ES2935346T3 - Métodos para preparar derivados de benzodiazepina citotóxicos - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona nuevos métodos para preparar compuestos de dímero de indolinobenzodiazepina y sus precursores sintéticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para preparar derivados de benzodiazepina citotóxicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos métodos para preparar derivados de indolinobenzodiazepina citotóxicos.
Antecedentes de la invención
En WO 2017/004026 (Immunogen Inc.), se describen anticuerpos, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, polipéptidos e inmunoconjugados que se unen al antígeno CD 123 (la cadena a del receptor de interleuquina-3 o IL-3Ra), así como métodos de uso de dichas moléculas de unión a CD123 para diagnosticar y tratar enfermedades, tales como malignidades de células B.
En WO 2017/015496 (Immunogen, Inc.), se describen métodos para preparar compuestos de dímero de indolinobenzodiazepina y sus precursores sintéticos.
Se ha mostrado que los conjugados de agentes de unión a células de dímeros de indolinobenzodiazepina que tienen una funcionalidad imina y una funcionalidad amina muestran un índice terapéutico mucho más alto (relación de la dosis máxima tolerada a la dosis mínima efectiva) in vivo en comparación con los derivados de benzodiazepina previamente divulgados que tienen dos funcionalidades imina. Véase, por ejemplo, WO 2012/128868. El método divulgado previamente para preparar los dímeros de indolinobenzodiazepina con una funcionalidad imina y una funcionalidad amina implica una reducción parcial de los dímeros de indolinobenzodiazepina que tienen dos funcionalidades imina. La etapa de reducción parcial generalmente conduce a la formación de un subproducto totalmente reducido y material de partida sin reaccionar, lo que requiere una etapa de purificación engorrosa y da como resultado un bajo rendimiento.
Por tanto, existe la necesidad de métodos mejorados para preparar los dímeros de indolinobenzodiazepina que sean más eficientes y adecuados para procesos de fabricación a gran escala.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona métodos sintéticos modulares para preparar compuestos de dímeros de indolinobenzodiazepina y sus precursores sintéticos. En comparación con los métodos divulgados anteriormente, los métodos de la presente invención son modulares y más versátiles, así como adecuados para procesos de fabricación a gran escala.
En una realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
en donde:
cada línea doble“ entre N y C representa independientemente un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble X está ausente e Y es H, y cuando es un enlace simple, X e Y son ambos H; y
E es OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV):
o una sal del mismo, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo; y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
cada línea doble “ entre N y C representa independientemente un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble X está ausente e Y es H, y cuando es un enlace simple, X e Y son ambos H; y
E es OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
También se proporciona en la presente invención un método para preparar un compuesto de fórmula (Xa):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX):
o una sal del mismo, con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde Pi es un grupo protector de ácido carboxílico.
En otra realización, la presente invención está dirigida a un método para preparar un compuesto de fórmula (IX):
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c):
o una sal del mismo, en donde E1 es OH, haluro o -C(=O)E1 es un éster activado; y P1 es un grupo protector de ácido carboxílico.
En otra realización más, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Xa):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (IX):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde E1 es OH, haluro o -C(=O)E1 es un éster activado; y P1 es un grupo protector de ácido carboxílico. También se proporciona en la presente invención un método para preparar un compuesto de fórmula (II),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno.
En otra realización, la presente invención está dirigida a un método para preparar un compuesto de fórmula (IV-1):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (II):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar un compuesto de fórmula (111):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar el compuesto de fórmula (IV-1) o una sal del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A-1):
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (II):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar un compuesto de fórmula (IV-1):
4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV-1) o una sal del mismo con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V-1):
o una sal del mismo; y
5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V-1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
para formar el compuesto de fórmula (A-1) o una sal del mismo, en donde E es -OH, haluro o - C(=O)E es un éster activado.
La presente invención también proporciona compuestos descritos en la presente memoria, tales como los compuestos de fórmula (VII), (VIII), (villa), (IX), (lX-1), (X), (Xa), (X-1) o (X-1a) o una sal de los mismos.
Breve descripción de los dibujos
Las FIG. 1-3 muestran espectros de RMN de protones de los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y las fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá conjuntamente con las realizaciones enumeradas, se entenderá que la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse en el alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria, que se podrían utilizar en la práctica de la presente invención.
Debe entenderse que cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria puede combinarse con una o más de otras realizaciones de la invención, a menos que se rechace explícitamente o sea inapropiado.
Definiciones
"Alquilo' tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado. En realizaciones preferidas, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene treinta o menos átomos de carbono (p. ej., C1-C30 para grupo alquilo de cadena lineal y C3-C30 para alquilo ramificado), y más preferiblemente veinte o menos átomos de carbono. Incluso más preferiblemente, el alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene diez o menos átomos de carbono (es decir, C1-C10 para grupo alquilo de cadena lineal y C3-C10 para alquilo ramificado). En otras realizaciones, el alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono (es decir, C1-C6 para grupo alquilo de cadena lineal o C3-C6 para alquilo de cadena ramificada). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 1 -pentilo, 2-pentilo 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1 -butilo, 1-hexilo), 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, 1-heptilo y 1-octilo. Además, el término "alquilo" tal y como se usa a lo largo de la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales hace referencia a restos alquilo que tienen sustituyentes que remplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. Tal y como se usa en la presente memoria, alquilo (Cx-Cxx) o alquilo Cx-xx significa un alquilo lineal o ramificado que tiene x-xx átomos de carbono.
El término "arilo" tal y como se usa en la presente memoria, incluye grupos aromáticos de un solo anillo sustituidos o no sustituidos, en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente, el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 miembros. Los grupos arilo incluyen fenilo, fenol y anilina. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos "policiclilo", "policiclo", y "policíclicos" que tienen dos o más anillos en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos contiguos, p. ej., los anillos son "anillos fusionados," en donde al menos uno de los anillos es aromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser anillos cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, o aromáticos. En algunas realizaciones preferidas, los policiclos tienen 2-3 anillos. En ciertas realizaciones preferidas, los sistemas de anillos policíclicos tienen dos anillos cíclicos en los que ambos anillos son aromáticos. Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 5 a 7. Por ejemplo, los grupos arilo incluyen fenilo (benceno), tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como restos carbocíclicos fusionados a benzo tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. En algunas realizaciones, el arilo es un grupo aromático de un solo anillo. En algunas realizaciones, el arilo es un grupo aromático de dos anillos. En algunas realizaciones, el arilo es un grupo aromático de tres anillos.
El término "heteroarilo" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a estructuras aromáticas de un solo anillo sustituidas o no sustituidas, preferiblemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo (p. ej., O, N o S), preferiblemente de uno a cuatro o de uno a tres heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Cuando dos o más heteroátomos están presentes en un anillo heteroarilo, pueden ser iguales o diferentes. El término “heteroarilo” también incluye sistemas de anillos "policiclilo", "policiclo" y "policíclico" que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más átomos del anillo son comunes a dos anillos contiguos, p. ej., los anillos son "anillos fusionados", en donde al menos uno de los anillos es heteroaromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroaromáticos y/o heterociclilos. En algunas realizaciones preferidas, los heteroarilos policíclicos tienen 2-3 anillos. En ciertas realizaciones, los heteroarilos policíclicos preferidos tienen dos anillos cíclicos en los que ambos anillos son aromáticos. En ciertas realizaciones, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 7
átomos en el anillo. Para ejemplos, grupos heteroarilo incluyen, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, quinolina, pirimidina, indolizina, indol, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, cinolina, ftalazina, quinazolina, carbazol, fenoxazina, quinolina y purina. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un grupo aromático de un solo anillo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un grupo aromático de dos anillos. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un grupo aromático de dos anillos.
Los grupos heteroarilo pueden estar unidos por carbono (unidos por carbono) o nitrógeno (unidos por nitrógeno) cuando esto sea posible. A modo de ejemplo, los heteroarilos unidos por carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tiofurano, tiofeno, o pirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina.
A modo de ejemplo, los heteroarilos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de un pirrol, imidazol, pirazol, indol, IH-indazol, la posición 2 de un isoindol y la posición 9 de un carbazol o p-carbolina.
Los heteroátomos presentes en heteroarilo incluyen las formas oxidadas tales como NO, SO y SO2.
Tal y como se usa en la presente memoria, un "éster activado" se refiere a un grupo éster que es fácilmente desplazado por un grupo hidroxilo o amina. Los ésteres activados ejemplares incluyen éster de N-hidroxisuccinimida, éster de nitrofenilo (p. ej., 2 o 4-nitrofenilo), éster de dinitrofenilo (p. ej., 2,4-dinitrofenilo), éster de sulfo-tetrafluorofenilo (p. ej., 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorofenilo), éster de pentafluorofenilo, éster de nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo), trifluoroacetato y acetato.
