＤＣＭ（３．０ｍＬ、１００体積）を入れた。次いで、ＥＥＤＱを反応物に入れ、得られた混合物を５分間撹拌した。メタノール（０．２０ｍＬ、１０体積）を反応物に入れて、透明な溶液を生成した。反応溶液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ、３０体積）中の化合物８（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、反応物を室温で６時間撹拌した。

完了後、反応物を２．０ｍＬ（６３体積）に濃縮した。ＭＴＢＥ（４．０ｍＬ、１２５体積）を反応物に添加し、白色沈殿物が形成された。得られた懸濁液を、室温で１０分間撹拌した。固体を濾別して白黄色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～９０／１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して化合物９（０．０３７ｇ、収率４７．６％）を得た。ＵＰＬＣ保持時間：５．０４分

実施例７ 重水素化化合物８の合成
ステップ１：ボラン－ｄ_３－ＴＨＦ錯体溶液による還元

テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の５－ニトロイソフタル酸（０．８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン－ｄ_３－ＴＨＦ錯体溶液（１５．１６ｍｌ、１５．１６ｍｍｏｌ）（１Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、９７．５％Ｄ）を滴下した。反応物をゆっくりと室温まで温め、出発物質の消費が完了するまで４８時間撹拌した。メタノール（８ｍｌ）を滴下した後、混合物を濾過しそして蒸発させた。乾燥した濾液を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして揮散して化合物ｄＩ（０．６５ｇ、ｙ＝９２％）を得た。この物質は、さらに精製することなく粗製のまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）

ステップ２：（５－ニトロ－１，３－フェニレン）ビス（メタン－ｄ２－オール）（０．１７６ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）（化合物ｄＩ）をトルエン（３．１３ｍｌ）中に懸濁した。濃塩酸（０．３５３ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下した。次いで、反応物を還流させながら（９５℃）撹拌した。１８時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、トルエンと共に分液漏斗に移し、水（１×１５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固させて、（３－（クロロメチル－ｄ２）－５－ニトロフェニル）メタン－ｄ２－オール（０．１６ｇ、ｙ＝収率７７％）（化合物ｄ５）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ２．５分間の方法で１．３４分

ステップ３：無水テトラヒドロフラン（２９５３μｌ）中の（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（１４０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及び（３－（クロロメチル－ｄ２）－５－ニトロフェニル）メタン－ｄ２－オール（１２１ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）（化合物ｄ５）の溶液（ＢＨＴで安定化）に、窒素下、室温でトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１７４μｌ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。１０分撹拌した後、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１３９μｌ、０．６６１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃から室温まで１時間かけて攪拌し、その後、脱イオン水（２ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。

粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して黄色油状物を得、これを酢酸エチル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中で再結晶化した。得られた固体を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）－９－（（３－（クロロメチル－ｄ２）－５－ニトロフェニル）メトキシ－ｄ２）－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（５７ｍｇ、ｙ＝４０％収率）（化合物ｄ６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ２．９０ （ｄｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２， １７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ： ２．５分間の方法で１．８４分 ＭＳ （ｍ／ｚ）、実測値４８４．４（Ｍ＋１）^＋

ステップ４：ヨウ化カリウム（１５．４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（５１．４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、無水ＤＭＡ（１８６０μｌ）中の、（Ｓ）－９－（（３－（クロロメチル－ｄ２）－５－ニトロフェニル）メトキシ－ｄ２）－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（９０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）（化合物ｄ６）と（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン単量体（５７．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。３５℃で４．５時間連続撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過した。固体をジクロロメタン中に再溶解し、水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＴＨＦ／ＡＣＮ／ＤＩ水（３：２：１）中に再溶解し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、アセトニトリル／脱イオン水）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をインバキュオで濃縮して、（Ｓ）－８－メトキシ－９－（（３－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ）－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル－ｄ２）－５－ニトロフェニル）メトキシ－ｄ２）－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（５７ｍｇ、ｙ＝４１％収率）（化合物ｄ７）を得た。ＬＣＭＳ： ２．５分間の方法で１．８６分 ＭＳ （ｍ／ｚ）、実測値７４２．４（Ｍ＋１）^＋

ステップ５：（Ｓ）－８－メトキシ－９－（（３－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル－ｄ２）－５－ニトロフェニル）メトキシ－ｄ２）－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（５７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）（化合物ｄ７）を、無水テトラヒドロフラン（１０２５μｌ）、無水メタノール（３４２μｌ）、及び脱イオン水中に懸濁した。塩化アンモニウム（４１．１ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及び鉄（２１．４６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２０％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて、淡黄色固体として化合物ｄ８（４４ｍｇ、ｙ＝８０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ： ２．５分間の方法で１．６２分 ＭＳ （ｍ／ｚ）、実測値７１２．４（Ｍ＋１）^＋

