WO1998029409A1

WO1998029409A1 - Sels d'addition acides de compose de piperidine optiquement actif et procede de production associe

Info

Publication number: WO1998029409A1
Application number: PCT/JP1997/004826
Authority: WO
Inventors: Jun-Ichiro Kita; Hiroshi Fujiwara; Shinji Takamura; Ryuzo Yoshioka; Yauhiko Ozaki; Shin-Ichi Yamada
Original assignee: Ube Industries, Ltd.; Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-25
Publication date: 1998-07-09
Also published as: DK0949260T3; EP0949260A1; CA2275987C; ID21985A; KR20000062337A; ATE217872T1; AU7890698A; KR100515227B1; US6780877B2; US7282589B2; CA2275987A1; PT949260E; DE69712784T2; CN1231478C; EP0949260A4; ES2173499T3; EP0949260B1; CN1098262C; US20040220226A1; MY118016A

Description

明細書光学活性ピぺリジン化合物の酸付加塩及びその製法技術分野

本発明は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性が優れている（S ) - 4 -〔4 - 〔（4一クロ口フエニル）（2 —ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩及びその製造法並びにそのラセミ型中間体として重要な 4一〔（4—クロ口フエニル）（2 —ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンの光学分割方法に関する。該酸付加塩は吸湿性が少なく、物理化学的安定性に優れているので、医薬品として特に適した化合物である。また、本発明は、これらを有効成分としてなる医薬組成物に関する。背景技術

特開平 2 - 2 5 4 6 5号公報に記載された、式（ II )

式中、 Aは低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フエニル基、又は低級アルキル置換フエ二ル基を表す、で示されるピぺリジン化合物（II ) 又はその塩は、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経に対する刺激又は抑圧といった二次的効果が最小限に抑えられるという特徴を有しており、蓴麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、感冒等の上気道炎によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、気管支喘息の治療、処理における医薬品として期待されている。

このピぺリジン化合物 ( II ) を医薬としてより好ましい光学活性体として効率よく製造するためには、中間体を光学分割しこれを原料として用いることが望ましい。しかしながら、このピぺリジン化合物（II )は 1個の不斉炭素を有しているものの、光学活性体を単離する本法は、現在まで知られていなかった。

一般に光学異性体間で薬理活性や安全性が異なり、更に代謝速度、蛋白結合率にも差が生じることが知られている（フアルマシア、 25(4)， 3 Ί 1 -336， 1 989) 。したがって、医薬品とするには薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する必要がある。また該光学異性体の医薬品としての高度な品質を確保するために、物理化学的安定性に優れた性質を有することが望まれる。

本発明者等は、この課題解決のため鋭意研究を重ねた結果、下記式（ I ) で示される光学活性な（S ) — 4一 C 4 - 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩が医薬品として好ましい優れた安定性を有することを見い出し、本発明を完成するに至つた。発明の開示

第 1の発明は、式（ I )

( I )

式中、 *は不斉炭素を表す、

で示される絶対配置が（S) である光学活性ピぺリジン化合物（ I ) のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩に関する。

第 2の発明は、前記式（ I ) で表される絶対配置が（S) である光学活性ピペリジン化合物とベンゼンスルホン酸又は安息香酸とを、塩形成反応させる前記光学活性ピペリジン化合物のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩の製法に関する。第 3の発明は、（S) -4- 〔4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸 'ベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

さらには、（土）一 4一〔（4-クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンに、式（VII)で示される光学活性プロピオン酸化合物（VII)又は光学活性 N—ァシルーアミノ酸を作用させ、生成する 2種のジァステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジァステレオマー塩を分離 '採取し、次いで該塩を分解し、得られる（S) —4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジンに式（V) ：

式中、 Rはメチル基、ェチル基等の低級アルキル基を表わし、 Wはハロゲン原子等の脱離しうる基又はメタンスルホニル才キシ基、 p—卜ルエンスルホニル才キシ基等の反応性エステル基を表わす、

で示されるエステルを作用させ、式（VI) ：

式中、 R及び *は前記と同義を表わす、

で示される（S) -4- 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジンブタン酸エステルを得、次いで、これを加水分解し、更に、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸と塩形成反応させる前記式（ I ) で示される光学活性ピペリジン化合物（ I ) のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩の製造方法である。発明を実施するための最良の形態

(S) —ピペリジン化合物（ I ) のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩は、以下の反応式（ 1 ) ：

反応式（ 1 )

式中、 HXはベンゼンスルホン酸又は安息香酸を示し、 *は前記と同義である、で表される方法で製造することができる（以下、塩形成反応という）。

塩形成反応においては、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸を、（S) —ピベリジン化合物（ I ) 1モルに対して 0. 8〜2. 5倍モル、好適には 0. 9~1. 2倍モルを用いて行うことができる。塩形成反応に使用される溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばァセ卜二卜リル、プロピオ二卜リルのような二卜リル類、酢酸メチル、酢酸ェチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、 1一プロパノール、 2 —プロパノール等のアルコール類、アセトン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができ、好適にはエタノール、 2—プロパノール、ァセ卜二卜リル、酢酸ェチルである。更に本発明において使用される溶媒は、前記の溶媒を単独で使用してもよく、任意の 2種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。

塩形成反応に使用される溶媒の使用量は、通常、（S) —ピペリジン化合物（ I ) 1モルに対して 0. 5~30 Gであり、好適には 0. 8〜20 Qであり、更に好適には 1〜 1 0 βである。

塩形成反応の温度は、例えば 5 ~ 50 °C、好適には 1 0〜 35 °Cであり、塩析出時の温度は、例えば— 30°C〜30°C、好適には一 1 0°C~1 5°Cである。また、添加方法には特に制限はないが、例えば（S) —ピペリジン化合物（ I ) と溶媒の混合液に、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸を溶媒に溶解させて添加する方法を挙げることができる。

生成する（S) —ピペリジン化合物（ I ) の塩は、この技術分野の常法に従って、濾過、遠心分離等により、分取した後、適宜、洗浄、乾燥することによって、容易に得ることができる。

次に本発明の（S) —ピペリジン化合物（ I ) の製造方法について説明する。本発明の（S) —ピペリジン化合物（ I ) は、以下の反応式（2) ：反応式（2 )

式中、 Wは脱離しうる基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいはメタンスルホニル才キシ基、 p—トルエンスルホニル才キシ基等の反応性エステル基であり、 Rはメチル、ェチル等の低級アルキル基であり、 *は前記と同義である、