El término "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I. En una realización, el haluro es Cl. En una realización, el haluro es Br. En una realización, el haluro es I. En una realización, el haluro es F.
El término "compuesto" se pretende que incluya compuestos para los que se ha divulgado una estructura o fórmula o cualquier derivado de esta en la presente invención. El término también incluye estereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros. No se debe interpretar la referencia específica a "estereoisómeros", "isómeros geométricos", "tautómeros", "sal" en determinados aspectos de la invención divulgados en esta solicitud como una omisión voluntaria de dichas formas en otros aspectos de la invención donde el término "compuesto" se utiliza sin referencia a dichas otras formas.
El término "precursor" de un grupo dado se refiere a cualquier grupo que puede dar lugar a ese grupo mediante cualquier desprotección, una modificación química o una reacción de acoplamiento.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a sus imágenes especulares, mientras que el término “aquiral” se refiere a las moléculas que se superponen a sus imágenes especulares.
El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen una constitución química y conectividad idénticas, pero diferentes orientaciones de sus átomos en el espacio que no se pueden interconvertir por rotación alrededor de enlaces simples.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diasterómeros tienen propiedades físicas diferentes, p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, tales como cristalización, electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las convenciones y definiciones estereoquímicas que se utilizan en la presente memoria siguen, en líneas generales, lo planteado por S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales o asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que formen parte de la presente invención todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L o R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Se utilizan los prefijos d y l o (+) y (-) para designar el signo de la rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, y
(-) o l indican que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo que son imágenes especulares uno del otro. También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones del enlace.
El término "grupo protector" o "resto protector" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular, al tiempo que se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto, un derivado del mismo o un conjugado del mismo.
Un "grupo protector de ácido carboxílico" es un sustituyente unido a un grupo carbonilo que bloquea o protege la funcionalidad de ácido carboxílico en el compuesto. Dichos grupos son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts y T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Capítulo 5, J. Wiley & Sons, NJ). El grupo protector de ácido carboxílico adecuado incluye éster de alquilo (p. ej., éster de metilo o éster de terc-butilo), éster de bencilo, tioéster (p. ej., tioéster de terc-butilo), éster de sililo (p. ej., éster de trimetilsililo), éster de 9-fluorenilmetilo, éster de (2- trimetilsilil)etoximetilo, éster de 2-(trimetilsilil)etilo, éster de difenilmetilo u oxazolina. En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico es éster de metilo, éster de tercbutilo, éster de bencilo o éster de trimetilsililo. En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico es éster de terc-butilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, "agente desprotector de ácido carboxílico" se refiere a un reactivo que es capaz de escindir un grupo protector de ácido carboxílico para formar ácido carboxílico libre. Dichos reactivos son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo P. Wuts y T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Capítulo 5, J. Wiley & Sons, NJ) y dependen del grupo protector de ácido carboxílico usado. Por ejemplo, cuando el grupo protector de ácido carboxílico es éster de terc-butilo, puede escindirse con un ácido. En cierta realización, el agente desprotector de ácido carboxílico es ácido trifluoroacético.
Tal y como se usa en la presente memoria, "agente activador de alcohol" se refiere a un reactivo que aumenta la reactividad de un grupo hidroxilo haciendo así que el grupo hidroxilo sea un mejor grupo saliente. Los ejemplos de dichos agentes activadores de alcohol incluyen cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de tionilo, anhídrido tríflico, cloruro de mesilo, anhídrido de mesilo, trifenilfosfina, cloruro de acilo, 4-dimetilaminopiridina y otros. En ciertas realizaciones, el agente activador de alcohol es cloruro de tionilo. En cierta realización, el agente activador de alcohol es trifenilfosfina.
La expresión "sal" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a una sal orgánica o inorgánica de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato," etanosulfonato, bencenesulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), sales de metales alcalinos (p. ej., sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio), y sales de amonio. Una sal puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga del compuesto parental. Además, una sal puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos donde los átomos con carga múltiple son parte de la sal pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, o ácido fosfórico, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, o un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina
(primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
En ciertas realizaciones, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes comprendidos en una formulación y/o el mamífero que se trata con estos.
Métodos de la presente invención
La presente invención proporciona métodos sintéticos modulares para preparar compuestos de dímeros de indolinobenzodiazepina y precursores. Los compuestos precursores preparados por la presente invención, tal como el compuesto de fórmula (V) o (V-1) o una sal del mismo que se describe a continuación, se pueden usar para sintetizar compuestos de dímero de indolinobenzodiazepina que tienen diversos enlazadores para el enlace covalente con agentes de unión a células para formar conjugados de agente de unión a célulasindolinobenzodiazepina.
En una primera realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
cada línea doble ” entre N y C representa un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble X está ausente e Y es -H, y cuando es un enlace simple, X e Y son ambos -H; y
E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
También se incluye en la primera realización un método para preparar un compuesto de fórmula (dA):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (dV):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
en donde las variables son las mismas que las descritas para la fórmula (A).
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmula (A) o (dA), ambas líneas dobles — entre N y C representan independientemente un enlace doble. En ciertas realizaciones, ambas líneas dobles — entre N y C representan independientemente un enlace simple.
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmula (A) o (dA), una de las líneas dobles — entre N y C representa un enlace doble; y la otra línea doble entre N y C representa un enlace simple, el compuesto de fórmula (A) está representado por la siguiente fórmula:
o una sal del mismo, y el compuesto de fórmula (dA) está representado por la siguiente fórmula:
En una segunda realización, para el método descrito en la primera realización, el compuesto de fórmula (A) o una sal del mismo está representado por la fórmula (A-1):
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-1):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
en donde E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
También en la segunda realización, para el método descrito en la primera realización, el compuesto de fórmula (dA) o una sal del mismo está representado por la fórmula (dA-1):
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (dV-1):
en donde E es OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
En una tercera realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV):
o una sal del mismo, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo; y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
cada línea doble ="= entre N y C representa independientemente un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble X está ausente e Y es H, y cuando es un enlace simple, X e Y son ambos H; y
E es OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
También se incluye en la tercera realización un método para preparar un compuesto de fórmula (dA):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (dIV):
o una sal del mismo, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (dV):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dV) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
en donde las variables son las mismas que las descritas para la fórmula (A).
En ciertas realizaciones, ambas líneas dobles ="= entre N y C representan independientemente un enlace doble. En ciertas realizaciones, ambas líneas dobles ="= entre N y C representan independientemente un enlace simple.
En ciertas realizaciones, una de las líneas dobles =■= entre N y C representa un enlace doble; y la otra línea doble =■= entre N y C representa un enlace simple, el compuesto de fórmula (A) está representado por la siguiente fórmula:
o una sal del mismo, y el compuesto de fórmula (dA) está representado por la siguiente fórmula:
o una sal del mismo.
En una cuarta realización, para el método de la tercera realización, el compuesto de fórmula (A) o una sal del mismo está representado por la fórmula (A-1):
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV-1):
o una sal del mismo, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V-1):
o una sal del mismo; y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V-1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
en donde E es OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
También en la cuarta realización, para el método de la tercera realización, el compuesto de fórmula (dA) o una sal del mismo está representado por la fórmula (dA-1):
o una sal del mismo, y el método comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (dIV-1):
o una sal del mismo, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (dV-1):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dV-1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
en donde E es OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
En una quinta realización, para los métodos de la tercera o cuarta realización, cualquier reactivo reductor adecuado que pueda convertir un grupo nitro (-NO2) en un grupo amina (-NH2) puede usarse en la reacción de
la etapa 1). En ciertas realizaciones, el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno gaseoso, hidrosulfito de sodio, sulfuro de sodio, cloruro de estaño, cloruro de titanio (II), cinc, hierro y yoduro de samario. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es Fe/NH4Cl, Fe/NH4Cl, Zn/NH4Cl, FeSO4/NH4OH, o Níquel Esponjoso. En realizaciones específicas, el agente reductor es Fe/NH4Cl.
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (IV), (dIV), (IV-1) o (dIV-1) con el agente reductor se lleva a cabo en una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos. Puede usarse cualquier disolvente orgánico adecuado. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen DMF, CH2Ch, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, metanol y etanol. En ciertas realizaciones, el disolvente orgánico es THF o metanol o una combinación de los mismos. En una realización específica, la reacción entre el compuesto de fórmula (IV), (dIV), (IV-1) o (dIV-1) con el agente reductor se lleva a cabo en una mezcla de agua, THF y metanol.