代替的に、ｄ７の化合物を以下のように調製することができる：

０℃で、無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の化合物ｄＩ（０．８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．５０９ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液としてのｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．７０９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で撹拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：９／１）によってモニターし、出発物質、モノ及びビス－保護された生成物の混合物を得た。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮散して粗黄色油状物を得た。次いで、この物質をジクロロメタン／メタノール中のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である化合物ｄＩＩ（０．５４ｇ、ｙ＝４２％）を単離した。

化合物ｄＩＩ（０．５５ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．５１５ｍｌ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（０．２８２ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、出発物質が終了するまで反応物を２時間撹拌した。混合物を最初に飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いで酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、粗化合物ｄＩＩＩ（０．６ｇ、ｙ＝１０３％）を精製することなく次のステップで使用した。ＵＰＬＣ＝２．２７分（２．５分間の方法）

無水テトラヒドロフラン（１１．５ｍｌ）中の化合物ｄＩＩＩ（０．６ｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６３８ｍｌ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＦ－ピリジン（０．７９７ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が終了するまで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いで酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をインバキュオで除去して化合物ｄ５を得、これを精製することなく続けた（０．４ｇ、ｙ＝１０４％）。ＵＰＬＣ＝１．３６分（２．５分間の方法）．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）

化合物ｄ５（４００ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０１９μｌ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジクロロメタン中のメタンスルホン酸無水物（４３９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。出発物質が終了するまで、反応物を約１時間撹拌した。反応を冷水でクエンチし、層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。過剰の溶媒をインバキュオで除去し、粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＵＰＬＣ＝１．５５分（２．５分間の方法）

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１８．５ｍｌ）中の化合物ｄＩＶ（５６０ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の還元単量体（６１４ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、室温で７時間攪拌した。完了したら、反応を水でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過し、次いでジクロロメタン／メタノール（９／１）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮散した。粗物質をヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物ｄ６（１７７ｍｇ、ｙ＝１８％）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８４．４ （Ｍ ＋ １）^＋．ＵＰＬＣ＝１．８６分（２．５分間の方法）
［１］
式（Ａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
式（Ｖ）：

の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させることを含み、
式中、
ＮとＣとの間の各二重線

は、独立して単結合または二重結合を表し、ただし、それが二重結合であるときにはＸが存在せず、Ｙが－Ｈであり、単結合であるときにはＸとＹとの両方が－Ｈであり、
Ｅが、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅが、活性化エステルである、
前記方法。
［２］
ＮとＣとの間の両方の二重線

が、二重結合を表す、［１］に記載の方法。
［３］
ＮとＣとの間の両方の二重線

が、単結合を表す、［１］に記載の方法。
［４］
ＮとＣとの間の二重線

の一方が二重結合を表し、他方が単結合を表す、［１］に記載の方法。
［５］
前記式（Ａ）の化合物、またはその塩が、式（Ａ－１）：

またはその塩で表され、前記方法が、式（Ｖ－１）：

の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｅが、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅが、活性化エステルである、［１］に記載の方法。
［６］
式（Ａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ＩＶ）：

の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
２）前記式（Ｖ）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させるステップと、を含み、
式中、
ＮとＣとの間の各二重線

は、独立して単結合または二重結合を表し、ただし、それが二重結合であるときにはＸが存在せず、Ｙは－Ｈであり、単結合であるときにはＸとＹとの両方が－Ｈであり、
Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、
前記方法。
［７］
ＮとＣとの間の両方の二重線

が、二重結合を表す、［６］に記載の方法。
［８］
ＮとＣとの間の両方の二重線

が、単結合を表す、［６］に記載の方法。
［９］
ＮとＣとの間の二重線

の一方が二重結合を表し、他方が単結合を表す、［６］に記載の方法。
［１０］
前記式（Ａ）の化合物、またはその塩が、式（Ａ－１）：

またはその塩で表され、前記方法が、
１）式（ＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
２）前記式（Ｖ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させるステップと、を含み、
式中、Ｅは、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅは、活性化エステルである、
［６］に記載の方法。
［１１］
ステップ１）における前記還元剤が、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｚｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、ＦｅＳＯ_４／ＮＨ_４ＯＨ、またはスポンジニッケルである、［７］～［１０］のいずれか１項に記載の方法。
［１２］
前記還元剤が、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌである、［１１］に記載の方法。
［１３］
Ｅが－ＯＨであり、前記式（Ｖ）の化合物と前記式（Ｘ）の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、［１］～［１２］のいずれか１項に記載の方法。
［１４］
前記活性化剤が、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、またはクロロギ酸アルキルである、［１３］に記載の方法。
［１５］
前記活性化剤が、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）である、［１３］に記載の方法。
［１６］
前記活性化剤がカルボジイミドである、［１３］に記載の方法。
［１７］
前記カルボジイミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である、［１６］に記載の方法。
［１８］
式（Ｘａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
式（ＩＸ）：