に示す方法により製造することができる。

工程 Aは、（S ) —ピペリジン中間体（IV) の N—アルキル化反応であり、（S ) —ピペリジン中間体（IV) 1モルに対してエステル（V ) 1 ~ 3倍モル、好適には 1 ~ 1 · 5倍モルを用いて行うことができる。上記の反応は、不活性溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブ夕ノール等の低級アルコール類；ァセ卜二卜リル、プロピオ二卜リル等の二卜リル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類； 1， 4—ジ才キサン、テ卜ラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、ェチルメチルケトン、メチルイソプチルケトン等のケ卜ン類； N， N—ジメチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、好適には、水、ァセ卜二卜リル、アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミドである。これらは単独で使用してもよく、任意の 2種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。

この反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸力リゥ厶等のアル力リ金属炭酸塩；炭酸カルシウム等のアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナ卜リゥ厶等のアル力リ金属酸性炭酸塩；水素化ナ卜リウ厶等のアル力リ金属水素化物；水素化カルシウム等のアル力リ土類金属水素化物；ナトリウムメ卜キシド等のアルカリ金属アルコキシド；卜リエチルァミン等の卜リアルキルアミン及びピリジン化合物等が挙げられ、好適には炭酸ナ卜リウ厶、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである。これらの塩基は 1価の塩基であれば、（S) —ピペリジン中間体（IV) 1モルに対して 1〜 3倍モル、好適には 5倍モルを用いる。 2価の塩基であれば、 0. 5〜 5倍モル、好適には 0. 6〜 1倍モルを用いる。

また反応促進剤として、例えばヨウ化ナ卜リゥ厶又はヨウ化力リゥ厶等の少量の金属ヨウ化物を添加してもよい。反応は、反応混合物の還流温度で行うことができ、例えば 5〜 1 50°C、好適には 20〜1 00°Cである。反応時間は 2 ~ 24時間である。

工程 Bは、（S) —エステル（VI) の加水分解反応であり、水性メタノール、水性エタノール等の水性アルコール中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を、（S) —エステル（VI) 1モルに対して 1〜5倍モル、好適には 1〜 3倍モルを用いて行うことができる。反応温度は、例えば 5〜90°C、好適には 1 5〜70°Cである。反応時間は〗〜 1 0時間である。反応終了後、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、シユウ酸等の有機酸で反応液を中和処理することにより、（S) —ピペリジン化合物（ I ) を製造することができる。一般的に光学活性体を取得するためには、不斉合成、分別晶析ゃリパーゼ等の酵素による光学分割、光学分割カラムによる分取等の方法が知られている。本発明において光学活性の（S) —ピペリジン化合物（ I ) を効率よく製造するには、以下の反応式（3) ：

反応式（3)

式中、 *は不斉炭素を表す、

に示すように、原料化合物である式（III)で示される（±) —4— 〔（4一クロロフェニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンを予め光学分割し、得られる光学活性な（S) - 4 - 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン（IV) を中間体として使用すればよい。

当該光学分割は、次に示す方法により効率よく実施することができる。即ち、式 (III) ：

で示されるラセミ型ピペリジン化合物に、式（VII):

式中、 Yは水素原子又はハロゲン原子を表し、 Ζは低級アルコキシ基を表し、 *は不斉炭素を表す

で示される光学活性プロピオン酸化合物（VII) 又は光学活性 Ν—ァシル—アミノ酸を作用させ、生成する 2種のジァステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジァステレオマー塩を分離 '採取し、該塩を分解することにより、式（IV) ：

式中、 *は、前記と同一意味を有する、

で示される光学活性ピぺリジン中間体（IV) を得ることができる。

光学分割剤として用いる光学活性プロピ才ン酸化合物（VII)の具体例としては、式

(VII)において、 Υが水素原子又は塩素原子であり、 Ζがメ卜キシ基である化合物が挙げられる。これらのうち好ましい例として、（2 R， 3 R) — 2—ヒドロキシ一 3 - (4ーメ卜キシフエニル）一 3— （2—ニトロ— 5—クロ口フエ二ルチオ）プ口ピ才ン酸、及び（2 R, 3 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— (4—メ卜キシフエニル）一 3— （2—ニトロフエ二ルチオ）プロピ才ン酸を挙げることができ、これらのうちとりわけ（2 R， 3 R) —2—ヒドロキシ一 3— (4—メ卜キシフエニル）一3 一（2—二卜口— 5—クロ口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸が好ましい。また、光学分割剤として用いる光学活性 N—ァシルーアミノ酸のァシル基としては、ァセチル、プロピオニルのような脂肪族ァシル基、卜シル基のような芳香族ァシル基、ベンジル才キシ力ルポニル基のようなァラルキル才キシ力ルポニル基などが用いられる。光学活性 N—ァシル—アミノ酸は、タンパク質の構成成分である中性、酸性及び塩基性の各種し一アミノ酸や非天然型の D—アミノ酸を、常法によりァシル化して得られる。アミノ酸としては、好ましくはし一フエ二ルァラニン、 L 一口イシン、 L一グルタミン酸、 L一メチ才ニン、 Lーバリン、 L一卜レオニン及び D—フエニルダリシンが挙げられる。

光学活性 Ν—ァシル—アミノ酸の好ましい具体例としては、 Ν—ァセチルー L一フエ二ルァラニン、 Ν—ァセチルー L—ロイシン、 Ν—ベンジル才キシカルボニル一し—フエ二ルァラニン、 Ν—べンジル才キシカルボ二ルーし—バリン、 Ν—ベンジル才キシカルボニル— L—卜レオニン及び Ν—ベンジル才キシカルボ二ルー L一セリンが挙げられ、より好ましくは、 Ν—ァセチルーし—フエ二ルァラニンが挙げられる。

光学分割剤として用いられる式（VII)の光学活性プロピオン酸化合物（VII)又は光学活性 Ν—ァシルーアミノ酸の使用量は、特に限定されるものではないが、式（III ) のラセミ型ピペリジン中間体（III ) 1モルに対して 0 . 5〜1 . 5倍モル、好ましくは 0 . 6 ~ 1 . 1倍モルを使用するのが好ましい。

本発明において原料として用いる式（III ) のラセミ型ピペリジン中間体（III ) は、 ( S ) 型異性体及び（R ) 型異性体の等量混合物で十分であるが、異性体の混合比は、必ずしも等量でなくともよく、いずれか一方が多く含まれた混合物であってもよい。

式（III )のラセミ型ピペリジン中間体（III ) は、塩酸塩のような酸付加塩を用いることもでき、その場合は、例えば、反応系に適当なアルカリ（例えば、水酸化ナ卜リウ厶）のような塩基を加えれば塩交換がおこり、遊離のピぺリジン化合物となる。