En una sexta realización, para los métodos de una cualquiera de la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta realización, E es OH y la reacción entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (X), entre el compuesto de fórmula (dV) y el compuesto de fórmula (X), entre el compuesto de fórmula (V-1) y (X-1), o entre el compuesto de fórmula (dV-1) y (dX-1) se lleva a cabo en presencia de un agente activador.
En ciertas realizaciones, el agente activador es una carbodiimida, un uronio, un éster activo, un fosfonio, 2-alquil-1-alquilcarbonil-1,2-dihidroquinolina, 2-alcoxi-1-alcoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, 2,4,6-trióxido de 2,4,6-trialquil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano o alquilcloroformato. En una realización específica, el agente activador es una carbodiimida. En una realización más específica, el agente activador es diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o diisopropilcarbodiimida (DIC). En otra realización específica, el agente activador es N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ).
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (X), entre el compuesto de fórmula (dV) y el compuesto de fórmula (X), entre el compuesto de fórmula (V-1) y (X-1) o entre el compuesto de fórmula (dV-1) y (X-1) se lleva a cabo en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes. Puede usarse cualquier disolvente orgánico adecuado descrito en la presente memoria. En ciertas realizaciones, el disolvente orgánico es diclorometano o metanol o una mezcla de los mismos.
En una séptima realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Xa):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX):
o una sal del mismo, con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde P1 es un grupo protector de ácido carboxílico.
En una octava realización, para el método de la séptima realización, el compuesto de fórmula (Xa) está representado por la fórmula (X-1a):
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX-1):
o una sal del mismo, con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde Pi es un grupo protector de ácido carboxílico.
En una novena realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (IX):
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c):
o una sal del mismo, en donde E1 es OH, haluro o -C(=O)E1 es un éster activado; y P1 es un grupo protector de ácido carboxílico.
En una décima realización, el compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo está representado por la fórmula (IX-1):
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c-1):
o una sal del mismo, en donde E1 es OH, haluro o -C(=O)E1 es un éster activado; y P1 es un grupo protector de ácido carboxílico.
En una undécima realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (Xa):
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (IX):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde E1 es OH, haluro o -C(=O)E1 es un éster activado; y P1 es un grupo protector de ácido carboxílico. En una duodécima realización, el compuesto de fórmula (Xa) o una sal del mismo está representado por la fórmula (X-1a):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c-1):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (IX-1):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX-1) con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde E1 es OH, haluro o -C(=O)E1 es un éster activado; y P1 es un grupo protector de ácido carboxílico. En ciertas realizaciones, para el método de la séptima, octava, novena, décima, undécima o duodécima
realización, el grupo protector de ácido carboxílico representado por Pi puede ser cualquier grupo protector de ácido carboxílico adecuado conocido en la técnica. En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico incluye éster de alquilo (p. ej., éster de metilo o éster de terc-butilo), éster de bencilo, tioéster (p. ej., tioéster de terc-butilo), éster de sililo (p. ej., éster de trimetilsililo), éster de 9-fluorenilmetilo, éster de (2-trimetilsilil)etoximetilo, éster de 2-(trimetilsilil)etilo, éster de difenilmetilo u oxazolina. En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico es éster de metilo, éster de terc-butilo, éster de bencilo o éster de trimetilsililo, es decir, P1 es OMe, - OtBu, -OBn, -O-sililo (p. ej., -OSi(Me)3). En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico es éster de terc-butilo, es decir, P1 es -OtBu.
Para desproteger el grupo protector de ácido carboxílico, se puede usar cualquier agente desprotector adecuado conocido en la técnica. El agente desprotector adecuado depende de la identidad del grupo protector de ácido carboxílico. Por ejemplo, cuando P1 es -OtBu, el grupo protector puede eliminarse mediante tratamiento con un ácido, una base o un reductor adecuado. En ciertas realizaciones, se puede usar un ácido para eliminar el grupo protector éster de terc-butilo. Los ácidos ejemplares incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y ácido fosfórico. En una realización específica, se usa ácido trifluoroacético como agente desprotector.
En ciertas realizaciones, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o disolventes orgánicos adecuados. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen DMF, CH2Cl2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, metanol y etanol. En ciertas realizaciones, la reacción de desprotección se lleva a cabo en diclorometano.
En ciertas realizaciones, para el método de la novena, décima, undécima o duodécima realización, E1 es OH y la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (c) o el compuesto de fórmula (c-1) se lleva a cabo en presencia de un agente activador.
En ciertas realizaciones, el agente activador es una carbodiimida, un uronio, un éster activo, un fosfonio, 2-alquil-1-alquilcarbonil-1,2-dihidroquinolina, 2-alcoxi-1-alcoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, 2,4,6-trióxido de 2,4,6-trialquil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano o alquilcloroformato. En una realización específica, el agente activador es 2,4,6-trióxido de 2,4,6-trialquil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano. En una realización más específica, el agente activador es 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano. En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (c) o el compuesto de fórmula (c-1) se lleva a cabo en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base es una base no nucleófila. Las bases no nucleófilas ejemplares incluyen trietilamina, imidazol, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina. En una realización específica, la base es trietilamina o diisopropiletilamina. En otra realización específica, la base es diisopropiletilamina.
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (c) o el compuesto de fórmula (c-1) se lleva a cabo en presencia de un agente activador descrito anteriormente y una base descrita anteriormente. En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano y trietilamina o diisopropiletilamina. En una realización específica, la reacción se lleva a cabo en presencia de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano y diisopropiletilamina.
Puede usarse cualquier disolvente orgánico adecuado para la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (c) o el compuesto de fórmula (c-1). En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en diclorometano.
En una decimotercera realización, para el método de la novena, décima, undécima o duodécima realización, el compuesto de fórmula (VIII) está representado por la fórmula (VIIIa):
y el compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal del mismo se prepara por un método que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (d):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (VII):
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente desprotector de ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal del mismo, en donde P2 es un grupo protector de ácido carboxílico.
Puede usarse cualquier grupo protector de ácido carboxílico adecuado. En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico incluye éster de alquilo fp. ej., éster de metilo o éster de terc-butilo), éster de bencilo, tioéster (p. ej., tioéster de terc-butilo), éster de sililo (p. ej., éster de trimetilsililo), éster de 9-fluorenilmetilo, éster de (2-trimetilsilil)etoximetilo, éster de 2-(trimetilsilil)etilo, éster de difenilmetilo u oxazolina. En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico es éster de metilo, éster de terc-butilo, éster de bencilo o éster de trimetilsililo, es decir, P2 es OMe, -OtBu, -OBn, -O-sililo (p. ej., -OSi(Me)3). En ciertas realizaciones, el grupo protector de ácido carboxílico es éster de terc-butilo, es decir, P2 es -OtBu.
Para desproteger el grupo protector de ácido carboxílico, se puede usar cualquier agente desprotector carboxílico adecuado conocido en la técnica. Los agentes desprotectores adecuados dependen de la identidad del grupo protector de ácido carboxílico. Por ejemplo, cuando P2 es -OtBu, el grupo protector puede eliminarse mediante tratamiento con un ácido, una base o un reductor adecuado. En ciertas realizaciones, se puede usar un ácido para eliminar el grupo protector éster de terc-butilo. Los ácidos ejemplares incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y ácido fosfórico. En una realización específica, se usa ácido trifluoroacético como agente desprotector de ácido carboxílico.
En ciertas realizaciones, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o disolventes orgánicos adecuados. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen DMF, CH2Cl2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, metanol y etanol. En ciertas realizaciones, la reacción de desprotección se lleva a cabo en diclorometano.
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (d) se lleva a cabo en presencia de un agente activador. Puede usarse cualquier agente activador adecuado descrito en la presente memoria. En ciertas realizaciones, el agente activador es 2,4,6-trióxido de 2,4,6-trialquil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano. En una realización más específica, el agente activador es 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano.
Puede usarse cualquier disolvente orgánico adecuado para la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (d). En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en diclorometano.
En la decimocuarta realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (II),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno.
También se incluye en la decimocuarta realización un método para preparar un compuesto de fórmula (dII),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (dI):
con ácido clorhídrico en tolueno.
En una decimoquinta realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (IV-1):
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (II):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar el compuesto de fórmula (IV-1) o una sal del mismo.
También se incluye en la decimoquinta realización un método para preparar un compuesto de fórmula (dIV-1):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (dI):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (dII):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dIII) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar el compuesto de fórmula (dIV-1) o una sal del mismo.
En una decimosexta realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A-1):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (II):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar un compuesto de fórmula (IV-1):
4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV-1) o una sal del mismo con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V-1):
5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V-1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
para formar el compuesto de fórmula (A-1) o una sal del mismo, en donde E es OH, haluro o - C(=O)E es un éster activado.
