CZ280412B6 - Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu - Google Patents
Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280412B6 CZ280412B6 CS894342A CS434289A CZ280412B6 CZ 280412 B6 CZ280412 B6 CZ 280412B6 CS 894342 A CS894342 A CS 894342A CS 434289 A CS434289 A CS 434289A CZ 280412 B6 CZ280412 B6 CZ 280412B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isomer
- base
- trans
- cis
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 6
- -1 acetate ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- LXPWTZWMHUCANN-UHFFFAOYSA-N hept-3-en-1-yne Chemical compound CCCC=CC#C LXPWTZWMHUCANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UOVWNMRHCHMFDS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CNC=CCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CNC=CCCCCC UOVWNMRHCHMFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- OOLYZFSILFGXCC-GQCTYLIASA-N (e)-1-bromo-6,6-dimethylhept-2-en-4-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C\C=C\CBr OOLYZFSILFGXCC-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVJVHPKFDIYQOU-UHFFFAOYSA-N methyl(naphthalen-1-ylmethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 BVJVHPKFDIYQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Popisuje se nový a výhodný způsob dělení isomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftyl-
methyl)-hept-2-en-4-in-1-ylaminu vzorce I, známého z evropského patentového spisu č. 24 587, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, přičemž tento způsob je vhodný pro životní prostředí. Postupuje se tak, že se surová směs, která obsahuje sloučeninu vzorce I a její cis(Z)-isomer ve volné formě, jakožto bázi, převede v přítomnosti C.sub.1-4.n.esteru kyseliny octové s alkoholem odpovídajícím esteru, na sůl za současného srážení trans(E)-isomeru, načež se popřípadě takto získaná sloučenina vzorce I ve formě soli převede na volnou bázi nebo na jinou adiční sůl s kyselinou. Sloučenina vzorce I se používá jako antimykotikum k léčení mykoz způsobených dermatofyty.
ŕ
Description
Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)-hept-2-en-4-in-l-ylaminu vzorce I
(I) ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce I a její použití jako antimykotika k léčení mykóz, způsobených dermatofyty, je známa například z evropského patentového spisu č. 24 587.
V příkladu 16 citovaného evropského patentového spisu č. 24 587 je specificky popsána shora zmíněná sloučenina vzorce I a rovněž se uvádí, že se připravuje podle postupů a), c) a e), uvedených v tomto evropském patentovém spisu č. 24 587, analogicky podle příkladů 1, 3 a 6, podrobně popsaných ve zmíněném spisu, které blíže objasňují postupy a), c), popřípadě e).
Podle příkladů 1, 3 a 6 v evropském patentovém spisu č. 24 587 se produkt získává vždy ve formě báze a ve formě směsi, sestávající z cis(Z)- a trans(E)-izomeru, a z této směsi izomerů se získá trans(E)-izomer chromatografováním přes silikagel, přičemž se jako rozpouštědlového systému používá vždy směsi toluenu a ethylacetátu, při postupu a) (příklad 1) a e) (příklad 6) v poměru 4:1, a při postupu c) (příklad 3) v poměru 95:5.
Podle údajů, obsažených v evropském patentovém spisu č. 24 587, se vymývá nejdříve trans(E)-izomer a poté cis(Z)-izomer. Potom se báze popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Tento způsob výroby má tu nevýhodu, že se během chromátografování musí vždy současné přivádět podíl nežádoucího cis-izomeru společně s případně přítomnými vedlejšími produkty. Další nevýhoda spočívá v tom - nehledě na to, že chromatografie pro výrobu větších množstvích je nežádoucí -, že roztoky bází, které se přitom získávají, jsou pro následující tvorbu soli nevhodné a musí se tudíž znovu odpařovat a odparek se pak musí znovu rozpouštět. Tepelné zatížení báze, ke kterému přitom dochází, je nežádoucí.