'また式（VII )の光学活性プロピ才ン酸化合物（VII )又は光学活性 N—ァシル-ァミノ酸としては塩基との塩を用いることもでき、その場合は、反応系に塩酸のような酸を加えれば、それぞれ、遊離の光学活性プロピオン酸化合物（VII)又は遊離の光学活性 N—ァシルーアミノ酸となる。

ラセミ型ピペリジン中間体（III ) の光学分割の際に用いられる溶媒としては、メ夕ノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類；アセトン、メチル工チルケトンのようなケ卜ン類；酢酸メチル、酢酸ェチルのようなカルボン酸のエステル類；ァセ卜二卜リル、プロピオ二卜リルのような二卜リル類；ジ才キサン、テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類又は水等が挙げられ、とりわけエステル類、二卜リル類、アルコール類又は水が好ましく、特にアルコール類又は水が好ましい。これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、必要に応じて適当な比率で 2種類又はそれ以上を混合して用いてもよく、とりわけ、アルコール類と水との混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は特に制限はないが、ラセミ型ピペリジン中間体（III ) 1重量部に対し、例えば 2〜5 0重量部、好ましくは 5〜 5 0重量部を用いればよい。

光学分割の方法において、生成する 2種のジァステレオマー塩の溶解度の差は十分大きいため、特別な結晶化の操作をせずとも難溶性ジァステレオマー塩が、静置又は攪拌下で反応液から容易に析出してくる。

式（III ) のラセミ型ピペリジン中間体（III ) と式（VII )の光学活性プロピ才ン酸化合物（VII )又は光学活性 N—ァシルーアミノ酸の溶媒への溶解及び続く難溶性ジァステレ才マ一塩の析出の際の条件には特に制限はないが、例えば、両化合物の溶媒への溶解は加温〜加熱下に実施でき、続く難溶性ジァステレオマー塩の析出は冷却〜加温下に実施することができる。反応液から難溶性ジァステレオマー塩を析出させるのに、通常は、種結晶を接種する必要はないが、析出をより容易にするため目的とするジァステレオマー塩と同種の結晶を接種してもよい。

また、難溶性ジァステレオマ一塩を分離した後の母液を濃縮し、難溶性ジァステレオマー塩として析出しなかった方のジァステレオマー塩を分離 '採取し、次いで該塩を分解するか、又は、難溶性ジァステレオマー塩を分離した後の母液を適当な有機溶媒で抽出し、鏡像体である光学活性ピぺリジン中間体（IV) を回収してもよい。

また分離 ·採取したジァステレオマー塩は、必要に応じて再結晶することにより更に純度を高めることができる。

かくして採取されたジァステレオマー塩は、公知の塩分解の方法により塩を脱離し、目的とする光学活性ピぺリジン中間体（IV) を得ることができる。例えば、適当な溶媒（例えば、水ージメチルホルムアミドの混合溶液など）に溶解し、適当なアルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で処理して、これを適当な抽出溶媒（例えば、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、クロ口ホルム、塩化メチレン、トルエンなど）で抽出後、抽出溶媒を留去することにより、光学活性ピぺリジン中間体（IV) を得ることができる。

また、抽出後の水層を適当な鉱酸（例えば、塩酸、硫酸など）で処理後、適当な溶媒（例えば、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、クロ口ホルム、塩化メチレン、卜ルェンなど）で抽出すれば、光学分割剤である光学活性プロピ才ン酸化合物（VII ) 又は光学活性 N—ァシルーアミノ酸を回収することができる。

光学分割剤として（2 R， 3 R ) —2—ヒドロキシー 3— （4—メ卜キシフエ二ル） - 3 - ( 2—二卜口— 5—クロ口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸を用いた光学分割方法のより具体的な例を下記に示す。

難溶性ジァステレオマー塩（析出）塩分解

(S) 一異性体

即ち、（土）一 4— 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンに、（2 R， 3 R) 一 2—ヒドロキシー 3— (4—メ卜キシフエニル）一 3 一 (2—二卜口— 5—クロ口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸（光学分割剤）を作用させ、難溶性ジァステレオマー塩として析出してくる（S) -4- 〔（4ークロロフェニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンと（2 R， 3 R) ー2—ヒドロキシー 3— (4—メトキシフエニル）一3—（2—二トロー 5 _クロ口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸との塩を分離 ·採取し、次いで該塩を分解して、（S) — 4一 C (4 一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンを得る。

本明細書中、難溶性ジァステレオマー塩とは、 1対のジァステレオマー塩のうち溶媒に対する溶解度がより低いジァステレオマー塩を意味する。

なお、原料である式（III ) のラセミ型ピペリジン中間体（III ) は、特開平 2— 2 5 4 6 5号公報に記載されている。光学分割剤である式（VII)の光学活性プロピ才ン酸化合物（VII)は、例えば特公昭 6 3 - 1 3 9 9 4号公報記載の方法に準じて製造することができる。

(薬理試験）

次の光学活性ピぺリジン化合物エステルの（S ) —エステル及び（R ) —エステルを用いて、光学異性体による薬理作用の差を試験した。

( S ) 一エステル：（S ) — 4一〔4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸ェチルフマル酸塩（参考例 3で調製）

( R ) —エステル：（R ) — 4一〔4一〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸ェチルフマル酸塩（参考例 4で調製）ヒスタミンショック死抑制作用

体重 2 5 0〜 5 5 0 gの Hartley 系雄性モルモッ卜を使用し、 Lands 等の方法 (ジャーナル才ブファーマコロジカルェクスペリメンタルセラピー、第 9 5巻、 4 5頁、 1 9 4 9 ^ (Lands, A.M., Hoppe, J.O., Siegmund, O.H. and Luduena, F.F., J. Pharmacol. Exp. Theに 95, 45 ( 1 949))) (こ準じてヒスタミンショック死抑制作用を試験した。実験動物を一夜（約 1 4 h ) 絶食させた後、試験物質 5 ml/kg を経口投与した。試験物質投与 2時間後に、ヒスタミン塩酸塩 1 . 2 5 mg/kg を静脈投与して、ヒスタミンショックを誘発させた。誘発後、実験動物の症状観察及びヒスタミンショックの発現時間を測定し、呼吸停止又は回復まで観察した。試験結果を表 1 に示す。表 1 ヒスタミンショック死抑制試験試験物質投与量（mg/kg，p.o.) n 生存率（％)

