KR100515227B1

KR100515227B1 - 광학 활성 피페리딘 화합물의 산부가염 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR100515227B1
Application number: KR10-1999-7005802A
Authority: KR
Inventors: 준이찌로 기따; 히로시 후지와라; 신지 다까무라; 류조 요시오까; 야스히꼬 오자끼; 신이찌 야마다
Original assignee: 우베 고산 가부시키가이샤; 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-25
Publication date: 2005-09-16
Also published as: US6780877B2; US7282589B2; CN1242013A; ID21985A; AU7890698A; DE69712784D1; MY118016A; WO1998029409A1; US6307052B1; US20040220226A1; HK1022477A1; CA2275987C; CN1098262C; ATE217872T1; KR20000062337A; EP0949260A1; CA2275987A1; CN1231478C; TW486475B; EP0949260B1

Abstract

본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 벤젠술폰산염 및 벤조산염, 및 이들의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.

Description

광학 활성 피페리딘 화합물의 산부가염 및 그의 제조 방법{Acid-Addition Salts of Optically Active Piperidine Compound and Process for Producing the Same}

본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 벤젠술폰산염 또는 벤조산염 및 그의 제조 방법 및 그의 라세미체형 중간체로서 중요한 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 광학 분할 방법에 관한 것이다. 이 산부가염은 흡습성이 적고, 물리화학적 안정성이 우수하므로, 의약품으로서 특히 적합한 화합물이다. 또한, 본 발명은 이들을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.

일본 특허공개평 2-25465호 공보에 기재된 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 피페리딘 화합물(Ⅱ) 또는 그의 염은 종래의 항히스타민제의 경우에 종종 나타나는 중추 신경에 대한 자극 또는 억압이라는 이차적 효과가 최소한으로 억제된다는 특징을 가지고 있으며, 쐐기풀 발진, 습진, 피부염 등의 알레르기성 피부 질환, 알레르기성 비염, 감기 등의 기도염증에 의한 재채기, 콧물, 기침 및 기관지 천식의 치료, 및 처리용 의약품으로서 기대되고 있다.

식 중, A는 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 페닐기 또는 저급 알킬 치환 페닐기를 나타낸다.

이 피페리딘 화합물(Ⅱ)을 의약으로서 보다 바람직한 광학 활성체로 효율적으로 제조하기 위해서는 중간체를 광학 분할하고, 이를 원료로서 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 이 피페리딘 화합물(Ⅱ)은 1개의 비대칭 탄소를 가지고 있지만, 광학 활성체를 단리하는 방법은 현재까지 알려져 있지 않다.

일반적으로 광학 이성질체간에는 약리 활성 또는 안전성이 상이하고, 또한 대사 속도, 단백질 결합율에도 차이가 있다는 것이 알려져 있다[Pharmacia, 25(4), pp.311-336, 1989]. 따라서, 의약품으로 만들기 위해서는 약리학적으로 바람직한 광학 이성질체를 고광학 순도로 제공할 필요가 있다. 또한, 이 광학 이성질체의 의약품으로서의 고도한 품질을 확보하기 위하여, 물리화학적 안정성이 우수한 성질을 갖는 것이 요망된다.

본 발명자들은, 이 과제 해결을 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성인 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 벤젠술폰산염 및 벤조산염이 의약품으로서 바람직한 우수한 안정성을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

<발명의 개시>

제1 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 절대 배치가 (S)인 광학 활성 피페리딘 화합물(Ⅰ)의 벤젠술폰산염 및 벤조산염에 관한 것이다.

식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.

제2의 발명은, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 절대 배치가 (S)인 광학 활성 피페리딘 화합물을 벤젠술폰산 또는 벤조산과 염형성 반응시키는 것인, 상기 광학 활성 피페리딘 화합물의 벤젠술폰산염 및 벤조산염의 제조 방법에 관한 것이다.

제3의 발명은, (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산·벤젠술폰산염 또는 벤조산염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘에 하기 화학식 Ⅶ로 표시되는 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ) 또는 광학 활성 N-아실-아미노산을 작용시키고, 생성된 2종의 부분 입체 이성질체 염의 용해도 차이를 이용하여 난용성의 부분 입체 이성질체 염을 분리, 채취하고, 이어서 이 염을 분해하고, 얻어진 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘에 하기 화학식 Ⅴ로 표시되는 에스테르를 작용시켜 하기 화학식 Ⅵ으로 표시되는 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘부탄산에스테르를 얻은 후, 이것을 가수 분해하고, 이를 다시 벤젠술폰산 또는 벤조산과 염형성 반응시키는 것인, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성 피페리딘 화합물(Ⅰ)의 벤젠술폰산염 또는 벤조산염의 제조 방법에 관한 것이다.

식 중, R은 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, W는 할로겐 원자 등의 이탈기 또는 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 반응성 에스테르기를 나타낸다.

<발명을 실시하기 위한 최상의 형태>

(S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)의 벤젠술폰산염 또는 벤조산염은 하기 반응식(1)로 표시되는 방법으로 제조할 수가 있다(이하, 염형성 반응이라 함).

식 중, HX는 벤젠술폰산 또는 벤조산을 나타내며, *는 상기와 동일 의미를 갖는다.

염형성 반응에서는 벤젠술폰산 또는 벤조산을 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ) 1몰에 대하여 0.8 내지 2.5배몰, 적합하게는 0.9 내지 1.2배몰을 사용하여 행할 수가 있다.

염형성 반응에 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않는 용매라면 특별한 제한은 없지만, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올류, 아세톤, 디메틸포름아미드 등을 들 수가 있으며, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세트산에틸이 바람직하다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용매는 상기한 용매를 단독으로 사용하여도 좋고, 임의의 2종류 이상의 용매를 혼합하여 사용하여도 좋다.

염형성 반응에 사용되는 용매의 사용량은 통상 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ) 1몰에 대하여 0.5 내지 30 ℓ이고, 바람직하게는 0.8 내지 20 ℓ이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 ℓ이다.

염형성 반응의 온도는 예를 들면 5 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 내지 35 ℃이고, 염석출시의 온도는 예를 들면 -30 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 15 ℃이다. 또한, 첨가 방법에는 특별한 제한은 없으나, 예를 들면 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)과 용매의 혼합액에, 벤젠술폰산 또는 벤조산을 용매에 용해시켜 첨가하는 방법을 들 수가 있다.

생성된 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)의 염은 이 기술 분야의 통상법에 따라 여과, 원심 분리 등에 의해 분취한 후 적절히 세정, 건조함으로써 용이하게 얻을 수가 있다.