-1CZ 280412 B6
V J. med. Chem. 27, 1539-1543 (1984) se uvádí, že izomery se mohou dělit také frakční krystalizací hydrochloridových solí. Přitom však je k získání čistého trans(E)-izomerů nutné dvojnásobné překrystalovávání ze směsi 2-propanolu a diethyletheru. Tato cesta je velmi zdlouhavá a provádí se za použití etherů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nákladné chromatografické dělení bází, popřípadě nepříznivé překrystalovávání hydrochloridů, je možno vypustit a lze je nahradit jednorázovou, jednostupňovou tvorbou soli se současným vysrážením trans(E)-izomeru za použití směsi obou izomerů ve formě bází jako výchozí látky. Kromě toho zbudou veškeré přítomné nečistoty v matečných louzích po sráženi, čímž se získá vysoce čistý produkt.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu vzorce I ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinou, který spočívá v tom, že se surová směs, která obsahuje sloučeninu vzorce I a její cis(Z)-izomer ve volné formě jakožto bázi, převede v přítomnosti C-^.^esteru kyseliny octové nebo směsi C1_4esteru kyseliny octové s alkoholem, odpovídajícím esteru, na sůl za současného srážení trans(E)-izomeru, načež se popřípadě takto získaná sloučenina vzorce I ve formě soli převede na volnou bázi nebo na jinou adiční sůl s kyselinou.
Přitom lze vycházet ze surové směsi, která vedle trans(E)a cis(Z)-izomerů obsahuje ještě vysoké podíly, například 15 až 30 % (hmotnost/hmotnost), případných dalších nečistot nebo vedlejších produktů, atd. Výchozí materiál obsahuje například 15 až 30 % (hmotnost/hmotnost) cis(E)-izomerů a 70 až 40 % (hmotnost/hmotnost) trans(E)-izomerů. Poměr izomerů trans/cis se pohybuje od přibližné 4:3 do 7:1,5, výhodně pak činí 3:1.
Při provádění postupu podle vynálezu se pracuje v C1_4esteru kyseliny octové, jako methylesteru, ethylesteru, n-butylesteru nebo izobutylesteru kyseliny octové, zejména ethylacetátu.
Jako další organická rozpouštědla, která se mohou používat ve směsi se shora uvedenými estery organické kyseliny, jsou vhodné zejména alkoholy, které odpovídají zmíněnému esteru, jako například ethanol společně s ethylacetátem, izopropanol společně s izopropylesterem octové kyseliny, atd., výhodně ethanol společně s ethylacetátem.
Výhodné se používá samotného esteru kyseliny octové, zejména ethylesteru této kyseliny.
Jako forem soli se používá výhodně solí s anorganickými kyselinami, zejména hydrochloridu.
Ostatní reakční podmínky jsou analogické jako je tomu u podobných známých metod. Pracuje se výhodně při teplotě od asi -25 °C až do asi 100 ’C, výhodně při teplotě od asi 20 do asi 25 °C.
-2CZ 280412 B6
Způsob podle vynálezu umožňuje dělení směsi cis/trans-izomerů v jediném pracovním stupni. To je nanejvýš překvapující. Jako vysoce výhodné se kromě toho ukázalo, že při jednorázovém srážení zbudou v matečném louhu i veškeré nečistoty a tím se získá velmi čistý produkt v potřebné trans(E)-formě. Výhodným je pro tento účel hydrochlorid.
Tím se mohou překvapivě v jednom jediném jednorázovém stupni dosáhnout tři různé efekty, tj. tvorba soli, dělení izomerů a čištění.
Jako výchozí materiál slouží surový produkt předchozího stupně s uvedenou směsí izomerů a případně přítomnými nečistotami, například s poměrem trans(E)/cis(Z) 3:1, ve formě bází.