0.01 8 0

0.02 7 42.9

(S) —エステル 0.03 8 62.5

0.06 8 100

0.1 8 100

0.3 8 0

0.6 8 0

(R) —エステル 1.0 8 50.0

3.0 8 62.5

10.0 8 100

n 使用した実験動物の数

日間ホモ口ガス PC A反応抑制作用体重 250〜550 gの Hartley 系雄性モルモットを使用し、レビン（Levine) 等の方法（ジャーナル才プイミユーノロジー、第 1 06巻、 29頁、 1 97 1 年 (Levine, Β·Β.， Chang, Jr.H,， and Vaz， N.M.，丄 Immunol. 106, 29 (1971))) に準じて PCA反応抑制作用を試験した。前日に剪毛したモルモッ卜の背部の正中線をはさんで左右 2点に、生理食塩水で 32倍希釈したモルモッ卜抗 B PO■ B G G— I g E血清を 0. 05 ml皮内投与した。

7日後に抗原としてべンジルぺニシロイル牛血清アルブミン（benzylpenici卜 loyl bovine serum albumin (B P O■ B S A) )500 μ α を含む 1 %ェヴアンス ·プル一 (Evans Blue) 生理食塩水 1 mlを静脈内投与して P C A反応を惹起させた。その 30分後に放血し、皮膚を剥離して漏出した色素量を片山（Katayama) 等の方法（ミクロバイオロジカルイミユーノロジー、第 22巻、 89頁、 1 97 8年 (Katayama, S., Shinoya, H. and Ohtake, S., Microbiol. Immunol. 22, 89 89(1978))) に準じて測定した。実験動物は一夜（約 1 6 h) 絶食させ、試験物質は抗原投与の 2時間前に経口投与した。試験結果を表 2に示す。表 2 7日間ホモ口ガス PC A反応抑制試験試験物質投与量（mg/kg，p.o.) n 抑制率（％)

0.01 1 0 37.3

0.02 8 46.3

(S) 一エステル 0.03 9 56.9

0.06 8 63.4

0.1 8 58.8

0.3 8 -3.1

(R) —エステル 1.0 8 13.6

3.0 8 45.8

10.0 8 59.5

n 使用した実験動物の数

表 1の試験結果から、（S) —エステル及び（R) —エステルは共に用量依存的な抑制作用を示し、用量反応曲線より求めた（S) —エステル及び（R) —エステルの E D₅。値は、各々 0. 023 mg/kg 、 1. O mg/kg であり、（S) —エステルは（R) —エステルよリ約 43倍強い活性を示した。また、表 2に示す PC A 反応抑制試験でも（S) —エステル及び（R) —エステルは共に用量依存的に反応を抑制した。この試験における最大抑制率は約 70%程度と推察され、その 50% (すなわち、 35%) 抑制する投与量で比較すると、（S) —エステルは（R) — エステルより約 1 00倍以上強い作用を示した。これらのことから、光学異性体間で明らかな薬理作用の差が認められ、（S) —エステルの方が（R) —エステルより優れていることが確認された。しかしながら、上記（S) —エステルは後記安定性試験結果（表 4) に示すように吸湿性であり、また（S) —エスエルの代謝物である式（ I ) の（S) —ピペリジン化合物は、（S) —エステルと同等の薬理作用を示すが、それ自体は極めて結晶性の悪い化合物で、通常は飴状物として得られ、医薬品として高度な品質を確保、維持することは困難であった。

そこで式（ I ) の（S) —ピペリジン化合物（ I ) の種々の酸付加塩について、次の方法で結晶化を検討した。

(実験例 1 )

式（ I ) の（S) —ピペリジン化合物（ I ) を有機溶媒に溶解し、表 3に示す酸を加えて均一にした後、放置した。析出物が得られない場合には、溶媒を留去した後、難溶性の溶媒を加えて再び放置した。酸付加塩が油状、飴状の場合を除き、得られた固形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の性状は表 3に示すように、多くは油状物又は吸湿性の結晶であった。

表 3 式（ I ) の（S) —ピペリジン化合物（ I ) の各種酸付加塩の性状酸モル比溶媒酸付加塩の性状塩酸 1 ジェチルエーテル白色結晶（吸湿性）塩酸 2 ジェチルエーテル白色結晶（吸湿性）臭化水素酸 1 クロロホルム白結晶（吸湿性）臭化水素酸 2 クロロホゾレム白色結晶（吸湿性）硫酸 1 /2 ァセ卜二卜リノレ白色結晶（吸湿性）硫酸 1 ァセ卜ン微黄色結晶（吸湿性）メタンスルホン酸 1 ァセ卜ン微黄色油状物

メタンスルホン酸 2 塩化メチレン微黄色油状物

フマル酸 1 /2 エタノール飴状物

フマル酸 1 酢酸ェチルフマル酸を多く含む結晶フマル酸 2 エタノールフマル酸を多く含む結晶マレイン酸 1 /2 エタノール飴状物

マレイン酸 1 酢酸ェチル飴状物

D L—マンデル酸 1 エタノール" 飴状物

コハク酸 1 エタノール¹³) 油状物

L ( + ) —酒石酸 1 エタノール" 泡状物（吸湿性）ヒベンズ酸 1 ァセ卜ン飴状物

フェンジゾ酸 1 エタノール ) 飴状物

L一乳酸 1 ァセ卜二卜リル油状物

DL—リンゴ酸 1 エタノール ^b) 飴状物

4一ァセ卜アミド安息香酸 1 エタノール飴状物

a) エタノールを留去後、ァセ卜二トリルを加えて放置した。

b) エタノールを留去後、酢酸ェチルを加えて放置した。しかしながら、式（ I ) の（S) —ピペリジン化合物（ I ) のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は吸湿性でない結晶として得られた。 (安定性試験）ベンゼンスルホン酸塩：（S) -4- 〔4一〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩（実施例 1で調製）安息香酸塩：（S) — 4— 〔4一〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩（実施例 2で調製）

上記各化合物を粉碎後、 5 00 n m 篩を通過させたものを試験試料とした。各試料をガラスシャーレに分割して入れ、 40°C、 7 5 %湿度にて保存し、 1 力月後に取り出して、含有類縁物質量及びラセミ化による（R) —体含有量を測定して、試験開始時の含有量と比較した。

(a) 類縁物質の含有量変化

試料を移動相に溶かして、この液 1 ml 中に試料約 0. 1 %が含まれるように調製した。試料溶液 2 にっき、液体クロマトグラフィーにて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定した。

操作条件

検出器：紫外吸光光度計（ 2 2 5 nm)