이어서, 본 발명의 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)의 제조 방법에 대하여 설명한다.

본 발명의 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)은 하기 반응식(2)로 표시되는 방법으로 제조할 수가 있다.

식 중, W는 이탈기, 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 또는 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 반응성 에스테르기이며, R은 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기이며, *는 상기와 동일 의미이다.

공정 A는 (S)-피페리딘 중간체(Ⅳ)의 N-알킬화 반응이며, (S)-피페리딘 중간체(Ⅳ) 1몰에 대하여 에스테르(Ⅴ) 1 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰을 사용하여 행할 수가 있다. 상기 반응은 불활성 용매 중에서 이루어진다. 적당한 용매로서는 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 저급 알코올류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 아세톤, 에틸메틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류를 들 수 있다. 바람직하게는 물, 아세트니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드이다. 이 용매들은 단독으로 사용하여도 좋고, 임의의 2종류 이상의 용매를 혼합하여 사용하여도 좋다.

이 반응은 염기 존재하에 행하는 것이 바람직하고, 적당한 염기로서는 예를 들면 수산화 나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 수산화 칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물; 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 탄산 칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염; 탄산 수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염; 수소화 나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 수소화 칼슘 등의 알칼리 토금속 수소화물; 나트륨 메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 트리에틸아민 등의 트리알킬아민 및 피페리딘 화합물 등을 들 수 있으며, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 수소 칼륨이 바람직하다. 이러한 염기가 1가의 염기라면 (S)-피페리딘 중간체(Ⅳ) 1몰에 대하여 1 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰을 사용한다. 2가의 염기라면 0.5 내지 1.5배몰, 바람직하게는 0.6 내지 1배몰을 사용한다.

또한, 반응 촉진제로서 예를 들면 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨 등의 소량의 금속 요오드화물을 첨가하여도 좋다. 반응은 반응 혼합물의 환류 온도에서 행할 수가 있으며, 예를 들면 5 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 2 내지 24시간이다.

공정 B는 (S)-에스테르(Ⅵ)의 가수 분해 반응이며, 수성 메탄올, 수성 에탄올 등의 알코올 중에서, 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 무기 염기를 (S)-에스테르(Ⅵ) 1몰에 대하여 1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 3배몰을 사용할 수가 있다. 반응 온도는 예를 들면 5 내지 90 ℃, 바람직하게는 15 내지 70 ℃이다. 반응 시간은 1 내지 10시간이다. 반응 종료 후, 예를 들면 염산, 황산 등의 무기산 또는 아세트산, 옥살산 등의 유기산으로 반응액을 중화 처리함으로써 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)을 제조할 수가 있다.

일반적으로 광학 활성체를 취득하기 위해서는 비대칭 합성, 분별 결정 또는 리파아제 등의 효소에 의한 광학 분할, 광학 분할 칼럼에 의한 분취 등의 방법이 알려져 있다. 본 발명에서 광학 활성의 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)을 효율적으로 제조하기 위해서는 하기 반응식 3으로 표시된 바와 같이, 원료 화합물인 화학식 Ⅲ으로 표시되는 (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 미리 광학 분할하고, 얻어지는 광학 활성인 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 (Ⅳ)을 중간체로서 사용하면 좋다.

식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.

상기 광학 분할은 다음에 나타내는 방법에 의해 효율적으로 실시할 수가 있다. 즉, 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 라세미체형 피페리딘 화합물에 하기 화학식 Ⅶ로 표시되는 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ) 또는 광학 활성 N-아실-아미노산을 작용시키고, 생성된 2종의 부분 입체 이성질체 염의 용해도 차이를 이용하여 난용성의 부분 입체 이성질체 염을 분리, 채취하고, 이 염을 분해함으로써 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 광학 활성 피페리딘 중간체(Ⅳ)를 얻을 수가 있다.

식 중, Y는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, Z는 저급 알콕시기를 나타내며, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.

광학 분할제로서 사용하는 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ)의 구체예로서는 화학식 Ⅶ에서, Y가 수소 원자 또는 염소 원자이며, Z가 메톡시기인 화합물을 들 수 있다. 이들 중 바람직한 예로서, (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산, 및 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로페닐티오)프로피온산을 들 수가 있고, 이들 중 특히 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산이 바람직하다.

또한, 광학 분할제로서 사용하는 광학 활성 N-아실-아미노산의 아실기로서는 아세틸기, 프로피오닐기와 같은 지방족 아실기, 토실기와 같은 방향족 아실기, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아르알킬옥시카르보닐기 등을 사용한다. 광학 활성 N-아실-아미노산은 단백질의 구성 성분인 중성, 산성 및 염기성의 각종 L-아미노산 또는 비천연형의 D-아미노산을 통상법에 의해 아실화하여 얻는다. 아미노산으로서는, 바람직하게는 L-페닐알라닌, L-로이신, L-글루타민산, L-메티오닌, L-발린, L-트레오닌 및 D-페닐글리신을 들 수 있다.

광학 활성 N-아실-아미노산의 바람직한 구체예로서는 N-아세틸-L-페닐알라닌, N-아세틸-L-로이신, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-발린, N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌 및 N-벤질옥시카르보닐-L-세린을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 N-아세틸-L-페닐알라닌을 들 수 있다.

광학 분할제로서 사용되는 화학식 Ⅶ의 광학 활성 프로피온산 화합물 Ⅶ 또는 광학 활성 N-아실-아미노산의 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화학식 Ⅲ의 라세미체형 피페리딘 중간체(Ⅲ) 1몰에 대하여 0.5 내지 1.5배몰, 바람직하게는 0.6 내지 1.1배몰울 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 원료로서 사용하는 화학식 Ⅲ의 라세미체형 피페리딘 중간체(Ⅲ)는 (S)형 이성질체 및 (R)형 이성질체의 등몰량 혼합물로 충분한데, 이성질체의 혼합비는 반드시 등몰량이 아니어도 좋고, 어느 한쪽이 많이 함유된 혼합물이어도 좋다.

화학식 Ⅲ의 라세미체형 피페리딘 중간체(Ⅲ)는 염산염과 같은 산부가염을 사용할 수도 있으며, 그 경우, 예를 들면 반응계에 적당한 알칼리(예, 수산화 나트륨)와 같은 염기를 첨가하면 염교환이 일어나 유리된 피페리딘 화합물이 된다. 또한, 화학식 Ⅶ의 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ) 또는 광학 활성 N-아실-아미노산으로서는 염기와의 염을 사용할 수가 있으며, 그 경우는 반응계에 염산과 같은 산을 첨가하면 각각 유리된 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ) 또는 유리된 광학 활성 N-아실-아미노산이 된다.