También se incluye en la decimosexta realización un método para preparar un compuesto de fórmula (dA-1):
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (di):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (dii):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dii) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar un compuesto de fórmula (diil):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (diil) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar un compuesto de fórmula (diV-1):
o una sal del mismo;
4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dIV-1) o una sal del mismo con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (dV-1):
o una sal del mismo; y
5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dV-1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
para formar el compuesto de fórmula (dA-1) o una sal del mismo, en donde E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
En una decimoséptima realización, para el método de la decimocuarta, decimoquinta o decimosexta realización, el compuesto de fórmula (I) o (dI) se hace reaccionar con ácido clorhídrico concentrado para formar el compuesto de fórmula (II) o (dII) respectivamente. Por ejemplo, se puede usar ácido clorhídrico al 30-38 % p/p.
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (I) o (dl) y el ácido clorhídrico se lleva a cabo a una temperatura entre 30 °C y 110 °C, entre 40 °C y 105 °C, entre 50 °C y 100 °C, entre 60 °C y 100 °C, entre 70 °C y 100 °C, entre 80 °C y 100 °C o entre 90 °C y 100 °C. En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a 95 °C.
La reacción entre el compuesto de fórmula (I) o (dI) y el ácido clorhídrico se puede llevar a cabo hasta que la reacción se complete sustancialmente. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo entre 5 minutos a 1 semana, entre 5 minutos a 72 horas, entre 1 hora a 48 horas, entre 1 hora a 12 horas, entre 6 horas a 18 horas, o entre 1 hora a 6 horas.
En ciertas realizaciones, se purifica el compuesto de fórmula (II) o (dII) obtenido a partir de la reacción del compuesto de fórmula (I) o (dI) y ácido clorhídrico. El compuesto de fórmula (II) o (dII) se puede purificar mediante cromatografía en columna o cristalización. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) o (dII) se purifica por cristalización. En una realización específica, los compuestos de fórmula (II) o (dII) se cristalizan en tolueno. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) o (dII) se cristaliza disolviendo el compuesto en tolueno caliente seguido de enfriamiento hasta que el compuesto cristaliza en la solución.
En una decimoctava realización, para los métodos de la decimoquinta, decimosexta o decimoséptima realización, el compuesto de fórmula (II) o (dII) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (a) en presencia de un agente activador de alcohol. Puede utilizarse cualquier agente activador de alcohol adecuado. En ciertas realizaciones, el agente activador de alcohol es una trialquilfosfina, triarilfosfina o triheteroarilfosfina. En una realización específica, el agente activador de alcohol es trimetilfosfina, tributilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, tri(m-tolil)fosfina, tri(p-tolil)fosfina, tri(2-piridil)fosfina, tri(3-piridil)fosfina, tri(4-piridil)fosfina o [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecil)fenil]difenilfosfina. En otra realización, el agente activador de alcohol puede ser un reactivo de tipo fosfina, tal como (tributilfosforaniliden)acetonitrilo, (cianometilen)tributilfosforano (CMBP) o (cianometilen)trimetilfosforano (CMMP). En una realización más específica, el agente activador de alcohol es trifenilfosfina. En otra realización más específica adicional, el
agente activador de alcohol es tributilfosfina. En una realización, el agente activador de alcohol puede estar unido a polímero o soportado por polímero, tal como trialquilfosfina, triarilfosfina (p. ej., trifenilfosfina) o triheteroarilfosfina unida a polímero o soportada por polímero.
En ciertas realizaciones, para el método descrito en la decimoctava realización, el compuesto de fórmula (II) o (dII) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (a) en presencia de un azodicarboxilato. En una realización, el azodicarboxilato se selecciona del grupo que consiste en: azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), azodicarboxilato de ditercbutilo (DTAD), 1,6-dimetil-1,5,7-hexahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), azodicarboxilato de di-(4-clorobencilo)(DCAD), dimorfoluro azodicarboxílico, N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD), N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), 4,4'-azopiridina, azodicarboxilato de bis(2,2,2-tricloroetilo), o-(terc-Butildimetilsilil)-N-tosilhidroxilamina, azodicarboxilato de di-(4-clorobencilo), 1,6-dimetil-1,5,7-hexahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD) cíclica, acetilendicarboxilato de dimetilo (DMAD), azodicarboxilato de di-2-metoxietilo, azodicarboxilato de di-(4-clorobencilo) y azodicarboxilato de bis(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononilo). Más específicamente, el azodicarboxilato es DIAD. En una realización, el azodicarboxilato está unido a polímero o soportado por polímero, tal como alquilazodicarboxilato soportado por polímero (p. ej., DEAD, DIAD, DTAD o Ad Dp unido a polímero).
En una realización específica, para los métodos de la decimoctava realización, el compuesto de fórmula (II) o (dII) se hace reaccionar con un compuesto monomérico de fórmula (a) en presencia de tributilfosfina o trifenilfosfina y un azodicarboxilato. En una realización, el azodicarboxilato se selecciona del grupo que consiste en: azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y azodicarboxilato de ditercbutilo (DTAD). Más específicamente, el azodicarboxilato es DIAD. En una realización más específica, el compuesto de fórmula (II) o (dII) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (a) en presencia de tributilfosfina y DIAD.
En ciertas realizaciones, el agente activador de alcohol y el azodicarboxilato se mezclan entre sí para formar un complejo de agente activador de alcohol-azodicarboxilato. El compuesto de fórmula (II) o (dII) se mezcla primero con el complejo antes de ponerlo en contacto con el compuesto monomérico de fórmula (a).
En ciertas realizaciones, la reacción de la decimoctava realización descrita anteriormente se puede llevar a cabo en uno o varios disolventes orgánicos. Puede usarse cualquier disolvente orgánico adecuado descrito en la presente memoria. En ciertas realizaciones, el disolvente orgánico es THF.
En una decimonovena realización, para el método de la decimoquinta, decimosexta, decimoséptima o decimoctava realización, en la etapa 3) del método, el compuesto de fórmula (III) o (dIII) o una sal del mismo se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (b) en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base es carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Preferiblemente, la base es carbonato de potasio.
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (III) o (dIII) o una sal del mismo y el compuesto monomérico de fórmula (b) comprende además yoduro de potasio.
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (III) o (dIII) o una sal del mismo y el compuesto monomérico de fórmula (b) se lleva a cabo en presencia de carbonato de potasio y yoduro de potasio.
Se puede utilizar cualquier disolvente orgánico adecuado para los métodos de la vigésima realización. En una realización, el disolvente es un disolvente polar aprótico. Los disolventes ejemplares incluyen dimetilformamida (DMF), CH2Cl2, dicloroetano, THF y dimetilacetamida. En ciertas realizaciones, se usa dimetilformamida o dimetilacetamida como disolvente.
En una vigésima realización, para el método de la decimoquinta, decimosexta, decimoséptima, decimoctava o decimonovena realización, en la reacción de la etapa 4), el reactivo reductor se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno gaseoso, hidrosulfito de sodio, sulfuro de sodio, cloruro de estaño, cloruro de titanio (II), cinc, hierro y yoduro de samario. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es Fe/NH4Cl, Fe/NH4Cl, Zn/NH4Cl, FeSÜ4/NH4OH, o Níquel Esponjoso. En realizaciones específicas, el agente reductor es Fe/NH4Cl.
En ciertas realizaciones, la reacción entre el compuesto de fórmula (IV-1) o (dIV-1) con el agente reductor se lleva a cabo en una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos. Puede usarse cualquier disolvente orgánico adecuado. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen DMF, CH2Cl2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, metanol y etanol. En ciertas realizaciones, el disolvente orgánico es THF o metanol o una combinación de los mismos. En una realización específica, la reacción entre el compuesto de fórmula (IV-1) o (dIV-1) con el agente reductor se lleva a cabo en una mezcla de agua, THF y metanol.
En algunas realizaciones, para los métodos descritos anteriormente, el compuesto de fórmula (dIII) se puede
preparar mediante un proceso alternativo que comprende las etapas de:
a) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (dI):
mediante la reacción del compuesto de fórmula (dI) con un agente protector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (dI1):
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dI1) con un reactivo clorante para formar un compuesto de fórmula (dI2):
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dI2) con un reactivo desprotector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (dI3):
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dI3) con un agente sulfonante para formar un compuesto de fórmula (dI4):
e) hacer reaccionar el compuesto de (dI4) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar el compuesto de fórmula (dIII), en donde Pi es un grupo protector de alcohol y X1 es un éster de sulfonato.