カラム： Cosmosil 5 ph 4. 6 mmX 1 5 0 mm (商品名、ナカライテスク社製）

カラム温度：室温

移動相：

(S) 一エステル： 0. 0 1 Mリン酸二水素カリウム緩衝液 (0. 1 N水酸化ナトリウム溶液で pH 5. 8に調整）とァセ卜二卜リルの混液（6 5 ： 3 5)

ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩： 0. 0 1 M リン酸二水素カリウム緩衝液 (0. 1 N水酸化ナトリウム溶液で pH 5. 8に調整）とァセ卜二卜リルの混液（7 2 : 2 8)

流量： 0. 9 ml/min

面積測定範囲：試料注入後 5 0分の範囲 (b) (R) 体量試料約 5 mgを移動相に溶かして、この液 1 ml 中に試料約 0. 1 %が含まれるように調製した。試料溶液 1. 5 t I にっき、液体クロマ卜グラフ法にて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定し、下式により（R) 体量（％) を算出した。

Q^R

(R) 体量（％) = X 1 00

Q^s + Q^R

Q^s : (S) 体のピーク面積百分率

Q^R： (R) 体のピーク面積百分率操作条件検出器：紫外吸光光度計（ 220 nm) カラム： ULTRONES- OVM 4. 6 mmX 1 50 mm (商品名、信和化工社製）カラム温度：室温移動相：

(S) —エステル： 0. 02Mリン酸二水素カリウム緩衝液（0. 1 N水酸化ナトリウム溶液で pH 4. 6に調整）とエタノールの混液（1 00 : 1 3) ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩： 0. 02 Mリン酸ニ水素力リゥ厶緩衝液 (0. 1 N水酸化ナ卜リウ厶溶液で pH 5. 5に調整）とァセ卜二卜リルの混液（1 00 : 1 6) 流量： 0. 9 ml/min 面積測定範囲：（S) 体の保持時間の約 2倍の範囲保持時間：（R) 体約 7〜1 0 min (S) 体約 1 3〜1 5 min 表 4

表 4の試験結果から、（ S ) —エステルは分解により類縁物質の増加が顕著に認められ、しかも（R )体量の増加に伴い光学純度が低下することが明らかになった。したがって、物理化学的に不安定な化合物であり、医薬品として長期間高度な品質を確保できるとは言い難い。一方、ベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、類縁物質及び（R )体量の顕著な増加は認められず、吸湿性も少ないことが確認された。したがって、これらは光学活性体として物理化学的な安定性を有する化合物である。以上のように、（S ) —ピペリジン化合物（ I ) のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた光学活性体であり、生体内で活性本体として作用し、また物理化学的に優れた安定性を示すことから、医薬品として適した性質を有するものである。

実施例

以下に参考例及び実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定するものではない。

参考例 1

( S ) - (―) - 4 - C ( 4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン (1 ) (土）一 4一！：（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン 1 8. 58 g (61. 36 mmol) を酢酸メチル 1， 000 ml に加熱溶解し、（―）ージベンゾィルーし一酒石酸一水和物 6. 93 g (1 8. 42 mmol ) を加えて撹拌した。白色析出晶（結晶 1 ) を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を 1 00 ml に濃縮して、更に析出した白色結晶（結晶 2) を濾別後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃縮物について各々光学異性体の組成比 ( (S) 体：（R) 体））を光学分割カラムを用いた高速液体クロマ卜グラフ法により測定した。

結晶 1 ： 1 8. 37 g ( ( S ) 体：（ R ) 体 = 29. 51 : 70. 49) 結晶 2 ： 0. 57 g ( ( S ) 体：（ R ) 体 = 33. 42 : 66. 58) 濾液濃縮物： 7. 70 g ( (S) 体：（R) 体 = 79. 94 : 20. 06)

(2) 上述の（1 ) で得られた濾液濃縮物 7. 70 g (25. 43 mmol) をェタノ一ル 280 mlに加熱溶解し、 L一（ + )—酒石酸 3. 82 g (25.45 mmol) を加えて再び加熱し、均一溶液とした。徐冷後、少量の種晶を添加して放置した。析出晶を濾取し、 40°Cで減圧乾燥した。収量 8. 68 g ( (S) 体：（R) 体 = 87. 44 : 1 2. 56)

(3) 上述の（2) で得られた白色結晶 8. 68 gについて、（S) 体の純度が 99. 5% (光学純度： 99. 0%d. e. ) を越えるまでエタノール再結晶を繰リ返した。

収量 3. 87 g ( (S) 体：（R) 体 = 99. 72 : 0. 28) 。

(4) 上述の（3)で得られた白色結晶 2. 1 3 g (4. 70 mmol) に I N水酸化ナトリウム水溶液 1 5 ml を加え、クロ口ホルム約 50 ml で抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、目的とする（S) — （一）一 4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンを淡黄色油状物として得た。収量 1. 40 g (収率： 98. 6%) 。

〔ひ〕 _D ²⁴ — 1 0. 0° (c= 1、 M e〇H)

参考例 2

(R) — （ + ) -4- C (4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン

( 1 ) 参考例 1 (1 ) で得られた結晶〗に 0. 5 N水酸化ナ卜リウ厶水溶液 20 0 ml を加え、トルエン約 1 00 ml で 2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物〗 0. 29 gを得た。

(2) 上述の（1 )で得られた淡黄色油状物 1 0. 29 gを酢酸メチル 500 ml に加熱溶解し、（+ ) —ジベンゾィルー D—酒石酸一水和物 1. 96 g (5. 2 1 mmol) を加えて撹拌した。白色析出晶を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃縮物について各々光学異性体の組成比（（S) 体：（R) 体）を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測定した。

白色結晶： 4. 31 g ( (S) 体：（R) 体 =65. 52 : 34. 48) 濾液濃縮物： 7. 93 g ( (S) 体：（R) 体 = 1 6. 6 1 : 83. 39)

(3) 上述の（2) で得られた濾液濃縮物 7. 90 g (26. 09 mmol) とり - (一） —酒石酸 3. 90 g (25. 98 mmol) をエタノール 400 ml に加熱溶解し、室溫で一夜放置した。析出晶を濾取し、 40°Cで減圧乾燥した。収量 8.