라세미체형 피페리딘 중간체(Ⅲ)의 광학 분할시에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 카르복실산의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류; 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드와 같은 아미드류 또는 물 등을 들 수 있으며, 더욱 특히는 에스테르류, 니트릴류, 알코올류 또는 물이 바람직하며, 특히 알코올류 또는 물이 바람직하다. 이들 용매는 단독으로 사용하여도 좋은데, 필요에 따라 적당한 비율로 2종류 또는 그 이상을 혼합하여 사용하여도 좋으며, 특히 알코올류와 물의 혼합 용매가 바람직하다. 용매의 사용량에 특별한 제한은 없지만, 라세미체형 피페리딘 중간체(Ⅲ) 1 중량부에 대하여, 예를 들면 2 내지 50 중량부, 바람직하게는 5 내지 50 중량부를 사용하면 좋다.

광학 분할의 방법에서, 생성되는 2종의 부분 입체 이성질체 염의 용해도의 차이는 충분히 크기 때문에, 특별한 결정화 조작을 하지 않아도 난용성 부분 입체 이성질체 염이 정치 또는 교반하에 반응액에서 용이하게 석출되게 된다.

화학식 Ⅲ의 라세미체형 피페리딘 중간체(Ⅲ)와 화학식 Ⅶ의 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ) 또는 광학 활성 N-아실 아미노산의 용매에 대한 용해, 및 계속되는 난용성 부분 입체 이성질체 염의 석출시의 조건에는 특별한 제한은 없지만, 예를 들면 두가지 화합물의 용매에 대한 용해는 가온 내지 가열하에서 실시할 수 있으며, 계속되는 난용성 부분 입체 이성질체 염의 석출은 냉각 내지 가온하에서 실시할 수가 있다.

반응액에서 난용성 부분 입체 이성질체 염을 석출시키기 위하여 통상은 종자 결정을 첨가할 필요는 없지만, 석출을 보다 용이하게 하기 위하여 목적하는 부분 입체 이성질체 염과 동종의 결정을 첨가하여도 좋다.

또한, 난용성 부분 입체 이성질체 염을 분리한 후의 모액을 농축하여, 가용성 부분 입체 이성질체 염인 다른 부분 입체 이성질체 염을 분리, 채취하고, 이어서 이 염을 분해하거나, 또는 난용성 부분 입체 이성질체 염을 분리한 후의 모액을 적당한 유기 용매로 추출하여 남아 있는 거울상 이성질체인 광학 활성 피페리딘 중간체(Ⅳ)를 회수하여도 좋다.

또한 분리, 채취한 부분 입체 이성질체 염은 필요에 따라 재결정함으로써 더욱 순도를 높일 수가 있다.

이렇게 하여 채취된 부분 입체 이성질체 염은 공지된 염분해 방법에 의해 염을 탈리하여, 목적하는 광학 활성 피페리딘 중간체(Ⅳ)를 얻을 수가 있다. 예를 들면 적당한 용매(예, 물-디메틸포름아미드의 혼합 용액 등)에 용해하고, 적당한 알칼리(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등)로 처리하여, 이것을 적당한 추출 용매(예, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 클로로포름, 염화 메틸렌, 톨루엔 등)로 추출한 후, 추출 용매를 증발시킴으로써 광학 활성 피페리딘 중간체(Ⅳ)를 얻을 수가 있다.

또한, 추출 후의 수용액 층을 적당한 무기산(예, 염산, 황산 등)으로 처리한 후, 적당한 용매(예, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 클로로포름, 염화 메틸렌, 톨루엔 등)로 추출하면, 광학 분할제인 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ) 또는 광학 활성 N-아실-아미노산을 회수할 수가 있다.

광학 분할제로서 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산을 사용한 광학 분할 방법에 의한 구체적인 예를 하기에 나타낸다.

즉, (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘에 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산(광학 분할제)을 작용시켜, 난용성 부분 입체 이성질체 염으로서 석출되는 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘과 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산의 염을 분리, 채취하고, 이어서 이 염을 분해하여 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 얻는다.

본 명세서 중, 난용성 부분 입체 이성질체 염이란 한 쌍의 부분 입체 이성질체 염 중, 용매에 대한 용해도가 보다 낮은 부분 입체 이성질체 염을 의미한다.

또한, 원료인 화학식 Ⅲ의 라세미체형 피레리딘 중간체(Ⅲ)는 일본 특허공개평 2-25465호 공보에 기재되어 있다. 광학 분할제인 화학식 Ⅶ의 광학 활성 프로피온산 화합물(Ⅶ)은 예를 들면 특공소 63-13994호 공보에 기재된 방법에 준하여 제조할 수가 있다.

(약리 시험)

다음의 광학 활성 피페리딘 에스테르 화합물의 (S)-에스테르 및 (R)-에스테르를 사용하여 광학 이성질체간의 약리 작용의 차이를 시험하였다.

(S)-에스테르: (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸푸마르산염(참고예 3에서 제조)

(R)-에스테르: (R)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸푸마르산염(참고예 4에서 제조)

<히스타민 쇼크사 억제 작용>

체중 250 내지 550 g의 하틀리(Hartley)계 암컷 몰모트를 사용하고, 랜즈(Lands) 등의 방법[Lands, A.M., Hoppe, J.O., Siegmund, O.H. 및 Luduena, F.F., J.Pharmacol. Exp. Ther., 95, 45(1949)]에 준하여 히스타민 쇼크사 억제 작용을 시험하였다. 실험 동물을 하룻밤(약 14 시간) 절식시킨 후, 시험 물질 5 ㎖/㎏을 경구 투여하였다. 시험 물질 투여 2시간 후에 히스타민 염산염 1.25 mg/㎏을 정맥 투여하여 히스타민 쇼크를 유발시켰다. 유발 후, 실험 동물의 증상을 관찰하고, 히스타민 쇼크의 발현 시간을 측정하고, 호흡 정지 또는 회복까지를 관찰하였다. 시험 결과를 표 1에 나타냈다.