En una realización, P1 es un grupo protector de sililo. Por ejemplo, el grupo protector de sililo incluye dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, 2-trimetiletilsililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. En una realización, P1 es el grupo protector de sililo es trietilsililo, triisopropilsililo, o terc-butildimetilsililo. En otra realización, P1 es ferc-butildimetilsililo.
En una realización, el grupo protector de sililo se introduce haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (dl) con R-Cl, R-Br, R-I o R-OSO2CF3 en presencia de una base, en donde R es dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, ferc-butildimetilsililo, o ferc-butildifenilsililo. En una realización, la base es una base no nucleófila, tal como imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno o tetrametilpiperidina.
En una realización, el reactivo clorante se selecciona del grupo que consiste en tetracloruro de carbono, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, cloruro cianúrico, N-clorosuccinimida, oxicloruro de fósforo(V), pentacloruro de fósforo y tricloruro de fósforo. En una realización, el reactivo clorante es cloruro de metanosulfonilo.
En una realización, el reactivo desprotector de alcohol es fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o un solvato de los mismos, fluoruro de hidrógeno piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético ácido, ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido p-toluensulfónico (p-TsOH), ácido fórmico, ácido peryódico. En una realización, el reactivo desprotector de alcohol es fluoruro de hidrógeno piridina.
En una realización, X1 es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. En otra realización, X1 es mesilato.
En una realización, el reactivo sulfonante es anhídrido de metanosulfonilo, cloruro de metanosufonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo o anhídrido de trifluorometanosulfonilo. En una realización, el reactivo sulfonante es anhídrido de metanosulfonilo.
En una realización, el proceso alternativo para preparar el compuesto de fórmula (dIII) comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dl) con terc-butilclorodimetilsilano para formar un compuesto de fórmula (dI1'):
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dI1') con cloruro de metanosulfonilo para formar un compuesto de fórmula (dI2'):
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dI2') con un agente desprotector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (dI3):
en donde el agente desprotector de alcohol es HF-piridina;
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (dI3) con anhídrido metanosulfónico o cloruro de metanosulfonilo para formar un compuesto de fórmula (dI4'):
y
e) hacer reaccionar el compuesto de (dI4') con un compuesto monomérico de fórmula (a),
en presencia de una base (p. ej., carbonato de sodio o carbonato de potasio) para formar el compuesto de fórmula (dIII).
En una vigésima primera realización, para el método de la decimosexta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena o vigésima realización, el compuesto de fórmula (X-1) está representado por la fórmula (X-1a):
y el compuesto de fórmula (X-1a) o una sal del mismo se prepara mediante un método que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (d):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (VII):
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo con un agente desprotector de ácido carboxílico para formar un compuesto de fórmula (VIIIa):
o una sal del mismo;
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c-1):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (IX-1):
o una sal del mismo; y
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX-1) o una sal del mismo con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde Pi y P2 son cada uno independientemente un grupo protector de ácido carboxílico.
En ciertas realizaciones, para el método de la vigésima segunda realización, P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector de ácido carboxílico adecuado descrito en la presente memoria. En ciertas realizaciones, P1 y P2 son cada uno independientemente OMe, -OtBu, -OBn, -O-sililo (p. ej., -OSi(Me)3). En ciertas realizaciones, P1 y P2 son ambos -OtBu.
Para desproteger el grupo protector de ácido carboxílico, se puede usar cualquier agente desprotector carboxílico adecuado conocido en la técnica. Los agentes desprotectores adecuados dependen de la identidad del grupo protector de ácido carboxílico. Por ejemplo, cuando P1 y P2 son -OtBu, el grupo protector puede eliminarse mediante tratamiento con un ácido, una base o un reductor adecuado. En ciertas realizaciones, se puede usar un ácido para eliminar el grupo protector éster de terc-butilo. Los ácidos ejemplares incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y ácido fosfórico. En una realización específica, se usa ácido trifluoroacético como agente desprotector de ácido carboxílico.
En ciertas realizaciones, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o disolventes orgánicos adecuados. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen DMF, CH2Cl2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, metanol y etanol. En ciertas realizaciones, la reacción de desprotección se lleva a cabo en diclorometano.
En ciertas realizaciones, para el método de la vigésima segunda realización, la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (d) y la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIIa) y el compuesto de fórmula (c-1) se llevan a cabo en presencia de un agente activador. En ciertas realizaciones, el agente activador se selecciona independientemente de un 2,4,6-trióxido de 2,4,6-trialquil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano, carbodiimida, un uronio, un éster activo, un fosfonio, 2-alquil-1-alquilcarbonil-1,2-dihidroquinolina, 2-alcoxi-1-alcoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, y alquilcloroformato. En ciertas realizaciones, el agente activador es 2,4,6-trióxido de 2,4,6-trialquil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano. En una realización
específica, el agente activador es 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano.
Puede usarse cualquier disolvente orgánico adecuado para la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (d) o entre el compuesto de fórmula (VIIIa) y el compuesto de fórmula (c-1). En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en diclorometano.
Compuestos de la invención
También se proporcionan en la presente invención compuestos descritos en la presente memoria, p. ej., los compuestos de fórmula (A), (dA), (A'), (dA'), (A-1), (dA-1), (II), (dII), (III), (dIII), (IV), (dIV), (IV-1), (dIV-1), (V),
(dV), (V-1), (dV-1), (VI), (VI-1), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (IX-1), (X), (X-1), (Xa), o (X-1a) o una sal de los mismos.
En cierta realización, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (VII), (VIII), (VIIIa),
(IX-1), (X-1) o (X-1a) o una sal del mismo.
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria, tales como los compuestos de
fórmula (A), (A'), (A-1), (II), (III), (IV), (IV-1), (V), (V-1), (VI), (VI-1), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (IX-1), (X), (X-1),
(Xa), o (X-1a) o una sal de los mismos, están marcados isotópicamente o radiomarcados. Los compuestos radiomarcados de los compuestos descritos en la presente memoria podrían ser útiles en radioimagenología,
en ensayos in vitro o ensayos in vivo. Los compuestos “marcados isotópicamente” o “radiomarcados” son
idénticos a los compuestos divulgados en la presente memoria, excepto por el hecho de que se ha reemplazado
o sustituido uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la
masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, natural). Cualquier
átomo en los compuestos de la divulgación no marcados específicamente como un isótopo pretende representar el elemento dado en aproximadamente su abundancia isotópica natural. Por ejemplo, H representa
protio (1H) con una abundancia natural del 99,985 % y deuterio (2H) con una abundancia natural del 0,015%.
Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos incluyen 2H (también escrito como
D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl,
75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I o 131I. En algunas realizaciones, el radionucleido es 3H, 14C, 35S, 82Br o 125I.
En algunas realizaciones, el radionúclido es 3H o 125I. Si bien la abundancia de isótopos naturales puede variar
en un compuesto sintetizado en función de los reactivos utilizados, la concentración de isótopos de hidrógeno
estables que abundan de forma natural, tal como deuterio es insignificante en comparación con la concentración de isótopo estable en los compuestos de Fórmulas (dA), (dA'), (dA-1), (dII), (dIII), (dIV),(dIV-1),
(dV), y (dV-1),. Por lo tanto, cuando una posición particular de los compuestos de Fórmulas (dA), (dA'), (dA-1),
(dII), (dIII), (dIV),(dIV-1), (dV), y (dV-1), contiene un átomo de deuterio, la concentración de deuterio en esa
posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es el 0,015%. En algunas realizaciones, una posición que contiene un átomo de deuterio tiene un enriquecimiento en deuterio o una incorporación de deuterio o una concentración de deuterio de al menos el 1 %, de al menos el 5 %, al menos
el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 55 %, al menos el 60 %, al menos el 65 %, al menos el 70 %, al menos el 75 %, al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 %, o al menos el 99 %. El término "enriquecimiento en deuterio" se refiere al porcentaje de incorporación de deuterio en una posición dada de los compuestos de la divulgación
en reemplazo de protio. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de métodos sintéticos para la incorporación de tritio en moléculas diana son la reducción catalítica con gas tritio, la reducción con borohidruro de sodio o la reducción con hidruro de litio y aluminio o marcaje por exposición a
gas tritio. Los ejemplos de métodos sintéticos para la incorporación de 121I en moléculas diana son las reacciones de Sandmeyer y similares, o el intercambio de bromuro de arilo o heteroarilo con 125I.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora por referencia a ejemplos. A no ser que se afirme otra cosa, todos los porcentajes, relaciones y partes son en peso. Todos los reactivos se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Nueva
Jersey, u otras fuentes comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (1H RMN) se adquirieron
en un instrumento Bruker 400 MHz. Los espectros de masa se adquirieron en un instrumento Bruker Daltonics
Esquire 3000 y las LCMS se adquirieron en un Agilent 1260 Infinity LC con un MS de cuadrupolo único Agilent
6120 usando ionización por electropulverización (columna: Agilent Poroshell 120 C18, 3,0 * 50 mm, 2,7 pm, método de 8 min: velocidad de flujo 0,75 mL/min, disolvente A: agua con 0,1 % de ácido fórmico, disolvente B:
MeCN, 5 % al 98 % de MeCN durante 7 min y 98 % de MeCN durante 1 min) y las UPLC se adquirieron en un
sistema Waters, Acquity con un cuadrupolo único MS Zspray™ (columna: Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7
pm, método: 2,5 min, velocidad de flujo 0,8 mL/min, disolvente A: agua, disolvente B: MeCN, 5 al 95 % de
MeCN durante 2,0 min y 95 % de MeCN durante 0,5 min).