56 g ( (S) 体：（R) 体 =9. 05 : 90. 95)

(4) 上述の（3) で得られた白色結晶 8. 55 gについて、（R) 体の純度が

99. 5% (光学純度： 99. 0%d. e. ) を越えるまでエタノール再結晶を繰リ返した。収量 4. 1 5 g ( (S) 体：（R) 体 =0. 24 : 99. 76) 。

(5) 上述の（4) で得られた白色結晶 4. 00 g (8. 83 mmol) に Ί Ν水酸化ナトリウム水溶液 1 5 ml を加え、クロ口ホルム約 50 ml で抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、目的とする（R) — （+) 一 ₄— 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンを淡黄色油状物として得た。収量 2. 66 g (収率： 99. 6%) 。

〔ひ〕 _D ^{2 3 5} + 1 2. 2 ° (c = 2、 Me OH)

参考例 3

(S) — 4— 〔4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジノ〕ブタン酸ェチルフマル酸塩の合成

(1 ) 参考例 1にしたがって得られた（S) - (-) -4- C (4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン 1. 33 g (4. 39 mmoL 光学純度： 99. 4%e. e. ) をアセトン 1 5 ml に溶解し、 4—プロモブタン酸ェチル 1 · 03 g (5. 28 mmol ) と炭酸力リウ厶 0. 73 g (5. 28 mmol ) を加えて、 7時間加熱還流撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、得られた微黄色油状物をクロ口ホルムとメタノール（溶量比 30 ：〗）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で分離した。単離した目的ィ匕合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の（S) — 4一〔4一〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸ェチル 1. 7 1 g (収率： 93. 4%、光学純度： 99. 4 e. e. ) を得た。

〔ひ〕 _D ^{2 5}— 6. 6° (c= 1、 MeOH)

(2) 上述の（ 1 ) で得られたェチルエステル 1. 70 g (4. 08 mmol) とフマル酸 0. 48 g (4. 1 4 mmol) をエタノール 40 ml に溶解させて均一溶液にした後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸ェチル 1 8 ml を加えて再び均一溶液とし、少量の種晶を加えて一夜放置した。析出晶を濾取して、目的とする（S) —4— 〔4一〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジノ〕ブタン酸ェチルフマル酸塩 1. 97 g (収率： 90. 1 %、光学純度： 9 9. 0 % e . e . ) を得た。融点 1 23〜 1 24 °C

元素分析値（％) ： C₂₂H₂₉C I N₂〇₃ · C₄H ₄0₄ として

計算値： C 60. 84 H 6. 24 N 5. 26

実測値： C 60. 73 H 6. 32 N 5. 2 1

参考例 4

(R) -4- 〔4— C (4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジノ〕ブ夕ン酸ェチルフマル酸塩の合成

(1 ) 参考例 2にしたがって得られた（R) ― ( + ) — 4一〔（4—クロ口フエニル）（ 2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン（光学純度： 99. 5 % e . e . ) を用いて、参考例 3の（1 ) と同様の方法で（R) —4— 〔4— 〔（4ークロロフェニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸ェチル（光学純度： 9 9. 5%e. e. ) を得た。〔α〕 _D ²⁵ + 6. 6° (c = l、 M e OH)

(2) 上述の（1 ) で得られたェチルエステルを用いて、参考例 3の（2) と同様の方法で（R) —4— 〔4一 C (4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸ェチルフマル酸塩（光学純度： 99. 3 e. e. ) を得た。融点： 1 1 7~ 1 1 9°C

元素分析値（％) ： C₂₂H₂₉C I N ₂0₃■ C₄H₄0₄ として

計算値： C 60. 84 H 6. 24 N 5. 26

実測値： C 60. 65 H 6. 1 1 N 5. 06

実施例 1

(S) —4一〔4— 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジノ〕ブタン酸の合成

参考例 3 (1 ) にしたがって得られた（S) —4— 〔4一〔（4一クロ口フエ二ル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸ェチル 1 26. 0 g (0. 302 mol)をエタノール 760 ml に溶解し、 5 N水酸化ナ卜リウ厶水溶液 1 2 0. 8 mlを加えて室温で一夜放置した。原料の消失を確認した後、 5 N塩酸 1 2 1. 1 ml を加えて中和した。析出塩を濾別後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸メチル 600 ml を加えて再び減圧下で濃縮した。残淹をジクロロメタン 600 mlに溶解し、無水硫酸マグネシウムで十分乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して目的物を橙色飴状物（1 25. 3 g) として得た。この飴状物を更に減圧下で乾燥すると泡状物（1 20. 2 g) となった。

〔ひ〕 _D ^{2 5} + 3. 4° (c = 5、 M e OH)

実施例 2

(S) — 4一〔4— 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の合成

実施例 1 にしたがって得られた（S) — 4ー〔4一！：（4—クロ口フエニル）（2 一ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸 0. 5 g (1. 29 mmol) を酢酸ェチル 25 mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物 0. 20 g ( 1. 1 4 mmol) を加えて減圧下濃縮した。残渣に再び酢酸ェチル 25 ml を加えて約 1週間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかぎ混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶をァセ卜二卜リル 5 mlより再結晶し、目的物 0. 42 g (収率： 67. 3%、光学純度： 99. 2% e. e . ) を淡灰色プリズム晶として得た。〔ひ〕 _D ²° + 6. 0° (c = 5、 M e OH) 。融点： 1 6 1〜 1 63 °C

元素分析値（％) ： C₂₁ H₂₆C I N₂0₃ ' C₆H₇0₃Sとして

計算値： C 59. 28 H 5. 7 1 N 5. 1 2

実測値： C 59. 27 H 5. 74 N 5. 1 0

実施例 3 (S) —4一〔4— C (4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩の合成

実施例 1にしたがって得られた（S) -4- 〔4一〔（4—クロ口フエニル）（2 一ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸 0. 9 1 g (2. 34 mmol) をァセ卜ン 3 O ml に溶解し、安息香酸 0. 29 g (2. 37 mmol) を加えて均一にした後、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル 50 ml を加えて 2日間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかき混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶を酢酸ェチル 36 ml より再結晶し、目的物 0. 87 g (収率： 72. 8%, 光学純度： 99. 4 % e · e. ) を白色粉末結晶として得た。〔c _D ²³ — 4. 6° (c= 1、 E t OH) 。融点： 1 36〜 1 40 °C

以下の実施例においては、（R) 型と（S) 型のピぺリジン化合物の量比（鏡像体過剰率：％e. e. ) は、次の条件での高速液体クロマトグラフィー（H P LC) により分析した。

カラム： U LTORON— E S— OVM (4. 6ΦΧ 1 50 mm) (信和化工（株）社製）

移動相： 20 mM KH₂ P0₄水溶液（pH 4. 6) エタノール（実施例 4〜7 ； 1 00 : 1 0, 実施例 8〜 20 ； 1 00 ： 6 )

流量： 1. 0 ml,分

検出波長： U V— 220 nm

実施例 4

(1 ) (士）一4一〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン 1. 00 §と（2 ， 3 R) —2—ヒドロキシ一 3— （4ーメ卜キシフエニル）一 3— （2—ニトロ— 5—クロ口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸 1. 27 gを、エタノール 30 ml と水 7 ml の混液に加熱溶解し、徐冷後 25 °Cで 2時間撹拌した。析出晶をろ過により集め、エタノールで洗浄後、 50°Cで減圧乾燥して、（S) — 4- 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンと（2 R， 3 R) — 2—ヒドロキシー 3— （4ーメ卜キシフエニル）ー3— （2—二卜口一 5 —クロ口フエ二ルチオ）プロピオン酸との塩の粗結晶 0. 97 gを得た。

〔cO _D ²⁵ — 1 1. 7° (c = 1，ジメチルホルムアミド）

94. 1 d. e.