히스타민 쇼크사 억제 작용
시험 물질	투여량(㎎/㎏, 경구)	n	생존율(5)
(S)-에스테르	0.01	8	0
	0.02	7	42.9
	0.03	8	62.5
	0.06	8	100
	0.1	8	100
(R)-에스테르	0.3	8	0
	0.6	8	0
	1.0	8	50.0
	3.0	8	62.5
	10.0	8	100
n:사용한 실험 동물의 수

<7일간 상동성 (homologous) PCA 반응 억제 작용>

체중 250 내지 550 g의 하틀리계 암컷 몰모트를 사용하고, 레빈(Levine) 등의 방법[Levine, B.B., Chang, Jr.H., 및 Vaz,N.M., J.Immunol., 106, 29(1971)]에 준하여 PCA 반응 억제 작용을 시험하였다. 전날에 털을 깍은 몰모트의 등 한가운데 선을 사이에 두고 좌우 두점에 생리 식염수로 32배 희석한 몰모트 항 BPO·BGG-IgE 혈청 0.05 ㎖를 피하내 투여하였다.

7일 후에 항원으로서 벤질페니실로일 소혈청 알부민(BPO·BSA) 500 ㎍을 함유하는 1 % 에반스 블루(Evans Blue) 생리 식염수 1 ㎖를 정맥내 투여하여 PCA 반응을 야기시켰다. 30분 후에 방혈하고, 피부를 박리하여 누출된 색소량을 가따야마(Katayama) 등의 방법[Katayama, S., Shinoya, H. 및 Ohtake, S., Microbiol. Immunol., 22, 89 (1978)]에 준하여 측정하였다. 실험 동물은 하룻밤(약 16시간) 절식시키고, 시험 물질은 항원 투여 2시간 전에 경구 투여하였다. 시험 결과를 표 2에 나타냈다.

7일간 상동성 PCA 반응 억제 시험
시험 물질	투여량(㎎/㎏, 경구)	n	억제율(%)
(S)-에스테르	0.01	10	37.3
	0.02	8	46.3
	0.03	9	56.9
	0.06	8	63.4
	0.1	8	58.8
(R)-에스테르	0.3	8	-3.1
	1.0	8	13.6
	3.0	8	45.8
	10.0	8	59.5
n:사용한 실험 동물의 수

표 1의 시험 결과에서 (S)-에스테르 및 (R)-에스테르는 모두 용량 의존적인 억제 작용을 나타내며, 용량 반응 곡선으로 구한 (S)-에스테르 및 (R)-에스테르의 ED₅₀값은 각각 0.023 ㎎/㎏ 및 1.0 ㎎/㎏이며, (S)-에스테르는 (R)-에스테르보다 약 43배 강한 활성을 나타냈다. 또한, 표 2에 나타내는 PCA 반응 억제 시험에서도 (S)-에스테르 및 (R)-에스테르는 모두 용량 의존적으로 반응을 억제하였다. 이 시험에서의 최대 억제율은 70 % 정도라고 추정되며, 최대치의 50 %(즉 35 %)를 억제하는 투여량으로 비교하면, (S)-에스테르는 (R)-에스테르보다 약 100배 이상 강한 작용을 나타냈다. 이것으로 미루어보아 광학 이성질체간에서 분명한 약리 작용의 차이가 발견되었고, (S)-에스테르가 (R)-에스테르보다 우수하다는 것이 확인되었다.

그러나, 상기 (S)-에스테르는 후술하는 안정성 시험 결과(표 4)에 나타내는 바와 같이 흡습성이며, (S)-에스테르의 대사물인 화학식 Ⅰ의 (S)-피페리딘 화합물은 (S)-에스테와 동등한 약리 작용을 나타내는데, 그 자체는 매우 결정성이 나쁜 화합물로, 통상은 호박색 시럽으로서 얻어져, 의약품으로서 고도한 품질을 확보, 유지하기는 곤란하였다.

그래서, 화학식 Ⅰ의 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)의 각종 산부가염에 대하여 다음 방법으로 결정화를 검토하였다.

(실험예 1)

화학식 Ⅰ의 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)을 유기 용매에 용해하고, 표 3에 나타내는 산을 첨가하여 균일하게 한 후 방치하였다. 석출물이 얻어지지 않는 경우에는 용매를 제거한 후, 난용성의 용매를 첨가하여 다시 방치하였다. 산부가염이 유상 또는 시럽 상태인 경우를 제외하고, 얻어진 고형물을 여과하여 모아서 감압 건조하였다. 얻어진 각종 산부가염의 성상은 표 3에 나타내는 바와 같이 대부분은 유상물 또는 흡습성의 결정이었다.

화학식 Ⅰ의 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)의 각종 산부가염의 성상
산	몰비	용매	산부가염의 성상
염산	1	디에틸에테르	백색 결정(흡습성)
염산	2	디에틸에테르	백색 결정(흡습성)
브롬화 수소산	1	클로로포름	백색 결정(흡습성)
브롬화 수소산	2	클로로포름	백색 결정(흡습성)
황산	1/2	아세토니트릴	백색 결정(흡습성)
황산	1	아세톤	미황색 결정(흡습성)
메탄술폰산	1	아세톤	미황색 유상물
메탄술폰산	2	염화메틸렌	미황색 유상물
푸마르산	1/2	에탄올	호박색 시럽
푸마르산	1	아세트산에틸	다량의 푸마르산을 함유하는 결정
푸마르산	2	에탄올^a)	다량의 푸마르산을 함유하는 결정
말레산	1/2	에탄올	호박색 시럽
말레산	1	아세트산에틸	호박색 시럽
DL-만델산	1	에탄올^b)	호박색 시럽
숙신산	1	에탄올^b)	유상물
L-(+)-타르타르산	1	에탄올^b)	발포물(흡습성)
히벤즈산	1	아세톤	호박색 시럽
펜디조산	1	에탄올^b)	호박색 시럽
L-락트산	1	아세토니트릴	유상물
DL-말산	1	에탄올^b)	호박색 시럽
4-아세트아미도 벤조산	1	에탄올^b)	호박색 시럽
a) 에탄올을 증류한 후, 아세토니트릴을 첨가하여 방치하였다.b) 에탄올을 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 방치하였다.

그러나, 화학식 Ⅰ의 (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)의 벤젠술폰산염 및 벤조산염은 흡습성이 아닌 결정으로서 얻어졌다.

(안정성 시험)

벤젠술폰산염: (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산-벤젠술폰산염(실시예 2에서 제조)

벤조산염: (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산-벤조산염(실시예 3에서 제조)

상기 각 화합물을 분쇄한 후, 500 ㎛의 체를 통과시킨 것을 시험 재료로 하였다. 각 시료를 유리 샤알레에 분할하여 넣고, 40 ℃, 75 % 습도로 보존하여 1개월 후에 꺼내 함유 유사 물질량 및 라세미체화에 의한 (R)-이성질체 함유량을 측정하고, 시험 개시시의 함유량과 비교하였다.