Los siguientes disolventes, reactivos, grupos protectores, restos y otras designaciones se pueden denominar
por sus abreviaturas entre paréntesis:
Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; i-Pr = isopropilo; Bu = butilo; f-Bu = terc-butilo; Ph = fenilo, y Ac = acetilo
Ala = alanina
ac = acuoso
Bn = bencilo
DCM o CH2Cl2 = diclorometano
DIEA o DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
DMA = N,N-dimetilacetamida
EEDQ = N-Etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
EtOAc = acetato de etilo
g = gramos
h = hora
LC = cromatografía líquida
LCMS = cromatografía líquida espectrometría de masa
min = minutos
mg = miligramos
mL = mililitros
mmol = milimoles
Me = metilo
MeOH = metanol
MS = espectrometría de masa
MTBE = Metil ferc-butil éter
RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear
RT o rt = temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25 °C)
sat o sat'd = saturado
T3P = 2,4,6-trióxido de 2,4,6-trialquil-1,3,5,2,4.6-trioxatrifosforinano
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
UPLC = Cromatografía Líquida de Ultra Rendimiento
Ejemplo 1. Síntesis de 2-((S)-2-(6-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)amino)-6-oxohexanamido)propanamido) propanoato de (S)-terc-butilo (compuesto 1)
Etapa 1. Síntesis de 6-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)amino)-6-oxohexanoato de terc-butilo:
A una solución de hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-1H-pirrol-2,5-diona (0,288 g, 1,632 mmoles) en diclorometano (DCM) (5 ml, 17 vol) se añadió DIPEA (0,777 ml, 4,45 mmoles), seguido de ácido 6-(terc-butoxi)-6-oxohexanoico (0,300 g, 1,483 mmoles) como una solución en DCM (5 ml, 17 vol). Dejar que la reacción se agite a RT y luego cargar 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (T3P) (1,781 ml, 2,225 mmoles) en la reacción. La reacción se agitó a RT hasta el consumo de los materiales de partida (2 h). La reacción se inactivó con agua (10 mL, 34 vol), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con DCM (10 mL, 34 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (10 mL, 34 vol), salmuera (10 mL, 34 vol), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el aceite marrón claro resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano hasta 100 % de EtOAc en 20 min). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron al vacío y se pusieron en vacío para secar durante 24 horas para obtener el producto deseado, el compuesto 1 (0,409 g, 88,5 % de rendimiento) M/Z deseado = 324,38, encontrado M+1= 325,4. La RMN de protones para el compuesto 1 se muestra en la FIG. 1.
Etapa 2. Síntesis del ácido 6-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)amino)-6-oxohexanoico
El compuesto 1 (0,400 g, 1,233 mmoles) se disolvió en una mezcla de DCMTFA (1 /1 solución 8,0 ml, 20 vol) a RT y se agitó durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se coevaporó con tolueno (2 x 5,0 ml, 2 x 12,5 vol) para obtener el compuesto 2 como un sólido blanco y se usó sin más purificación (0,331 g, 100 % de rendimiento). La RMN de protones para el compuesto 2 se muestra en la FIG. 2.
Etapa 3. Síntesis de 2-((S)-2-(6-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)amino)-6-oxohexanamido)propanamido) propanoato de (S)-terc-butilo
El compuesto 2 (0,331 g, 1,233 mmoles) se disolvió en DCM (5,0 ml, 15 vol). La mezcla se cargó con DIPEA (0,3 ml) seguido de T3P (1,233 ml, 1,603 mmoles). Luego, se añadió una solución de hidrocloruro de L-alanil-L-alaninato de terc-butilo (312 mg, 1,233 mmoles) en DIPEA (0,3 mL). La reacción se agitó a rt durante 2 h antes de inactivarla con agua (5,0 mL, 15 vol). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con DCM (5,0 mL, 15 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (5,0 mL, 15 vol) y salmuera (5,0 mL, 15 vol), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado (compuesto 3) como un producto blanco/similar a un gel.
El producto bruto se recristalizó con DCM caliente (3,5 mL, 10 vol), seguido de la adición gota a gota de MTBE (1,0 mL, 3 vol). Se formó un producto similar a un gel blanco y se filtró para proporcionar el producto deseado, compuesto 3. M/Z deseado = 466,24, encontrado M+1 = 467,6. La RMN de protones para el compuesto 3 se muestra en la FIG. 3.
Etapa 4. Síntesis del ácido (S)-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)amino)-6-oxohexanamido)propanamido) propanoico
El compuesto 3, se disolvió en DCM (4 mL). Se añadió TFA (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo transparente. El aceite se coevaporó con tolueno (3 x 5,0 mL, 3 x 15 vol).
A continuación, el aceite se trituró con DCM caliente (3,5 mL, 10 vol) y se añadió MBTE (1,0 mL, 3 vol) para obtener un sólido blanco/amarillo como el producto deseado. El sólido se secó al vacío para rendir el compuesto 4 (0,350 g, 69,2 % de rendimiento), M/Z deseado = 410,18, encontrado M+1= 411,5.
Ejemplo 2. Síntesis de (3-(clorometil)-5-nitrofenil)metanol, compuesto 5
En un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con agitación magnética, J-Kem para control de temperatura, nitrógeno de cobertura y condensador se cargó con (5-nitro-1,3-fenilen)dimetanol (5,0 g, 27,3 mmoles). Se añadió tolueno (90,0 mL, 18 vol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente. A la reacción se le cargó ácido clorhídrico concentrado (37 %, 10,0 mL, 2 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se calentó entonces hasta 95 °C. Después de calentar hasta 45 °C, la reacción se hizo transparente con un tinte anaranjado claro. La reacción se calentó a 95 °C toda la noche. Después de agitar a 95 °C toda la noche, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se observó que la reacción era bifásica con una pequeña capa de agua en el fondo (-5,0 mL). La reacción se transfirió a un embudo de decantación de 250 mL y se lavó con agua (2 * 50 mL, 2 x 10 vol) seguido de bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 mL, 1 x 10 vol). El pH del lavado final fue 6,0 determinado por tira de pH. La fase orgánica se retuvo y se concentró al vacío hasta la mitad del volumen (-50 mL, 10 vol), dando como resultado una solución ligeramente turbia. La solución se agitó en un baño de hielo/agua dando lugar a una precipitación. La solución se dejó cristalizar a 2 °C durante 3 horas. El sólido blanco se retiró por filtración al vacío y se secó al vacío a 40 °C durante 24 horas para obtener el compuesto 5 (3,67 g, 66,0 % de rendimiento). M/Z deseado 201,02 encontrado M-1+ 2Na 246,00. Tiempo de retención en UPLC: 1,38 min.
