TW486475B - Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same - Google Patents
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Description
486475 A7 B7五、發明説明(1 ) 本發明像有關一種具備優異的抗組胺活性和抗過敏活 性的(S)-4-[4-[(4 -氯苯基)(2 -啦啶基)甲氣基]六氫吡啶 基]丁酸之苯磺酸塩或苯甲酸塩以及其製法,本發明亦有 關其重要消旋中間物的4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氣基] 六氫吡啶之光學離析方法。此酸加成塩殆無收濕性,並具 備優異的物理化學穩定性,極適合醫藥劑用途。本發明亦 有關含有此化合物為其有效成分的醫藥組成物。 日本專利公開公報第25465/1990號記述以下式(II)所 示六氫吡啶化合物或其塩類, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J# >項&填. 裝-
A
(ID
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上式中,A示低级烷基,羥基,低级烷氣基,胺基, 低級烷胺基,苯基或低级烷基取代的苯基, 其具有能降低一般抗組胺化合物所常見對於中樞神經 的剌激或抑制等副作用到最低之特性,所以可期待其皮虜 過敏症之治療處理藥劑用途,例如蓐麻疹,濕疹,皮炎等 ,過敏性葬炎,噴嚏,粘液,咳嗽等因受涼而呼吸管道發 炎的症狀,以及支氣管性氣喘之治療用途。 製造更適合醫藥用途的六氫吡啶化合物(II)光擧異構 物時,霈使用光學離析産物做為其中間物。此六氫吡啶化 -1¾ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 3 943 5 486475 A7 B7五、發明説明(2 ) 合物(II)含有一値不對稱硪原子,然而目前為止,尚不知 從其消旋混合物中離析其光學活性異構物之方法。 一般已知光學異構物顯示不同藥理活性或安全性,同 時其間也顯示不同代謝速率和蛋白質結合率(參考 Pharmacia, 25(4), 311〜336頁,1989年)。據此,在藥 劑上必須提供高光學純度的藥學上較宜的光學異構物。同 時,為確保該光學異構物做為藥物用途上之高品質,該異 構物也希望具備有優異的物理化學上的穩定性。 發明槪沭 本發明者努力研究欲解決上述問題,結果發現以下式 (I)所示光學活性之(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲 氧基]六氫吡啶基]丁酸的苯磺酸塩或苯甲酸塩具備優異的 穩定性很適宜於藥劑用途而完成了本發明。 本發明首先提供以下式(I)所示光學活性之六氫吡啶 化合物之苯磺酸塩或苯甲酸塩: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
上式中,*示不對稱磺原子,該異構物具有(S)絶對 組態。 其次,本發明有關一種製備具有(S)絶對組態的式(I) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 〇 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(3 ) 所示之光學活性六氫吡啶化合物之苯磺酸塩或苯甲酸塩之 方法,像使光學活性六氫吡啶化合物與苯磺酸或苯甲酸反 應形成塩。 第三,本發明乃有關一種含有(S)-4-[4-[(4-氯苯基) (2-吡啶基)甲氣基]六氫吡啶基]丁酸的苯磺酸塩或(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氣基]六氫吡啶基]丁酸的苯 甲酸塩做為有效成分的醫藥組成物。 本發明又有關一種式(I)所示光學活性六氫吡啶化合 物之苯磺酸塩或苯甲酸塩之製造方法,包括使下式(III) 所示(I)-4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫吡啶和下 式(VII)所示光學活性丙酸化合物或和光學活性之H-醯基-胺基酸反應;再利用所形成二種非對映立體異構物塩的溶 解度差異而分離並收集較不溶的非對映立體異構物塩;再 分解所得塩類;使下式(V)所示酯類: 〇w A (v) 上式中,R示低级烷基,W示離去基如鹵原子及活性 酯基如甲磺醯氯基及對-甲苯磺醯氯基; 與所得之(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六氫 吡啶反應而獲得以下列一般式(VI)所示(S)-4-[4-[(4-氯 苯基(2-吡啶基)甲氧基]六氫吡啶基]丁酸酯: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 39435