(a) 유사 물질의 함유량 변화

시료를 이동상에 녹이고, 이 용액 1 ㎖ 중에 시료 약 0.1 %가 함유되도록 조제하였다. 시료 용액 25 ㎕에 대하여 액체 크로마토그래피로 각각의 피크 면적 백분율을 자동 적분법으로 측정하였다.

<조작 조건>

검출기: 자외선 흡광 광도계(225 nm)

칼럼: Cosmosil 5 ph 4.6 ㎜×150 ㎜(상품명, Nakarai Tesc Co. 제품)

칼럼 온도: 실온

이동상:

(S)-에스테르: 0.01 M 인산 이수소 칼륨 완충액(0.1 N 수산화 나트륨 용액으로 pH 5.8로 조정)과 아세토니트릴의 혼합액(65:35)

벤젠술폰산염, 벤조산염: 0.01 M 인산 이수소 칼륨 완충액(0.1 N 수산화 나트륨 용액으로 pH 5.8로 조정)과 아세토니트릴의 혼합액(72:28)

유량: 0.9 ㎖/분

피크 면적 측정 범위: 시료 주입후 50분 이내의 범위

(b) (R)-이성질체의 양

시료 약 5 ㎎을 이동상에 녹이고, 이 용액 1 ㎖ 중에 시료 약 0.1 %가 함유되도록 조제하였다. 시료 용액 1.5 ㎕에 대하여 액체 크로마토그래피법으로 각각의 피크 면적 백분율을 자동 적분법으로 측정하고, 하기 수학식으로 (R)-이성질체의 양(%)을 산출하였다.

Q^S: (S)-이성질체의 피크 면적 백분율

Q^R: (R)-이성질체의 피크 면적 백분율

<조작 조건>

검출기: 자외선 흡광 광도계(220 nm)

칼럼: ULTRONES-OVM 4.6 ㎜×150 ㎜(상품명, Shinwa Kako Co. 제품)

칼럼 온도: 실온

이동상:

(S)-에스테르: 0.02 M 인산 이수소 칼륨 완충액(0.1 N 수산화 나트륨 용액으로 pH 4.6으로 조정)과 에탄올의 혼합액(100:13)

벤젠술폰산염, 벤조산염: 0.02 M 인산 이수소 칼륨 완충액(0.1 N 수산화 나트륨 용액으로 pH 5.5로 조정)과 아세토니트릴의 혼합액(100:16)

유량: 0.9 ㎖/분

면적 측정 범위: (S)-이성질체 체류 시간의 약 2배의 범위

체류 시간: (R)-이성질체 약 7 내지 10 분

(S)-이성질체 약 13 내지 15 분

	참고예 3의 (S)에스테르		벤젠술폰산염		벤조산염
	시험 개시시	1개월 후	시험 개시시	1개월 후	시험 개시시	1개월 후
유사 물질 함량	1.72%	2.65%	0.15%	0.16%	1.20%	1.20%
(R)-이성질체 함량	0.87	1.15	0.37	0.39	0.37	0.40
외관	백색 분말	약간 착색	백색 분말	불변	백색 분말	불변
흡습량		0.45		0.018		0.05

표 4의 시험 결과로부터 (S)-에스테르는 분해에 의해 유사 물질의 증가가 현저히 발견되었으며, (R)-이성질체 양의 증가에 따라 광학 순도가 저하된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, (S)-에스테르는 물리 화학적으로 불안정한 화합물이며, 의약품으로서 장기간 고도한 품질을 확보할 수 있다고는 하기 어렵다. 한편, 벤젠술폰산염 및 벤조산염은 유사 물질 및 (R)-이성질체 양의 현저한 증가는 발견되지 않았으며, 흡습성도 적다는 것이 확인되었다. 따라서, 이들 염은 광학 활성체로서 물리 화학적인 안정성을 갖는 화합물이다.

이상과 같이, (S)-피페리딘 화합물(Ⅰ)의 벤젠술폰산염 및 벤조산염은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성을 갖는 보다 우수한 광학 활성체이고, 생체내에서 활성 본체로서 작용하며, 물리 화학적으로 우수한 안정성을 나타내므로 의약품으로서 적합한 성질을 갖는 것이다.

<실시예>

이하에 참고예 및 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다.

<참고예 1>

(S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘

(1) (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 18.58 g(61.36 mmol)을 아세트산메틸 1,000 ㎖에 가열 용해하고 (-)-디벤조일-L-타르타르산-수화물 6.93 g(18.42 mmol)을 첨가하여 교반하였다. 백색 석출 결정(결정 1)을 여과하여 모으고, 여액을 감압하에 농축하였다. 여액을 100 ㎖로 농축하고, 다시 석출된 백색 결정(결정 2)을 여과하여 모은 후, 다시 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 결정 및 여액 농축물에 대하여 각각 광학 이성질체의 조성비((S)-이성질체:(R)-이성질체)를 광학 분할 칼럼을 사용한 고성능 액체 크로마토그래프법으로 측정하였다.

결정 1: 18.37 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=29.51:70.49)

결정 2: 0.57 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=33.42:66.58)

여액 농축물: 7.70 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=79.94:20.06)

(2) 상술한 (1)에서 얻어진 여액 농축물 7.70 g(25.43 mmol)을 에탄올 280 ㎖로 가열 용해하고, L-(+)-타르타르산 3.82 g(25.45 mmol)을 첨가하고 다시 가열하여 균일 용액으로 하였다. 서서히 냉각시킨 후, 소량의 종자 결정을 첨가하여 방치하였다. 석출 결정을 여과에 의해 모아서 40 ℃에서 감압 건조하였다. 수득량 8.68 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=87.44:12.56)

(3) 상술한 (2)에서 얻어진 백색 결정 8.68 g에 대하여 (S)-이성질체의 순도가 99.5 %(광학 순도: 99.0 % d.e.)를 초과할 때까지 에탄올 재결정을 반복하였다.

수득량 3.87 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=99.72:0.28)

(4) 상술한 (3)에서 얻어진 백색 결정 2.13 g(4.70 mmol)에 1 N 수산화 나트륨 수용액 15 ㎖을 첨가하고, 클로로포름 약 50 ㎖로 추출하였다. 추출액을 물로 세정한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 목적하는 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 담황색 유상물로서 얻었다. 수득량 1.40 g(수율:98.6 %).

[α]_D ²⁴-10.0°(c=1, MeOH)

<참고예 2>

(R)-(+)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘

(1) 참고예(1)에서 얻어진 결정 1에 0.5 N 수산화 나트륨 수용액 200 ㎖를 첨가하고, 톨루엔 약 100 ㎖로 2회 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 담황색 유상물 10.29 g을 얻었다.