の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させることを含み、
式中、Ｐ_１が、カルボン酸保護基である、前記方法。
［１９］
前記式（Ｘａ）の化合物、またはその塩が、式（Ｘ－１ａ）：

またはその塩で表され、前記方法が、式（ＩＸ－１）：

の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させることを含み、
式中、Ｐ_１が、カルボン酸保護基である、［１８］に記載の方法。
［２０］
式（ＩＸ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ）：

の化合物、またはその塩と反応させることを含み、式中、Ｅ_１が、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、前記方法。
［２１］
前記式（ＩＸ）の化合物、またはその塩が、式（ＩＸ－１）：

またはその塩で表され、前記方法が、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ－１）：

の化合物、またはその塩と反応させることを含み、
式中、Ｅ_１が、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、［２０］に記載の方法。
［２２］
式（Ｘａ）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ）：

の化合物を形成するステップと；
２）前記式（ＩＸ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含み、
式中、Ｅ_１が、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、前記方法。
［２３］
前記式（Ｘａ）の化合物、またはその塩が、式（Ｘ－１ａ）：

またはその塩によって表され、
１）式（ＶＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｃ－１）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ－１）：

の化合物を形成するステップと；
２）前記式（ＩＸ－１）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含み、
式中、Ｅ_１が、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ_１が、活性化エステルであり；Ｐ_１がカルボン酸保護基である、［２２］に記載の方法。
［２４］
Ｐ_１が－Ｏ^ｔＢｕ；－ＯＭｅ、－ＯＢｎ、または－Ｏ－シリルである、［１８］～［２３］のいずれか１項に記載の方法。
［２５］
Ｐ_１が－Ｏ^ｔＢｕである、［２４］に記載の方法。
［２６］
前記カルボン酸脱保護剤が酸である、［２５］に記載の方法。
［２７］
前記酸がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、［２６］に記載の方法。
［２８］
Ｅ_１が－ＯＨであり、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物と前記式（ｃ）の化合物との前記反応、または前記式（ＶＩＩＩ－１）の化合物と前記（ｃ－１）の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、［２０］～［２７］のいずれか１項に記載の方法。
［２９］
前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸アルキルである、［２８］に記載の方法。
［３０］
前記活性剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、［２８］に記載の方法。
［３１］
前記活性剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである、［２８］に記載の方法。
［３２］
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩａ）：

で表され、前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその塩が、
ａ）式（ＶＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｄ）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
ｂ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む方法によって調製され、
式中、Ｐ_２が、カルボン酸保護基である、［２０］～［３１］のいずれか１項に記載の方法。
［３３］
Ｐ_２が－Ｏ^ｔＢｕ；－ＯＭｅ、－ＯＢｎ、または－Ｏ－シリルである、［３２］に記載の方法。
［３４］
Ｐ_２が－Ｏ^ｔＢｕである、［３２］に記載の方法。
［３５］
前記カルボン酸脱保護剤が酸である、［３４］に記載の方法。
［３６］
前記酸がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、［３５］に記載の方法。
［３７］
前記式（ＶＩ）の化合物と前記式（ｄ）の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、［３２］～［３６］のいずれか１項に記載の方法。
［３８］
前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸アルキルである、［３７］に記載の方法。
［３９］
前記活性剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、［３８］に記載の方法。
［４０］
前記活性剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである、［３９］に記載の方法。
［４１］
式（ＩＩ）：

の化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させることを含む、前記方法。
［４２］
式（ＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）前記式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）、

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む、前記方法。
［４３］
式（Ａ－１）：

の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
１）式（Ｉ）：

の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：

の化合物を形成するステップと；
２）前記式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
３）前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：

の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
４）前記式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
５）前記式（Ｖ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：