Sloučenina vzorce I ve volné formě se dá převést známým způsobem na adični soli s kyselinami a obráceně. Výhodnou solí je hydrochlorid. Tak lze z adični soli s kyselinou, získané podle vynálezu, čisté trans-formy, připravit známým způsobem sloučeninu vzorce I ve volné formě jakožto bázi a z ní pak opět další adični soli s kyselinami. Je však také možné takto původně získanou sůl znovu překrystalovat, aby se získaly krystalické formy a velikost krystalů, které by byly ještě výhodnější pro galenické použití. Přitom se mohou používat také jiná rozpouštědla a směsi rozpouštědel, také společně s vodou, jako jsou například směsi ethanolu a vody.
Při výhodné formě provedeni způsobu podle vynálezu se používá surová směs, která sestává z obou izomerů trans(E) a cis(Z) ve volné formě jakožto báze, která se získá reakcí sloučeniny vzorce II
(II) se sloučeninou obecného vzorce III z-ch2ch=ch-c=c-c(ch3)3 (III) ve kterém
Z znamená odštěpitelnou skupinu.
Tato reakce se provádí analogicky podle známých metod. Sloučenina vzorce II se používá výhodně ve formě adični soli s kyselinou, například ve formě hydrochloridu, a uvádí se v reakci se sloučeninou vzorce III za obvykle používaných alkalických podmínek ve formě báze. Sloučeniny vzorce III jsou přítomny ve formě
-3CZ 280412 B6 směsi izomerů E a Z. Pracuje se ve vodném roztoku, výhodně za alkalických podmínek, například za použití vodného hydroxidu sodného. Popřípadě se přidá inertní organické rozpouštědlo, například toluen nebo ethanol. Teplota se pohybuje mezi teplotou místnosti a teplotou varu a činí výhodné asi 100 C. Substituent Z znamená například atom halogenu, výhodně atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom chloru nebo atom jodu, nebo organickou sulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, například alkylsulfonyloxyskupinu s výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně mesyloxyskupinu, nebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s výhodně 7 až 10 atomy uhlíku, výhodně tosyloxyskupinu. Substituent Z znamená zejména atom bromu.
Dělení izomerů cis a trans nelze provádět, nebo je lze provádět jen za ztížených okolností, například nákladným dělením a opětovnou přeměnou, na stupni sloučenin vzorce III, vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny jsou na straně jedné přítomny ve formě kapaliny a na straně druhé vykazují také tepelnou nestálost a další nevhodné fyzikální vlastnosti, jako je například toxicita a nadměrná reaktivita.
Postup podle vynálezu, který je s ohledem na výrobu sloučeniny vzorce I, která se používá, představuje podstatnou výhodu co do výtěžků, technické proveditelnosti, jakož i s přihlédnutím k ochraně životního prostředí oproti známému postupu lze v jednotlivostech provádět tak, jak je to popsáno v následujícím příkladu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad (E)-N-methy1-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylamin-hydrochlorid
a) Výroba surové báze
Do reaktoru o obsahu 1000 litrů se předloží pod atmosférou dusíku 200 litrů vody, potom se přidá 85,0 kg N-methylnaftalen-1-methylamin-hydrochloridu (srov. J. Am. Chem. Soc. 65 [1943] 1984; J. Org. Chem. 12 [1947] 760) a poté se nechá ke směsi za míchání během asi 10 minut přitéci 102 litrů 30% hydroxidu sodného při vnitřní teplotě asi 20 až 30 ’C. V důsledku tohoto přídavku dochází ke slabé exotermní reakci. Potom se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem (vnitřní teplota asi 100 až 105 °C). Během 90 