486475 A7 B7 五、發明説明(4 (VI)
OR 上式中,R和*所示意義如同前述, 再水解所得化合物;並使所得水解産物和苯磺酸或苯 甲酸反應而形成塩。 齩佳县鵲例^說明 依據下列流程(1)所示方法,可製造(S)-六氫吡啶化 合物(I)之苯磺酸塩或苯甲酸塩。 反應流程(1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(I)
OH
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上式中,HX示苯磺酸或苯甲酸,上述反在下文中, 簡稱為”塩形成反應’。 該塩形成反應中,苯磺酸或苯甲酸的使用量,以(S)-六氫吡《化合物(1)1莫耳計,可採用0.8〜2. 5倍奠耳量, 其中以使用0.9〜1.2倍莫耳量為較宜。 塩形成反應中所使用溶劑並無特別限制,祗要不影響 39 4 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 486475 A7 B7 五、發明説明(5 ) 反應,任何溶劑均可採用,例如乙腈,丙腈等腈類;乙酸 甲酯,乙酸乙酯等酯類;甲醇,乙醇,1-丙醇,2-丙醇等 醇類;丙酮,二甲基甲醯胺等。其中以乙醇,2 -丙醇,乙 腈和乙酸乙酯較適用。本發明中上述溶劑可單獨使用,也 可以二種以上適當混合後利用。 上述塩形成反應中溶劑之使用量。以1莫耳之(S)-六 氫吡啶化合物(I)計,通常採用0.5〜30升,其中以使用 0 . 8〜20升為較佳。 上述塩形成反應之溫度,一般在5〜50¾範圍,其中 以10〜35它為較佳,塩沈澱之溫度,例如在-30¾〜301C 範圍,其中以採用-101C〜151C範圍為較佳。酸類的添加 方法並無特別限制,但例如可將苯磺酸或苯甲酸溶解在溶 劑中,然後添加在(S) -六氫吡啶化合物(I)和溶劑之混合 液中。 所形成(S)-六氳吡啶化合物(I)之塩依據本技藝一般 方法很容易分離而獲得,例如利用過濾,離心等分離後收 集,再經洗淨,乾燥等步驟而得之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造本發明之(S) -六氫吡啶化合物(I)之方法詳述如 下·· 本發明之(S) -六氫吡啶化合物(I)可依據下列反應流 程(2)而製成。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 5 39 435 486475 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上式中,W示離去基例如氯原子,溴原子,碘原子等 鹵原子;或反應性酯基如甲磺醯氧基,對-甲苯磺醯氧基 等;而R示甲基,乙基等低級烷基。 A步驟為(S)-六氩吡啶中間物(IV)之N-烷化反應。該 反應以1奠耳(S)-六氫吡啶中間物(IV)計,使用1〜3倍莫 耳之酯類化合物(V)而進行反應,其中以採用1〜1.5倍莫 耳董為較宜。上述反應可在惰性溶劑中進行,該溶劑種類 例如水;甲醇,乙醇,丙醇,丁醇等低级醇類;乙腈,丙 購等腈類;苯,甲苯,二甲苯等芳香族烴類;1,4 -二垮烷 ,四氫呋喃等醚類;丙酮,甲基乙基酮,甲基異丁基酮等 酮類;Ν,Ν -二甲基甲醯胺等醯胺類等均適用。上述溶劑可 單獨使用,也可以二種以上適當混合後以混合液使用。 上述反81較好在鹸之共存下進行,較適用之鹸的種類 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 3 9 43 5 486475 B7 五、發明説明(7 ) ,例如氫氣化鈉等鹸金臈氳氣化物;氫氣化鈣等鹸土金颶 氫氣化物;磺酸鉀等鹸金屬磺酸塩類;磺酸鈣等齡土金屬 磺酸塩類;磺酸氫鈉等驗金屬磺酸氳塩類;氫化鈉等鹼金 屬氫化物類;氫化鈣等鹼土金羼氫化物類;甲醇鈉等鹸金 羼醇塩類;三乙胺等三烷基胺類;以及吡啶化合物類。其 中以磺酸鈉,磺酸鉀,磺酸氫鈉或磺酸氫鉀為較宜。鹼之 使用量以一奠耳之(S) -六氫吡啶中間物(IV)計,倘若為一 價的鹼類,宜使用1〜3倍莫耳量,其中以採用1〜1.5倍莫 耳量更佳。倘若鹸類為二價時,以使用0.5〜1倍莫耳量為 宜,其中以採用0.6〜1倍莫耳量更佳。 