Ejemplo 3. Síntesis de (S)-9-((3-(clorometil)-5-nitrobencil)oxi)-8-metoxi-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4] diazepino[1,2-a]indol-6-ona, compuesto 6
En un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con J-Kem, agitación magnética, cobertura de nitrógeno y baño de enfriamiento se cargó el monómero (a) (1,0 g, 3,375 mmoles) y THF (20 mL, 20 vol) y la solución resultante se agitó a 19,5 °C (temperatura ambiente (RT)). La solución estaba ligeramente turbia con algunas partículas sin disolver. Se añadió el compuesto 5 (0,82 g, 4,05 mmoles) a la solución y la mezcla resultante se agitó a RT. A la mezcla se le cargó tri-n-butilfosfina (0,843 mL, 3,375 mmoles) y se enfrió hasta 5 °C en un baño de agua con hielo. La reacción todavía era turbia. Se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo, DIAD (0,664 mL, 3,375 mmoles) a la reacción de manera que se controlara la exotermia. La mezcla de reacción se volvió de color naranja claro (nótese que si la reacción se vuelve naranja oscuro/negro la velocidad de adición es demasiado rápida). Tras la adición completa, la reacción se volvió de color naranja claro. Se retiró el enfriamiento y la reacción se calentó hasta RT y se agitó toda la noche. Se añadió tri-n-butilfosfina adicional
(0,169 mL, 0,675 mmoles) a la reacción y se enfrió hasta 5 °C en un baño de agua con hielo, momento en el que la solución de reacción todavía estaba turbia. Se añadió gota a gota DIAD (0,133 mL, 0,675 mmoles) a la reacción de manera que se controlara la exotermia. La reacción se volvió de color naranja claro (nótese que si la reacción se vuelve naranja oscuro/negro la velocidad de adición es demasiado rápida). Tras la adición completa, la reacción se volvió de color naranja claro. Se retiró el enfriamiento y la reacción se calentó hasta RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se volvió a disolver en diclorometano (50 mL, 50 vol). La solución de diclorometano resultante se lavó con agua (2 x 25 mL, 2 x 25 vol). La fase orgánica se retuvo y se suspendió con gel de sílice soportado en carbonato de potasio (1,0 g) para eliminar el monómero (a) sin reaccionar. El gel de sílice se eliminó por filtración usando un embudo Buchner al vacío y el filtrado resultante se concentró hasta 5,0 mL (5 vol). El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-55 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto 6 (1,0 g, 61,7 % de rendimiento), M/Z deseado 479,12, encontrado M+1 480,4. Tiempo de retención en UPLC: 1,88 min.
Ejemplo 4. Síntesis de (S)-8-metoxi-9-((3-((((S)-8-metoxi-6-oxo-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino [1,2-a]indol-9-il)oxi)metil)-5-nitrobencil)oxi)-12a,13-dihidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-6-ona, compuesto 7
En un matraz de 250 mL equipado con J-Kem, agitación magnética, cobertura de nitrógeno y manta calefactora se cargó el compuesto 6 (1,0 g, 2,08 mmoles). Se añadió DMA seca (20 mL, 20 vol) y la mezcla resultante se agitó a RT dando como resultado una solución de color marrón claro. Se añadió el monómero (b) (0,644 g, 2,19 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a RT. Luego, se añadió KI (0,173 g, 1,04 mmoles), seguido de K2CO3 (0,576 g, 4,17 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a RT y luego se calentó a 35 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (20 mL, 20 vol) para inactivar la reacción y precipitar el producto. Tras la adición de agua, la reacción es exotérmica (20 °C a 40 °C). La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (50 mL, 50 vol). El sólido se retuvo y se disolvió en diclorometano (40 mL, 40 vol) y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 mL, 2 x 20 vol) seguido de agua (2 x 20 mL, 2 x 20 vol). La fase orgánica se retuvo y se concentró hasta 10 mL (10 vol) y luego se añadió lentamente a MTBE (40 mL, 40 vol) dando como resultado la formación de un sólido naranja claro en solución. La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró al vacío y se secó al vacío durante 24 horas para rendir el compuesto 7 (1,6 g). M/Z deseado 737,25, encontrado M+1 738,6. Tiempo de retención en UPLC: 5,89 min.
Ejemplo 5
El compuesto 7 (2,38 g, 3,22 mmoles) se disolvió en THF anhidro (30 mL, 12 vol), MeOH anhidro (4 mL) y agua (2,0 mL). Se añadieron cloruro de amonio (1,82 g, 10 eq, 32,3 mmoles) y polvo de hierro (1,02 g, 16,1 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h mientras se controlaba la finalización de la reacción mediante UPLC.
La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, se filtró a través de Celite y se lavó con DCM (60 mL, 25 vol). La solución resultante se concentró a sequedad en un evaporador rotatorio y luego se disolvió en DCM (50 mL, 20 vol) y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió salmuera (50 mL, 20 vol), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 25 mL, 2 x 10 vol). La capa orgánica se concentró a sequedad (jarabe de color naranja intenso que formó un poco de espuma). El producto bruto se disolvió en DCM (10 mL, 4 vol) y se añadió por goteo lentamente en MTBE con agitación (50 mL, 20 vol). La suspensión de sólidos blanca resultante se enfrió en un baño de agua con hielo a 2,5 °C y se agitó durante 1 hora. Después de 1 hora, el sólido se filtró al vacío y se lavó con MTBE (2 x 25 mL, 2 x 10 vol). El sólido se secó al vacío para obtener el
compuesto 8 (1,6 g, 70 % de rendimiento, 80,66 % de pureza por UPLC).
Ejemplo 6. Síntesis de N1-(2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)-N6-((S)-1-(((S)-1-((3-((((S)-8-metoxi-6-oxo-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-9-il)oxi)metil)-5-((((S)-8-metoxi-6-oxo-12a,13-dihidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-9-il)oxi)metil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)adipamida, compuesto 9
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó el compuesto 4 (0,0319 g, 0,078 mmoles) seguido de DCM (3,0 mL, 100 vol). Luego, se cargó EEDQ en la reacción y la mezcla resultante se agitó durante 5 min. Se cargó metanol (0,20 mL, 10 vol) en la reacción para producir una solución transparente. A la solución de reacción se le cargó una solución del compuesto 8 (50 mg, 0,071 mmoles) en DCM (1,0 mL, 30 vol) y la reacción se agitó a rt durante 6 h.
Una vez completada, la reacción se concentró hasta 2,0 mL (63 vol). Se añadió MTBE (4,0 mL, 125 vol) a la reacción y se formó un precipitado blanco. La suspensión resultante se agitó durante 10 min a rt. El sólido se retiró por filtración para proporcionar un sólido blanco amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (100 % de DCM a 90/10 de DCM/MeOH) para rendir el compuesto 9 (0,037 g, 47,6% de rendimiento). Tiempo de retención en UPLC: 5,04 min.
Ejemplo 7. Síntesis del compuesto 8 deuterado
Etapa 1: Reducción con solución de complejo borano-d3-THF
A una solución de ácido 5-nitroisoftálico (0,8 g, 3,79 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) se añadió solución de complejo borano-d3-THF (15,16 mL, 15,16 mmoles) (solución 1 M, Aldrich, 97,5 % D) gota a gota a 0 °C. Se calentó lentamente la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó 48 horas hasta que se completó el consumo del material de partida. Después de la adición gota a gota de metanol (8 ml), la mezcla se filtró y se evaporó. El filtrado seco se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto dl (0,65g, rend.=92 %). El material se usó bruto sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, D M S O d) 55,46 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,04 (s, 2H)
Etapa 2: Se suspendió (5-nitro-1,3-fenilen)bis(metan-d2-ol) (0,176 g, 0,938 mmoles) (compuesto dl) en tolueno (3,13 mL). Se añadió gota a gota a temperatura ambiente ácido clorhídrico concentrado (0,353 ml, 3,94 mmoles). La reacción se agitó entonces a reflujo (95 °C). Después de 18 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de decantación con tolueno y se lavó con agua (1 x 15 mL) y bicarbonato de sodio acuoso (1 x 15 mL). La capa orgánica se concentró a sequedad para obtener (3-(clorometil-d2)-5-nitrofenil)metan-d2-ol (0,16 g, rend. = 77 % de rendimiento) (compuesto d5) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, D M S O d) 55,54 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). LCMS: 1,34 min en el método de 2,5 min.
Etapa 3: A una solución de (S)-9-hidroxi-8-metoxi-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-6-ona
(140 mg, 0,472 mmoles) y (3-(clorometil-d2)-5-nitrofenil)metan-d2-ol (121 mg, 0,591 mmoles) (compuesto d5) en tetrahidrofurano anhidro (2.953 pl) (estabilizado con Bh T) se añadió tri-n-butilfosfina (174 pl, 0,661 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (139 pl, 0,661 mmoles). La mezcla se agitó desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se añadió agua desionizada (2 mL) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el tetrahidrofurano, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (2 x 15 mL). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró.