(2) 상술한 (1)에서 얻어진 담황색 유상물 10.29 g을 아세트산메틸 500 ㎖에 가열 용해하고, (+)-디벤조일-D-타르타르산-수화물 1.96 g(5.21 mmol)을 첨가하여 교반하였다. 백색 석출 결정을 여과하여 모으고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 결정 및 여액 농축물에 대하여 각각 광학 이성질체의 조성비 ((S)-이성질체:(R)-이성질체)를 광학 분할 칼럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였다.

백색 결정: 4.31 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=65.52:34.48)

여액 농축물: 7.93 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=16.61:83.39)

(3) 상술한 (2)에서 얻어진 여액 농축물 7.90 g(26.09 mmol)과 D-(-)-타르타르산 3.90 g(25.98 mmol)을 에탄올 400 ㎖로 가열 용해하고, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 석출 결정을 여과하여 모으고, 40 ℃에서 감압 건조하였다. 수득량 8.56 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=9.05:90.95).

(4) 상술한 (3)에서 얻어진 백색 결정 8.55 g에 대하여 (R)-이성질체의 순도가 99.5 %(광학 순도:99.0 % d.e.)를 초과할 때까지 에탄올 재결정을 반복하였다. 수득량 4.15 g((S)-이성질체:(R)-이성질체=0.24:99.76).

(5) 상술한 (4)에서 얻어진 백색 결정 4.00 g(8.83 mmol)에 1 N 수산화 나트륨 수용액 15 ㎖를 첨가하고, 클로로포름 약 50 ㎖로 추출하였다. 추출액을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 목적하는 (R)-(+)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 담황색 유상물로서 얻었다. 수득량: 2.66 g(수율:99.6 %).

[α]_D ^23.5+12.2°(c=2, MeOH)

<참고예 3>

(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸푸마르산염의 합성

(1) 참고예(1)에 따라 얻어진 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 1.33 g(4.39 mmol, 광학 순도: 99.4 % e.e.)을 아세톤 15 ㎖에 용해하고, 4-브로모부탄산 에틸 1.03 g(5.28 mmol)과 탄산 칼륨 0.73 g(5.28 mmol)을 첨가하여 7시간 교반하면서 가열하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여, 얻어진 미황색 유상물을 클로로포름과 메탄올(용량비 30:1)의 혼합 용매를 전개 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 단리된 목적 화합물의 분획을 감압하에 농축하여 유상물인 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸 1.71 g(수율: 93.4 %, 광학 순도: 99.4 % e.e.)을 얻었다.

[α]_D ²⁵- 6.6°(c=1, MeOH)

(2) 상술한 (1)에서 얻어진 에틸에스테르 1.70 g(4.08 mmol)과 푸마르산 0.48 g(4.14 mmol)을 에탄올 40 ㎖에 용해시켜 균일 용액으로 만든 후, 혼합 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸 18 ㎖을 첨가하여 다시 균일 용액으로 만들고, 소량의 종자 결정을 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 석출 결정을 여과하여 모아서 목적하는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸푸마르산염 1.97 g(수율: 90.1 %, 광학 순도: 99.0 % e. e.)을 얻었다. 융점 123 내지 124 ℃

원소 분석값(%): C₂₂H₂₉ClN₂O₃·C₄H₄O ₄로 하여

계산값: C 60.84, H 6.24, N 5.26

실측값: C 60.73, H 6.32, N 5.21

<참고예 4>

(R)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸푸마르산염의 합성

(1) 참고예 2에 따라 얻어진 (R)-(+)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(광학 순도: 99.5 % e.e.)을 사용하고, 참고예 3의 (1)과 마찬가지 방법으로 (R)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸(광학 순도: 99.5 % e.e.)을 얻었다. [α]_D ²⁵ + 6.6°(c=1, MeOH)

(2) 상술한 (1)에서 얻어진 에틸에스테르를 사용하여 참고예 3의 (2)와 마찬가지 방법으로 (R)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸푸마르산염(광학 순도: 99.3 % e.e.)을 얻었다. 융점: 117 내지 119 ℃

원소 분석값(%): C₂₂H₂₉ClN₂O₃·C₄H₄O ₄로 하여

계산값: C 60.84, H 6.24, N 5.26

실측값: C 60.65, H 6.11, N 5.06

<실시예 1>

(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 합성

참고예 3(1)에 따라 얻어진 (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸 126.0 g(0.302 mol)을 에탄올 760 ㎖에 용해하고, 5 N 수산화 나트륨 수용액 120.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 방치하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 5 N 염산 121.1 ㎖를 첨가하여 중화하였다. 석출염을 여과로 제거한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 아세트산메틸 600 ㎖를 첨가하여 다시 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 600 ㎖에 용해하고, 무수 황산 마그네슘으로 충분히 건조하였다. 불용물을 여과로 제거한 후, 여액을 농축하여 목적물을 호박색 시럽(125.3 g)으로서 얻었다. 이 시럽을 다시 감압하에 건조했더니 발포체(120.0 g)가 되었다.

[α]_D ²⁵+3.4°(c=5, MeOH)

<실시예 2>

(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산-벤젠술폰산염의 합성

실시예 1에 따라 얻어진 (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 0.5 g(1.29 mol)을 아세트산에틸 25 ㎖에 용해하고, 벤젠술폰산-수화물 0.20 g(1.14 mmol)을 첨가하여 감압하에 농축하였다. 잔류물에 다시 아세트산에틸 25 ㎖를 첨가하여 약 1주간 방치했더니, 시럽의 일부가 결정화되었다. 스파츌러로 뒤섞어, 다시 방치했더니 전체가 결정화되었다. 이 결정을 아세토니트릴 5 ㎖로 재결정하여 목적물 0.42 g(수율:67.3 %, 광학 순도: 99.2% e.e.)을 담회색 프리즘 결정으로서 얻었다.

[α]_D ²⁰+6.0°(c=5, MeOH). 융점: 161 내지 163 ℃

원소 분석값(%): C₂₁H₂₆ClN₂O₃·C₆H₇O ₃S로 하여

계산값: C 59.28, H 5.71, N 5.12

실측값: C 59.27, H 5.74, N 5.10

<실시예 3>

(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산-벤조산염의 합성

실시예 1에 따라 얻어진 (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 0.91 g(2.34 mol)을 아세트산메틸30 ㎖에 용해하고, 벤조산 0.29 g(2.37 mmol)을 첨가하여 균일하게 만든 후 감압하에 농축하였다. 잔류물에 이소프로필에테르 50 ㎖를 첨가하여 2일간 방치했더니, 시럽의 일부가 결정화되었다. 스파츌러로 뒤섞어 다시 방치했더니 전체가 결정화되었다. 이 결정을 아세트산에틸 36 ㎖로 재결정하여 목적물 0.87 g(수율:72.8 %, 광학 순도: 99.4% e.e.)을 백색 분말 결정으로서 얻었다.