の化合物と反応させて、式（Ａ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含み、
式中、Ｅが、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅが活性化エステルである、前記方法。
［４４］
水中３０～３８ｗ／ｗ％の塩酸を前記式（Ｉ）の化合物と反応させる、［４１］、［４２］、または［４３］に記載の方法。
［４５］
前記（Ｉ）の化合物と塩酸との間の反応が、４０℃～１０５℃の温度で実施される、［４１］～［４４］のいずれか１項に記載の方法。
［４６］
前記反応が、９０℃～１００℃の温度で実施される、［４５］に記載の方法。
［４７］
前記反応が９５℃で実施される、［４６］に記載の方法。
［４８］
前記（Ｉ）の化合物と塩酸との間の反応が、５分間～７２時間実施される、［４１］～［４７］のいずれか１項に記載の方法。
［４９］
前記反応が、１時間～２４時間実施される、［４８］に記載の方法。
［５０］
前記反応が、６時間～１８時間実施される、［４８］に記載の方法。
［５１］
前記式（ＩＩ）の化合物が、結晶化によって精製される、［４１］～［５０］のいずれか１項に記載の方法。
［５２］
前記式（ＩＩ）の化合物が、トルエン中で結晶化される、［５１］に記載の方法。
［５３］
前記式（ＩＩ）の化合物が、トルエン中での前記化合物の濃縮溶液の冷却によって結晶化される、［５２］に記載の方法。
［５４］
ステップ２）において、前記式（ＩＩ）の化合物を、アルコール活性化剤の存在下で式（ａ）の単量体化合物と反応させる、［４２］～［５３］のいずれか１項に記載の方法。
［５５］
前記アルコール活性化剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである、［５４］に記載の方法。
［５６］
前記アルコール活性化剤が、トリブチルホスフィンである、［５５］に記載の方法。
［５７］
ステップ２）において、前記式（ＩＩ）の化合物を、アゾジカルボキシレートの存在下で式（ａ）の単量体化合物と反応させる、［５５］または［５６］に記載の方法。
［５８］
前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、［５７］に記載の方法。
［５９］
前記ステップ２）の反応が、ｉ）アルコール活性化剤とアゾジカルボキシレートとを混合して、アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体を形成するステップと；ｉｉ）前記式（ＩＩ）の化合物を、前記アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物と前記アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体との混合物を形成するステップと；ｉｉｉ）前記ステップｉｉ）の混合物を、式（ａ）の単量体化合物と反応させるステップと、を含む、［５７］または［５８］に記載の方法。
［６０］
ステップ３）において、前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、塩基の存在下で前記式（ｂ）の単量体化合物と反応させる、［４２］～［５９］のいずれか１項に記載の方法。
［６１］
前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、［６０］に記載の方法。
［６２］
前記塩基が炭酸カリウムである、［６１］に記載の方法。
［６３］
ステップ３）において、前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩と前記式（ｂ）の単量体化合物との間の前記反応が、ヨウ化カリウムの存在下で実施される、［４２］～［６２］のいずれか１項に記載の方法。
［６４］
ステップ４）において、前記還元剤が、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌである、［４３］～［６３］のいずれか１項に記載の方法。
［６５］
前記（Ｘ－１）の化合物が、式（Ｘ－１ａ）：

で表され、前記式（Ｘ－１ａ）の化合物、またはその塩が、
ａ）式（ＶＩ）：

の化合物、またはその塩を、式（ｄ）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
ｂ）前記式（ＶＩＩ）の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＶＩＩＩａ）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと；
ｃ）前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその塩を、式（ｃ－１）：

の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ－１）：

の化合物、またはその塩を形成するステップと、
ｄ）前記式（ＩＸ－１）の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含む方法によって調製され、
式中、Ｐ_１及びＰ_２が、各々独立して、カルボン酸保護基である、［４３］～［６４］のいずれか１項に記載の方法。
［６６］
Ｐ_１及びＰ_２が、各々独立して、－Ｏ^ｔＢｕ、－ＯＭｅ、－ＯＢｎ、または－Ｏ－シリルである、［６５］に記載の方法。
［６７］
Ｐ_１及びＰ_２が両方とも－Ｏ^ｔＢｕである、［６６］に記載の方法。
［６８］
前記カルボン酸脱保護剤が酸である、［６７］に記載の方法。
［６９］
前記酸がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、［６８］に記載の方法。
［７０］
前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩と前記式（ｄ）の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、［６５］～［６９］のいずれか１項に記載の方法。
［７１］
前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸アルキルである、［７０］に記載の方法。
［７２］
前記活性剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、［７１］に記載の方法。
［７３］
前記活性剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、［７２］に記載の方法。
［７４］
前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と前記式（ｃ－１）の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、［６５］～［７３］のいずれか１項に記載の方法。
［７５］
前記活性剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、［７４］に記載の方法。
［７６］
前記活性剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、［７４］に記載の方法。