minut se nechá současně za varu pod zpětným chladičem přitéci 94,4 kg l-brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inu (srov. A. Stútz a G. Petrányi, J. Med. Chem. 2Ί_ [1984] 1539) (směs E/Z v poměru asi 3:1). Po 3 hodinách reakční doby se reakční směs ochladí v průběhu asi 90 minut na vnitřní teplotu 30 ’C. Při ochlazováni může vznikat suspenze, která se po přidání 565 litrů toluenu přemění na dobře dělitelnou dvoufázovou směs. Směs se míchá ještě 10 minut při teplotě 30 ’C (vnitřní teplota), spodní vodná fáze (asi 325 litrů, pH asi 12) se oddělí, a horní toluenová fáze (asi 700 litrů) se ponechá ve druhém tanku. Spodní, vodná fáze se rozmíchá se 115 litry toluenu v průběhu 5 minut, fáze se ponechají dělit během asi 30 minut, a tato druhá to
-4CZ 280412 B6 luenová fáze se přidá do shora zmíněného druhého tanku. Spojené toluenové fáze se rozmíchají čtyřikrát vždy se 140 litry vody vždy po dobu 5 minut a opět se nechají rozdělit během vždy 15 minut. Po oddělení spodních, vodných fází, se horní, toluenová fáze (asi 810 litrů) filtruje za použití pomocného filtračního prostředku, například CellflokR, za slabého tlaku dusíku, filtr se promyje 25 litry toluenu a spojené filtráty (asi 835 litrů) se odpaří v reaktoru o obsahu 630 litrů (po částech) (první podíl asi 400 litrů) při vnitřní teplotě asi 40 “C a 55 “C a při sníženém tlaku asi 12 000-4 000 Pa v průběhu asi 5 hodin. Oddestilovaný toluen se recykluje. Kapalný zbytek se zbaví plynu (asi 4 000 Pa, 60 “C) a ochladí se na teplotu 40 C. Získá se N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylamin ve formě báze (směs (E) a (Z)-izomerů v poměru asi 3:1) ve formě hnědožlutého, viskózního oleje.
Výtěžek: asi 140 kg (s obsahem asi 79,3 kg trans(E)-izomeru, tj.
66,5 % teorie)
Kvalita: obsah bromidu: asi 100 ppm, méně než 2 % výchozího produktu; prokazatelný chromatografií na tenké vrstvě.
b) Tvorba soli a dělení izomerú
Asi 50 kg báze, získané způsobem popsaným ad a), která obsahuje 30 kg trans(E)-izomeru, 10 kg cis(Z)-izomeru a 10 kg vedlejších produktů, nečistot a zbytku rozpouštědla, se předloží společně s 10 litry ethylacetátu do reaktoru o obsahu 400 litrů a ke směsi se přidá 205 litrů ethylacetátu. Při teplotě 20 °C (vnitřní teplota) se směs míchá až do úplného rozpuštění, načež se roztok zfiltruje přes 2 μπι Pallfiltr do druhého reaktoru o obsahu 400 litrů, teplota se upraví na 20 “C (vnitřní teplota) a tlak na 0,05 MPa. Potom se do reaktoru natlačí 6,2 kg plynného chlorovodíku při vnitřní teplotě 20 až 25 “C. Tlak nepřesáhne 0,03 MPa přetlaku. Po ukončení přídavku se odváděný odplyn vede přes pračku s vodným hydroxidem sodným a potom se pomocí vlhkého indikátorového papírku kontroluje, aby hodnota pH suspenze činila asi 2.
se míchá ještě 4 až 15 hodin při se odstředí a reaktor se vypláchne
Suspenze (asi 280 litrů) vnitřní teplotě 20 “Ca potom asi 5 litry ethylacetátu. Vlhký produkt na odstředivce se promyje čtyřmi díly 80 1000 otáčkách a rozpouštědlo vlhkého produktu, který se vysuší v průběhu 10 teplotě 50 “C/6665 Pa 60 “C/666 až 13330 Pa. methyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-ylamin-hydrochlorid.
litrů ethylacetátu a znovu se odstřeďuje při asi za minutu (ethylacetátové filtráty se zahustí se vrací zpět do okruhu). Získá se asi 40 kg hodin při vnější a v průběhu 5 hodin při vnější teplotě Získá se čistý trans(E)-N-methyl-6,6-diKvalita: chromátografie na tenké vrstvě: asi 0,3 % maximálně vedlejších produktů včetně cis(Z)-izomeru.