[α]_D ²³- 4.6°(c=1, EtOH). 융점: 136 내지 140 ℃

이하의 실시예에서는 (R)형과 (S)형의 피페리딘 중간체의 양비(거울상 이성질체 과잉율: % e.e.)는 다음 조건에서의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.

칼럼: ULTORON-ES-OVM(4.6φ×150 ㎜)(Shinwa Kako K.K. 제품)

이동상: 20 mM KH₂PO₄ 수용액(pH4.6)/에탄올(실시예 4 내지 7; 100:10, 실시예 8 내지 20; 100:6)

유량: 1.0 ㎖/분

검출 파장: UV-220 nm

<실시예 4>

(1) (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 1.00 g과 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산 1.27 g을, 에탄올 30 ㎖와 물 7 ㎖의 혼합액에 가열 용해하고, 서서히 냉각시킨 후 25 ℃에서 2시간 교반하였다.

석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세정한 후, 50 ℃에서 감압 건조하여 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘과 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산의 염의 조결정 0.97 g을 얻었다.

[α]_D ²⁵-11.7°(c=1, 디메틸포름아미드)

94.1 % d.e.

(2) 이 조결정 0.80 g을 에탄올 20 ㎖와 물 4 ㎖의 혼합액으로 재결정하여 결정 0.71 g을 얻었다.

[α]_D ²⁵-10.9°(c=1, 디메틸포름아미드)

100 % d.e.

(3) 이 재결정 생성물 0.35 g을 물 3 ㎖와 디메틸포름아미드 0.5 ㎖의 혼합액에 용해하고, 1 M 수산화 나트륨 수용액 0.76 ㎖를 첨가하여 분해하고, 3회 디에틸에테르로 추출하였다. 디에틸에테르층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 디에틸에테르를 증류하여 오일상의 목적물 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 0.14 g을 얻었다.

[α]_D ²⁵- 21.6°(c=0.99, 에탄올)

100 % e.e.

<실시예 5>

(±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘과 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로페닐티오)프로피온산을 실시예 4-(1),(2) 및 (3)과 마찬가지로 처리하여 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 얻었다.

<실시예 6>

(1) (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 2.00 g과 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산 1.52 g을, 에탄올 25 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합액에 가열 용해하고, 50 ℃에서 소량의 종자 결정을 가한 후 25 ℃에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세정한 후, 50 ℃에서 감압 건조하여 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘과 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산의 염의 조결정 1.95 g을 얻었다.

[α]_D ²⁶- 11.6°(c=1, 디메틸포름아미드)

94.0 % d.e.

(2) 이 조결정 1.70 g을 에탄올 42 ㎖와 물 8.5 ㎖의 혼합액 중에서 재결정하여 결정 1.53 g을 얻었다.

[α]_D ²⁵- 11.0°(c=1, 디메틸포름아미드)

100 % d.e.

(3) 이 재결정 생성물을 실시예 4-(3)과 마찬가지로 처리하여 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 얻었다.

<실시예 7>

(1) (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 1.00 g과 (2S,3S)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산 1.15 g을, 에탄올 10 ㎖와 물 2 ㎖의 혼합액에 가열 용해하고, 서서히 냉각시킨 후 25 ℃에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세정한 후, 50 ℃에서 감압 건조하여 (R)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘과 (2S,3S)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로페닐티오)프로피온산의 염의 조결정 0.84 g을 얻었다.

[α]_D ²⁵- 40.6°(c=1, 디메틸포름아미드)

89.8 % d.e.

(2) 이 조결정 0.70 g을 에탄올 8.4 ㎖와 물 0.9 ㎖의 혼합액 중에서 재결정하여 결정 0.61 g을 얻었다.

[α]_D ²⁵- 38.9°(c=1, 디메틸포름아미드)

100 % d.e.

(3) 이 재결정 생성물 0.50 g을 실시예 4-(3)과 마찬가지로 처리하여 (R)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 0.21 g을 얻었다.

[α]_D ²⁵+21.3°(c=1, 에탄올)

100 % e.e.

<실시예 8>

(1) (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 10 g(33 mmol)과 N-아세틸-L-페닐알라닌 4.1 g(19.8 mmol)을 아세트산에틸 400 ㎖에 50 내지 60 ℃에서 가열 용해한 후, 약 40 ℃까지 냉각하고, (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘·N-아세틸-L-페닐알라닌염의 종자 결정을 소량 첨가하였다. 서서히 냉각시킨 후, 약 30 ℃에서 1시간 교반하고, 다시 25 ℃에서 3시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 모아서, 아세트산에틸 40 ㎖로 세정한 후, 50 내지 60 ℃에서 건조하여 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘·N-아세틸-L-페닐알라닌염의 조결정 7.14 g(수율 42.4 %)을 얻었다.

[α]_D ²³+30.2°(c=1, 메탄올)

95.2 % d.e.

(2) 이 조결정 7.0 g을 아세트산에틸 350 ㎖에 환류하에 가열 용해하고, 서냉 후 약 30 ℃에서 1시간, 이어서 20 ℃에서 3시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 아세트산에틸 40 ㎖로 세정한 후 50 내지 60 ℃에서 건조하여 결정 6.44 g(재결정 수율 92.0 %)을 얻었다.

[α]_D ²³+29.6°(c=1, 메탄올)

98.9 % d.e.

(3) 이 재결정 생성물 6.0 g(11.7 mmol)을 물 30 ㎖에 용해하고, 2 M 염산 12.9 ㎖를 첨가하고, 아세트산에틸 20 ㎖로 3회 추출하여 N-아세틸-L-페닐알라닌을 회수하였다. 그 수용액 층에 5 M 수산화 나트륨 수용액 10.3 ㎖를 첨가하고, 아세트산에틸 20 ㎖로 3회 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 목적하는 오일상의 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 3.45 g(수율 96.9 %)을 얻었다.

[α]_D ²⁵- 21.4°(c=1, 에탄올)

99.0 % e.e.