(2) この粗結晶 0. 80 gをエタノール 20 ml と水 4 ml の混液中で再結晶して、結晶 0. 7 1 gを得た。

〔〕 _D ²⁵ — 1 0. 9° (c = 1，ジメチルホルムアミド）

1 00 % d . e .

(3) この再結晶品 0. 35 gを水 3 ml とジメチルホルムアミド 0. 5 ml の混液に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 0. 76 ml を加えて分解し、 3回ジェチルエーテルで抽出した。ジェチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、ジェチルエーテルを留去してオイル状の目的物（ S )— 4—〔（ 4 一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン 0. 1 4 gを得た。

〔a〕 _D ²⁵ — 2 1. 6° (c = 0. 99, エタノール）

1 00 % e . e .

実施例 5

(土）一4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンと（2 R, 3 R) — 2—ヒドロキシー 3— (4—メ卜キシフエニル）一3— (2 - ニトロフエ二ルチオ）プロピ才ン酸を実施例 4— (1 ) 、 (2) 及び（3) と同様に処理して（S) -4- 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジンを得た。実施例 6

(1 ) (±) —4一〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン 2. 00 gと（2 R, 3 R) ー2—ヒドロキシー 3— (4—メ卜キシフエニル）一 3— (2—二卜口— 5—クロ口フエ二ルチオ）プロピオン酸 1 , 52 gをェタノール 25 m Iと水 5 m Iの混液に加熱溶解し、 50 °Cで少量の種晶を加えた後 25 °C で 2時間撹拌した。析出晶をろ過により集め、エタノールで洗浄後、 50°Cで減圧乾燥して、（S) -4- 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジンと（2 R, 3 R) —2—ヒドロキシー 3— (4—メ卜キシフエニル）一 3 一 (2—二卜口— 5 _クロ口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸との塩の粗結晶 1. 9 5 gを得た。

〔a〕 _D ²⁶ - 1 1. 6° (c = 1，ジメチルホルムアミド）

94. 0 %d. e .

(2) この粗結晶 1. 70 gをエタノール 42 ml と水 8. 5 ml の混液中で再結晶して、結晶 1. 53 gを得た。

〔a〕 D ^{2 5} — 1 1. 0° (c = 1，ジメチルホルムアミド）

1 00%d. e .

(3) この再結晶品を実施例 4一 (3) と同様に処理して、（S) -4- 〔 (4 - クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンを得た。

実施例 7

(1 ) (±) _4_ 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン 1. 00 gと（2 S, 3 S) — 2—ヒドロキシ一 3— （4ーメ卜キシフエニル） - 3 - (2—二卜口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸 1. 1 5 gをエタノール 1 0 ml と水 2 ml の混液に加熱溶解し、徐冷後 25 °Cで 2時間撹拌した。析出晶をろ過により集め、エタノールで洗浄後、 50°Cで減圧乾燥して、（R) — 4— C (4—クロロフエニル）（2—ピリジル）メトキシ〕ピぺリジンと（2 S， 3 S) — 2—ヒドロキシ— 3— （4ーメ卜キシフエニル） — 3— （2—二卜口フエ二ルチオ）プロピ才ン酸との塩の粗結晶 0. 84 gを得た。

〔α〕 _D ²⁵ - 40. 6 ° (c = 1，ジメチルホルムアミド）

89. 8 % d . e .

(2) この粗結晶 0. 7 O gをエタノール 8. 4 ml と水 0. 9 ml の混液中で再結晶して、結晶 0. 6 1 gを得た。

〔0：〕 D²⁵ - 38. 9 ° (c = 1，ジメチルホルムアミド）

1 00%d. e .

(3) この再結晶品 0. 5 O gを実施例 4一 (3) と同様に処理して、（R) — 4 一〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン 0. 2 1 gを得た。

〔a〕 _D ²⁵ + 2 1. 3° (c = 1，エタノール）

1 00 % e . e.

実施例 8

(1 ) (土）一4一〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン 1 0 g (33 mmol) と N—ァセチル— L一フエ二ルァラニン 4. 1 g (1 9. 8 mmol) を酢酸ェチル 400 ml に 50〜60°Cで加熱溶解後、約 40°Cまで冷却し、（S) — 4一〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジン · N—ァセチルー L一フエ二ルァラニン塩の種結晶を少量接種した。徐冷後約 30°Cで 1時間攪拌し、更に 25 °Cで 3時間撹拌した。析出晶を濾過し、酢酸ェチル 4 O ml で洗浄後、 50〜60°Cで乾燥して、（ S ) — 4一〔（ 4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン · N—ァセチルーし—フエ二ルァラニン塩の粗結晶 7. 1 4 g (収率 42. 4%) を得た。〔α〕 _D ²³ + 3 0. 2 ° (c = 1，メタノール）

9 5. 2 %d. e.

(2) この粗結晶 7. 0 gを酢酸ェチル 3 5 0 ml に還流下に加熱溶解し、徐冷後約 3 0°Cで 1時間、次いで 20°Cで 3時間撹拌した。析出晶を濾過し、酢酸ェチル 40 ml で洗浄後、 5 0〜6 0°Cで乾燥して、結晶 6. 44 g (再結晶収率 9 2. 0%) を得た。

〔c _D ²³ + 2 9. 6 ° (c = 1 , メタノール）

9 8. 9 % d . e .

(3) この再結晶品 6. 0 g ( 1 1 . 7 mmol) を水 3 O ml に溶解し、 2 M塩酸 1 2. 9 ml を加え、酢酸ェチル 2 0 ml で 3回抽出して N—ァセチルー L一フエ二ルァラニンを回収した。その水層に 5 M水酸化ナトリウム水溶液 1 0. 3 ml を加え、酢酸ェチル 20 ml で 3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥した。溶媒を留去して目的のオイル状の（S) — 4— 〔（4—クロロフェニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン 3. 45 g (収率 9 6. 9%) を得た。

D²⁵ - 2 1 . 4° (c = 1，エタノール）

9 9. 0 % e . e .