El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar un aceite amarillo, que se recristalizó en acetato de etilo/terc-butilmetiléter. El sólido resultante se filtró y se lavó con tercbutilmetiléter para obtener (S)-9-((3-(clorometil-d2)-5-nitrofenil)metoxi-d2)-8-metoxi-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-6-ona (57 mg, rend.= 40 % de rendimiento) (compuesto d6). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 52,90 (dd, J= 4,2 Hz, 17 Hz, 1H), 3,28 (dd, J= 9,6, 12,8Hz, 1H), 3,48 (dd, J= 10,2, 17Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 6, 12,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (m, 1H), 6,37 (d, J = 5,6Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (t, J= 7,6Hz, 1H), 7,19 (t, J= 7,6Hz, 1H), 7,25 (d, J= 7,2Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,21 (d, J= 8,4Hz, 1H), 8,32 (s, 2H) LCm S: 1,84min en el método de 2,5min Ms (m/z), encontrado 484,4 (M+1)+
Etapa 4: Se añadieron yoduro de potasio (15,44 mg, 0,093 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (51,4 mg, 0,372 mmoles) a una mezcla de (S)-9-((3-(clorometil-d2)-5-nitrofenil)metoxi-d2)-8-metoxi-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4] diazepino[1,2-a]indol-6-ona (90 mg, 0,186 mmoles) (compuesto d6) y monómero (S)-9-hidroxi-8-metoxi-12a,13-dihidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-6-ona (57,5 mg, 0,195 mmoles) en DMA anhidra (1.860 pl) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitación continua durante 4,5 horas a 35 °C, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido resultante se filtró. El sólido se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con agua (1 x 10mL), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se volvió a disolver en THF/ACN/agua DI (3:2:1) y se purificó por RP-HPLC (Kromasil C18, Acetonitrilo/Agua desionizada). Las fracciones que contenían el producto deseado se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos se concentraron in vacuo para obtener (S)-8-metoxi-9-((3-((((S)-8-metoxi-6-oxo-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-9-il)oxi)metil-d2)-5-nitrofenil)metoxi-d2)-12a,13-dihidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-6-ona (57 mg, rend.= 41 % de rendimiento) (compuesto d7). LCMS: 1,86 min en el método de 2,5 min MS (m/z), encontrado 742,4(M+1)+
Etapa 5: Se suspendió (S)-8-metoxi-9-((3-((((S)-8-metoxi-6-oxo-11,12,12a,13-tetrahidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-9-il)oxi)metil-d2)-5-nitrofenil)metoxi-d2)-12a,13-dihidro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indol-6-ona (57 mg, 0,077 mmoles) (compuesto d7) en tetrahidrofurano anhidro (1.025 pl), metanol anhidro (342 pl) y agua desionizada. Se añadieron cloruro de amonio (41,1 mg, 0,768 mmoles) y hierro (21,46 mg, 0,384 mmoles) y la mezcla se agitó durante dos horas a 65 °C bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 20 % de metanol/diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Metanol/Diclorometano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron para obtener el compuesto d8 (44 mg, rend. = 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
LCMS: 1,62 min en el método de 2,5 min MS (m/z), encontrado 712,4(M+1)+
Alternativamente, el compuesto de d7 se puede preparar de la siguiente manera:
A una solución del compuesto dI (0,8 g, 4,27 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) a 0 °C se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,509 ml, 8,55 mmoles) seguido de terc-butilclorodimetilsilano (0,709 g, 4,70 mmoles) como solución en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). La reacción se agitó a 0 °C y se controló por TLC (diclorometano/metanol: 9/1) para proporcionar una mezcla del material de partida, productos mono y bi protegidos. Después de una hora, la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado, y entonces la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo bruto. A continuación, el material se purificó por cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol para aislar el producto deseado, compuesto dII (0,54g, rend.=42 %)
El compuesto dII (0,55 g, 1,825 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) y se añadió piridina (0,515 ml, 6,39 mmoles). La reacción se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,282 ml, 3,65 mmoles) y la reacción se agitó durante dos horas, hasta la compleción del material de partida. La mezcla primero se inactivó con bicarbonato de sodio saturado, luego se añadió acetato de etilo y la capa se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó y el compuesto dlII bruto (0,6g, rend.=103 %) se usó en la siguiente etapa sin purificación. UPLC =2,27 min (método de 2,5 min).
A una solución del compuesto dlII (0,6 g, 1,876 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (11,5 ml) se le añadió N,N-Diisopropiletilamina (1,638 ml, 9,38 mmoles) seguido de HF-piridina (0,797 ml, 5,63 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas hasta la compleción del material de partida. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado, luego se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto d5 que se procesó sin purificación (0,4g, rend.=104 %). UPLC =1,36 min (método de 2,5 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 55,54 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H)
El compuesto d5 (400 mg, 1,945 mimóles) se disolvió en diclorometano anhidro (12,5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1.019 pl, 5,84 mmoles) seguido de una solución de anhídrido metanosulfónico (439 mg, 2,52 mmoles) en diclorometano. La reacción se agitó durante aproximadamente una hora hasta la compleción del material de partida. La reacción se inactivó con agua fría, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El exceso de disolvente se eliminó in vacuo y el material bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. UPLC =1,55 min (método de 2,5 min).
A una solución del compuesto dIV (560 mg, 1,974 mmoles) en N,N-Dimetilacetamida anhidra (18,5 ml) se añadió carbonato de potasio (818 mg, 5,92 mmoles) seguido de una solución de monómero reducido (614 mg, 2,072 mmoles) en N,N-Dimetilacetamida anhidra (15ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante siete horas. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y la mezcla se agitó durante diez minutos. El sólido se filtró y luego se disolvió en diclorometano/metanol (9/1) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto d6 (177 mg, rend.=18 %). MS (m/z): 484,4 (M 1)+. UPLC =1,86 min (método de 2,5 min).
Claims (15)
1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
cada línea doble =■= entre N y C representa independientemente un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble X está ausente e Y es -H, y cuando es un enlace simple, X e Y son ambos -H; y E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (A) o una sal del mismo está representado por la fórmula (A-1):
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-1):
3. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
o una sal del mismo, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo; y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X):
cada línea doble ="= entre N y C representa independientemente un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble X está ausente e Y es -H, y cuando es un enlace simple, X e Y son ambos -H; y E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
4. El método de la reivindicación 3, en donde el compuesto de fórmula (A) o una sal del mismo está representado por la fórmula (A-1):
o una sal del mismo, y el método comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV-1):
o una sal del mismo, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V-1):
o una sal del mismo; y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V-1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
en donde E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
5. Un método para preparar un compuesto de fórmula (Xa):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX):
o una sal del mismo, con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde Pi es un grupo protector de ácido carboxílico.
6. El método de la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula (Xa) o una sal del mismo está representado por la fórmula (X-la):
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX-1):
o una sal del mismo, con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde Pi es un grupo protector de ácido carboxílico.
7. Un método para preparar un compuesto de fórmula (IX):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c):
o una sal del mismo, en donde Ei es -OH, haluro o -C(=O)Ei es un éster activado; y Pi es un grupo protector de ácido carboxílico.
8. El método de la reivindicación 7, en donde el compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo está representado por la fórmula (IX-1):
o una sal del mismo, y el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c-1):
o una sal del mismo, en donde Ei es -OH, haluro o -C(=O)Ei es un éster activado; y Pi es un grupo protector de ácido carboxílico.
9. Un método para preparar un compuesto de fórmula (Xa):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (IX):
y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde Ei es -OH, haluro o -C(=O)Ei es un éster activado; y Pi es un grupo protector de ácido carboxílico.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula (Xa) o una sal del mismo está representado por la fórmula (X-la):
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (c-1):
o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula (IX-1):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX-1) con un agente desprotector de ácido carboxílico, en donde E1 es -OH, haluro o -C(=O)E1 es un éster activado; y P1 es un grupo protector de ácido carboxílico.
11. Un método para preparar un compuesto de fórmula (II),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno.
12. Un método para preparar un compuesto de fórmula (IV-1):
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (II):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (111) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar el compuesto de fórmula (IV-1) o una sal del mismo.
13. Un método para preparar un compuesto de fórmula (A-1):
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con ácido clorhídrico en tolueno para formar un compuesto de fórmula (II):
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto monomérico de fórmula (a),
para formar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo;
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (111) o una sal del mismo con un compuesto monomérico de fórmula (b):
para formar un compuesto de fórmula (IV-1):
4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV-1) o una sal del mismo con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (V-1):
o una sal del mismo; y
5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V-1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (X-1):
para formar el compuesto de fórmula (A-1) o una sal del mismo, en donde E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado.
14. El método de la reivindicación 11, 12 o 13, en donde se hace reaccionar ácido clorhídrico al 30-38 % p/p en agua con el compuesto de fórmula (I).
15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde en la etapa 2),
el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (a) en presencia de un agente activador de alcohol, opcionalmente, en donde el agente activador de alcohol es trialquilfosfina, triarilfosfina o triheteroarilfosfina, preferiblemente tributilfosfina; y
opcionalmente, en donde el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (a) en presencia de un azodicarboxilato, opcionalmente, en donde el azodicarboxilato se selecciona del grupo que consiste en: azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), 1,1' (azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y azodicarboxilato de ditercbutilo (DTAD).
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