회수된 N-아세틸-L-페닐알라닌은 2.15 g(수율 88.2 %)이며, [α]_D ²⁵는 +40.3° (c=1, 메탄올)이었다.

(4) (1)에서 얻어진 광학 분할 모액을 농축하고, 잔류물에 2 M 염산 20.9 ㎖을 첨가하고, 아세트산에틸 20 ㎖로 3회 추출하여 N-아세틸-L-페닐알라닌을 회수하였다. 그 수용액 층에 5 M 수산화 나트륨 수용액 16.7 ㎖를 첨가하고, 아세트산에틸 20 ㎖로 3회 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 광학 순도 63.9 % e.e.의 (R)형 이성질체가 과잉인 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 6 g을 얻었다. 또한, 회수된 N-아세틸-L-페닐알라닌 1.02 g이 얻어지고, [α]_D ²⁵는 +40.3°(c=1, 메탄올)이었다.

<실시예 9 내지 20>

실시예 8-(1)의 방법에 준하여 표 5에 나타내는 광학 분할제 및 용매를 사용하여 (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 광학 분할하였다. 얻어진 각각의 부분 입체 이성질체 염을 상기의 HPLC 조건으로 분석한 결과를 표 5에 나타냈다.

	광학 분할제^a) (광학 활성 N-아실-아미노산)	용매	부분 입체 이성질체 염^b)	키랄 HPLC^c)
	광학 분할제^a) (광학 활성 N-아실-아미노산)	용매	수율(%)	(R):(S)
9	N-아세틸-L-페닐알라닌	아세토니트릴	29.7	4:96
10	N-아세틸-L-페닐알라닌	아세트산에틸	41.8	6:94
11	N-아세틸-L-로이신	아세트산에틸	58.1	37:63
12	N-아세틸-L-로이신	아세트산에틸/2-프로판올^d)	18.1	3:97
13	N-아세틸-L-로이신	아세토니트릴	44.6	29:71
14	N-토실-L-글루타민산	메탄올/물^e)	47.4	80:20
15	N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌	2-프로판올	57.0	35:65
16	N-벤질옥시카르보닐-L-메티오닌	아세토니트릴	36.2	88:12
17	N-벤질옥시카르보닐-D-페닐글리신	2-프로판올	13.0	61:39
18	N-벤질옥시카르보닐-L-발린	아세토니트릴	30.1	21:79
19	N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌	아세트산에틸/2-프로판올^f)	17.7	21:79
20	N-벤질옥시카르보닐-L-세린	2-프로판올	57.0	35:65
a) (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘에 대하여 1몰비를 사용하였다.b) (±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘·광학 활성 N-아실-아미노산염에 대한 수율c) (R)형과 (S)형의 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 양비d) 아세트산에틸:2-프로판올=14:1(양비)e) 메탄올:물=2:1(양비)f) 아세트산에틸:2-프로판올=3:1(양비)

<실시예 21>

상기 실시예 4 내지 20에서 얻어진 광학 활성 피페리딘 중간체를 사용하여 참고예 3 및 실시예 1에 따라 얻어진 각각의 부탄산을 실시예 2 또는 실시예 3에 따라 처리하여 부탄산-벤젠술폰산염 또는 부탄산-벤조산염을 얻었다. 얻어진 부탄산-벤젠술폰산염 또는 부탄산-벤조산염은 실시예 2 또는 실시예 3에서 얻어진 부탄산-벤젠술폰산염 또는 부탄산-벤조산염과 동일한 물성을 나타냈다.

또한 실시예 중, 부분 입체 이성질체 염의 「d.e.」는 염에 포함되는 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 e.e.를 말한다.

Claims

절대 배치가 (S)인 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성 피페리딘 화합물의 벤젠술폰산염.

<화학식 I>

식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
절대 배치가 (S)인 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성 피페리딘 화합물의 벤조산염.

<화학식 I>

식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 절대 배치가 (S)인 광학 활성 피페리딘 화합물을 벤젠술폰산 또는 벤조산과 염형성 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1 또는 2항 기재의 광학 활성 피페리딘 화합물의 산부가염의 제조 방법.
(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산·벤젠술폰산염 또는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산·벤조산염을 유효 성분으로 포함하는, 쐐기풀 발진, 습진, 피부염을 비롯한 알레르기성 피부 질환; 알레르기성 비염; 감기를 비롯한 기도염증에 의한 재채기, 콧물, 기침; 및 기관지 천식의 치료용 의약 조성물.
(±)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘에 하기 화학식 Ⅶ로 표시되는 광학 활성 프로피온산 화합물, 또는 아미노산이 페닐알라닌, 로이신, 글루타민산, 메티오닌, 페닐글리신, 발린, 트레오닌 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 광학 활성 N-아실-아미노산을 작용시키고, 생성되는 2종의 부분 입체 이성질체 염의 용해도 차이를 이용하여 난용성의 부분 입체 이성질체 염을 분리, 채취하고, 이어서 이 염을 분해하고, 얻어지는 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘에 하기 화학식 Ⅴ로 표시되는 에스테르를 작용시켜 하기 화학식 Ⅵ으로 표시되는 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘부탄산에스테르를 얻은 후, 이것을 가수 분해하고, 이를 다시 벤젠술폰산 또는 벤조산과 염형성 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성 피페리딘 화합물의 벤젠술폰산염 또는 벤조산염의 제조 방법.

<화학식 V>

<화학식 VI>

<화학식 VII>

식 중,

R은 탄소 원자수가 1 내지 3인 저급 알킬기를 나타내고,

W는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기, 또는 메탄술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 반응성 에스테르기를 나타내고,

Y는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,

Z는 탄소 원자수가 1 내지 3인 저급 알콕시기를 나타내며,

*는 비대칭 탄소를 나타낸다.
하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 라세미체형 피페리딘 중간체에 하기 화학식 Ⅶ로 표시되는 광학 활성 프로피온산 화합물, 또는 아미노산이 페닐알라닌, 로이신, 글루타민산, 메티오닌, 페닐글리신, 발린, 트레오닌 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 광학 활성 N-아실-아미노산을 작용시키고, 생성되는 2종의 부분 입체 이성질체 염의 용해도 차이를 이용하여 난용성의 부분 입체 이성질체 염을 분리, 채취하고, 이 염을 분해하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 광학 활성 피페리딘 중간체의 제조 방법.

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 VII>

식 중,

Y는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,

Z는 탄소 원자수가 1 내지 3인 저급 알콕시기를 나타내며,

*는 비대칭 탄소를 나타낸다.
하기 화학식 IV로 표시되는 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘.

<화학식 IV>

식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.