Obsah (titrace pomocí HC1O4): 100 % ± 2,0 %
-5CZ 280412 B6
Obsah bromidu: < 500 ppm Teplota tání: 203 až 205 ’C Ztráta sušením: < 0,5 %
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu vzorce I (I) ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se surová směs, která obsahuje sloučeninu vzorce I a její cis(Z)-izomer ve volné formě jakožto bázi, převede v přítomnosti C1-4esteru kyseliny octové nebo směsi C1-4esteru kyseliny octové s alkoholem, odpovídajícím esteru, na sůl za současného srážení trans(E)-izomeru, načež se popřípadě takto získaná sloučenina vzorce I ve formě soli převede na volnou bázi nebo na jinou adični sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti ethylacetátu a ethanolu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti ethylacetátu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití surové směsi, která obsahuje trans(E)-izomer a cis(Z)-izomer v poměru od 4:1 do 7:1,5.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použiti surové směsi, která obsahuje trans(E)-izomer a cis(Z)-izomer v poměru 3:1.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití surové směsi, která obsahuje70 až 40 % hmotnost/hmotnost trans(E)-izomeru, 15 až 30 % hmotnost/hmotnost cis(Z)-izomeru a 15 až 30% hmotnost/hmotnost dalších nečistot nebo vedlejších produktů.-6CZ 280412 B6
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití surové směsi, která obsahuje 60 % hmotnost/hmotnost trans(E)-izomeru, 20 % hmotnost/hmotnost cis(Z)-izomeru, 20 % hmotnost/hmotnost dalších nečistot nebo vedlejších produktů.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS894342A CZ280412B6 (cs) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu |
| SK434289A SK434289A3 (en) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | Method for resolving izomers with aim to attain (e)-n-methyl-6,6- -dimethyl-n-(1-naphthylmethyl)-hept-2-en-4-in-1-yl amine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS894342A CZ280412B6 (cs) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ434289A3 CZ434289A3 (en) | 1995-08-16 |
| CZ280412B6 true CZ280412B6 (cs) | 1996-01-17 |
Family
ID=5385943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS894342A CZ280412B6 (cs) | 1989-07-17 | 1989-07-17 | Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ280412B6 (cs) |
| SK (1) | SK434289A3 (cs) |
-
1989
- 1989-07-17 SK SK434289A patent/SK434289A3/sk unknown
- 1989-07-17 CZ CS894342A patent/CZ280412B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK279896B6 (sk) | 1999-05-07 |
| CZ434289A3 (en) | 1995-08-16 |
| SK434289A3 (en) | 1999-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2295800A1 (en) | Resolution of amines | |
| CZ293546B6 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| WO1997037982A1 (fr) | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues | |
| WO2001040159A1 (en) | New process | |
| AU2001278094B2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| FR2549059A1 (fr) | Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus | |
| AU2011222588B2 (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2- [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CZ280412B6 (cs) | Způsob dělení izomerů za účelem získání (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-in-l-ylaminu | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| IE57002B1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| EP0089037B1 (en) | Process for preparing optically active (s)-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof | |
| CA2525835C (en) | Toremifene crystallization method | |
| JPH06166683A (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| US11572333B2 (en) | Processes for the production of isomerically pure or enriched cis-clomiphene | |
| JPH05221939A (ja) | サクシニルクロリンハライドの製造方法 | |
| JP2905931B2 (ja) | 光学活性２―シクロペンテノン類の製造法 | |
| SI8911369A (en) | New process for preparing n-(1-naphtylmethyl)-heptene amine | |
| PL159602B1 (pl) | -hept-2-en-4-ynylo-1 -aminy PL PL PL PL PL PL | |
| HU207709B (en) | Process for producing n-/n-propyl/-n-/2-/2,4,6-trichloro-phenoxy/-ethyl/-amine | |
| HU209284B (en) | Process for producing n-(1-naphthylmethyl)-heptenamine derivative | |
| CA2251637C (fr) | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues | |
| FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP2773627B2 (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| JPS6322557A (ja) | アシル化複素環化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20090717 |