回収された N—ァセチルー L一フエ二ルァラニンは 2. 1 5 g (収率 8 8. 2 %) であり、〔ひ〕 _D ²⁵ + 40. 3 ° (c = 1，メタノール）であった。

(4) ( 1 ) で得られた光学分割母液を濃縮し、残渣に 2 M塩酸 2 0. 9 mlを加え、酢酸ェチル 20 ml で 3回抽出して N—ァセチルー L—フエ二ルァラニンを回収した。その水層に 5 M水酸化ナトリウム水溶液 1 6. 7 ml を加え、酢酸ェチル 2 0 ml で 3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して光学純度 6 3. 9% e. e.の（R)型異性体が過剰である 4一〔（4 一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン 6 gを得た。また回収した N—ァセチルー L—フエ二ルァラニン 1. 02 gが得られ、〔α〕 25 + 40

3° (c = 1 , メタノール）であった。実施例 9〜 20 実施例 8— ( 1 )の方法に準じて、表 5に示す光学分割剤及び溶媒を用いて、（土） — 4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンを光学分割した。得られたそれぞれのジァステレオマー塩を上記の H P L C条件で分析した結果を表 5に示した。表 5 光学分割剤 ^a) 溶媒シ"ァステレオマ-塩 ^b)キラル HPLC ^c)

(光学活性 N- 7シル- 7ミノ酸）収率（） (R) ： (S)

9 N -ァセチル -L-フエニルァラニンァセ卜二トリル 29.7 4 ： 96

10 N-ァセチル-し-フエニルァラニン酢酸ェチル 41.8 6 ： 94

11 N-ァセチル-し-ロイシン酢酸ェチル 58.1 37 ： 63

12 N-ァセチル-レロイシン赚ェチル /2- rロハ。ノ-ル ^d) 18.1 3 ： 97

13 N-ァセチル-レロイシンァセ卜二卜リル 44.6 29 ： 71

14 N-トシル-レク"ル夕ミン酸メタノ-ル/水 ^e) 47.4 80 ： 20

15 N-へ"ンシ"ルォキシカル木"ニル- L-フ Iニルァラニン 2 -フ。□八。ノール 57.0 35 ： 65

16 N-へ"ンシ"ル才キシカルホ"ニル -レメチォニンァセ卜二卜リル 36.2 88 ： 12

17 N- Kンシ"ル才キシカル木"ニル- D-フ I二ルク"リシン 2 -フ。ロハ。ノ -ル 13.0 61 ： 39

18 N -へ"ンシ"ルォキシカル木"ニル- L -ハ'、リンァセトニ卜リル 30.1 21 ： 79

19 N-へ"ンシ"ル才キシカルホ"二ル-レ卜レオニン赚ェチル /2-フ。ロハ。ノ-ル ^f) 17.7 2Ί ： 79

20 N-へ"ンシ"ルォキシカル木"ニル -レセリン 2 -ァ P/\°ノ-ル 57.0 35 ： 65 a) (±) — 4— (： (4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メトキシ〕ピベリジンに対して〗モル比使用した。 b) (±) — 4— (： (4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピベリジン ·光学活性 N—ァシルーアミノ酸塩に対する収率 c) (R) 型と（S) 型の 4一〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジン量比

d) 酢酸ェチル： 2—プロパノール = 1 4 ： 1 (量比）

e) メタノール：水 =2 ： 1 (量比）

f ) 酢酸ェチル： 2—プロパノール =3 ： 1 (量比）

実施例 2 1

上記実施例 4〜 20で得られた光学活性ピぺリジン中間体を使用して参考例 3及び実施例 1にしたがって得られたそれぞれのブタン酸を実施例 2または実施例 3にしたがつて処理し、ブタン酸—ベンゼンスルホン酸塩またはブ夕ン酸一安息香酸塩を得た。得られたブタン酸—ベンゼンスルホン酸塩またはブタン酸一安息香酸塩は実施例 2または実施例 3で得られたブ夕ン酸ーベンゼンスルホン酸塩またはブ夕ン酸—安息香酸塩と同一の物性を示した。

なお、実施例中、ジァステレオマー塩の「d. e. J は、塩に含まれる 4— [ (4 一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ] ピぺリジンの e. e. をいう。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

式中、 *は不斉炭素を表す、

で示される絶対配置が（S) 体である光学活性ピぺリジン化合物のベンゼンスルホン酸塩。

2. 式（ I )

式中、 *は不斉炭素を表す、

で示される絶対配置が（S) 体である光学活性ピぺリジン化合物の安息香酸塩。

3. 前記式（ I ) で示される絶対配置が（S) 体である光学活性ピぺリジン化合物とベンゼンスルホン酸又は安息香酸とを、塩形成反応させることを特徴とする、請求の範囲第 1項又は第 2項記載の光学活性ピぺリジン化合物の酸付加塩の製法。

4. (S) — 4— 〔4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸 ·ベンゼンスルホン酸塩又は（S) — 4一〔4一〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジノ〕ブタン酸 '安息香酸塩を有効成分としてなる医薬組成物。

5 . ( ± ) — 4— 〔（4—クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピベリジンに、次記式（VII)：

式中、 Yは水素原子又はハロゲン原子を表し、 Zは低級アルコキシ基を表し、 *は不斉炭素を表す

で示される光学活性プロピ才ン酸化合物又は光学活性 N—ァシル—アミノ酸を作用させ、生成する 2種のジァステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジァステレオマー塩を分離 '採取し、次いで該塩を分解し、得られる（S ) - 4 - 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピぺリジンに式（V ) ：

式中、 Rは低級アルキル基を表わし、 Wは脱離しうる基又は反応性エステル基を表わす、

で示されるエステルを作用させ、式（VI) ：

式中、 R及び *は前記と同一意味を有する、で示される（S ) —4— 〔（4一クロ口フエニル）（2—ピリジル）メ卜キシ〕ピペリジンブタン酸エステルを得、次いで、これを加水分解し、更に、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸と塩形成反応することを特徴とする前記式（ I ) で示される光学活性ピぺリジン化合物のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩の製造方法。

6 . 式

で示されるラセミ型ピペリジン中間体に、式（VII )

で示される光学活性プロピ才ン酸化合物又は光学活性 N—ァシル—アミノ酸を作用させ、生成する 2種のジァステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジァステレオマー塩を分離 '採取し、該塩を分解することを特徴とする、式（IV) ：

式中、 *は、前記と同一意味を有する、で示される光学活性ピぺリジン中間体の製法。