Claims (20)

1. 式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）：
   

   

   の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させることを含む、前記方法。
2. 式（ＩＶ－１）：
   

   

   の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
   １）式（Ｉ）：
   

   

   の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物を形成するステップと；
   ２）前記式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）、
   

   

   の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物、またはその塩を形成するステップと；
   ３）前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：
   

   

   の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む、前記方法。
3. 式（Ａ－１）：
   

   

   の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
   １）式（Ｉ）：
   

   

   の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物を形成するステップと；
   ２）前記式（ＩＩ）の化合物を、式（ａ）
   

   

   の単量体化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物、またはその塩を形成するステップと；
   ３）前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、式（ｂ）：
   

   

   の単量体化合物と反応させて、式（ＩＶ－１）：
   

   

   の化合物、またはその塩を形成するステップと；
   ４）前記式（ＩＶ－１）の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式（Ｖ－１）：
   

   

   の化合物、またはその塩を形成するステップと、
   ５）前記式（Ｖ－１）の化合物、またはその塩を、式（Ｘ－１）：
   

   

   の化合物と反応させて、式（Ａ－１）の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含み、
   式中、Ｅが、－ＯＨ、ハライドであるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅが活性化エステルである、前記方法。
4. 水中３０～３８ｗ／ｗ％の塩酸を前記式（Ｉ）の化合物と反応させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記（Ｉ）の化合物と塩酸との間の反応が、４０℃～１０５℃の温度で実施される、請求項４に記載の方法。
6. 前記反応が、９０℃～１００℃の温度で実施される、請求項４に記載の方法。
7. 前記式（ＩＩ）の化合物が、トルエン中で前記化合物の濃縮溶液を冷却することによる結晶化によって精製される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. ステップ２）において、前記式（ＩＩ）の化合物を、アルコール活性化剤およびアゾジカルボキシレートの存在下で式（ａ）の単量体化合物と反応させる、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記アルコール活性化剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンであり、前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、およびジｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
10. 前記ステップ２）の反応が、ｉ）アルコール活性化剤とアゾジカルボキシレートとを混合して、アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体を形成するステップと；ｉｉ）前記式（ＩＩ）の化合物を、前記アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物と前記アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体との混合物を形成するステップと；ｉｉｉ）前記ステップｉｉ）の混合物を、式（ａ）の単量体化合物と反応させるステップと、を含む、請求項９に記載の方法。
11. ステップ３）において、前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩を、塩基の存在下で前記式（ｂ）の単量体化合物と反応させる、請求項２～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項１１に記載の方法。
13. ステップ３）において、前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩と前記式（ｂ）の単量体化合物との間の前記反応が、ヨウ化カリウムの存在下で実施される、請求項２～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. ステップ４）において、前記還元剤が、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌである、請求項３～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記（Ｘ－１）の化合物が、式（Ｘ－１ａ）：
    

    

    で表され、
    前記式（Ｘ－１ａ）の化合物、またはその塩が、
    ａ）式（ＶＩ）：
    

    

    の化合物、またはその塩を、式（ｄ）：
    

    

    の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＶＩＩ）：
    

    

    の化合物、またはその塩を形成するステップと；
    ｂ）前記式（ＶＩＩ）の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、
    式（ＶＩＩＩａ）：
    

    

    の化合物、またはその塩を形成するステップと；
    ｃ）前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその塩を、式（ｃ－１）：
    

    

    の化合物、またはその塩と反応させて、式（ＩＸ－１）：
    

    

    の化合物、またはその塩を形成するステップと、
    ｄ）前記式（ＩＸ－１）の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含む方法によって調製され、
    式中、Ｐ _１ 及びＰ _２ が、各々独立して、カルボン酸保護基である、請求項３～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. Ｐ _１ 及びＰ _２ が、各々独立して、－Ｏ ^ｔ Ｂｕ、－ＯＭｅ、－ＯＢｎ、または－Ｏ－シリルである、請求項１５に記載の方法。
17. Ｐ _１ 及びＰ _２ が両方とも－Ｏ ^ｔ Ｂｕである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記カルボン酸脱保護剤がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記式（ＶＩ）の化合物と前記式（ｄ）の化合物を、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸アルキルから選択される活性化剤の存在下で反応させる、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、請求項１９に記載の方法。

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