上述反應中可以添加少量的金羼碘化物做為反應促進 劑,例如可採用碘化鈉,碘化鉀等。反應可在反應混合液 迴流溫度下進行,例如在5〜1501C範圍,其中以在20〜 100¾範圍内進行為宜。反應時間為2〜24小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B步驟偽(S)-酯(VI)之水解反應。該反應可在甲醇水 溶液或乙醇水溶液等醇類水溶液中進行並使用氩氧化鈉, 氫氣化鉀等無機性鹸類而進行。該鹸類之使用量以一莫耳 的(S)-酯(VI)計,使用1〜5倍奠耳量,其中以採用1〜3倍 莫耳量為較宜。反應溫度為例如5〜90¾範圍,其中以15 〜70C範圍為較宜。反應時間通常為1〜10小時。反應結 束後,使用無機酸類,例如塩酸,硫酸等,或有機酸類如 乙酸,草酸等中和處理反應溶液而得(S)-六氫吡啶化合物 (1)〇 一般製造光學異構物,已知有例如不對稱合成法,利 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 7 3 9 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明(8 ) 用脂酶等酵素或分步結晶等進行光學離析法,利用光學離 析管柱區分法等方法。有效率製造光學活性(S) -六氫吡啶 化合物(I)的方法,可如下列反應流程(3)所示般,使用式 (III)所示(土)-4-[(4_氯苯基)(2 -啦啶基)甲氧基]六氫吡 啶經光學離析所製得式(IV)所示光學活性的(S)-4-[(4 -氯 苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶做為合成中間合物。 反應流程(3 )
光學離析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上式中,*所示意義如同前述。 上述光學離析法可按照下述步驟有效地進行: 使式(I I I)所示消旋六氫吡啶化合物: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(III); 與式(VII)所示之光學活性丙酸衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 8 3 9 435 486475 A7 B7
Z 五、發明説明(9 (VII) (上式中,Y示氫原子或鹵原子;Z示低级烷氣基; 而*示不對稱磺原子);或與光學活性之N -醯基胺基酸反 應,再利用所産生二種非對映立體異構物塩之溶解度差異 ,而分離收集較低溶解性之非對映立體異構物塩;然後分 解所得塩而獲得以式(IV)所示之光學活性六氫吡啶中間物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
(IV) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上式中,*所示意義如同前述。 作為光學離析劑之一般式(VII)所示光學活性丙酸化 合物,具體例舉如式(VII)中,Y示氫原子或氯原子,Z 示甲氧基之化合物。其中,以(2R, 3R)-2-羥基3-(4-甲氣 基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯基硫基)丙酸和(2R,3R)-2-羥 基- 3-(4-甲氣基苯基)-3-(2-硝基苯基硫基)丙酸以及(2R, 3R)-2 -經基- 3- (4-甲氧基苯基)-3-(2 -硝基-5-氯苯基硫基 )丙酸尤為適用。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X 297公釐) 9 3 9 4 3 5 486475 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) 同樣地,使用作為光學離析劑之光學活性N-醛基胺基 酸的醯基,可述及乙醯基,丙醯基等脂肪族醯基;甲苯磯 醒基等芳香族醯基;及苯甲氣基羰基等芳烷氧基羰基等。 該光學活性N -醯基胺基酸可藉將蛋白質構成成分的各種中 性、酸性和鹸性L-胺基酸或非天然D-胺基酸加以醯化之已 知方法製成。上述胺基酸之適宜例舉有L -苯丙胺酸,L -白 胺酸,L -麩胺酸,L -蛋胺酸,L -纈胺酸,L -蘇胺酸和D -苯 基甘胺酸等。光學活性H -醯基胺基酸之較佳具體例列舉有 N-乙醯基-L-苯丙胺酸,N-乙醯基-L-白胺酸,N-苯甲氣基 羰基-L-苯丙胺酸,N-苯甲氧基羰基-L-纈胺酸,N-苯甲氧 基羰基-L-蘇胺酸和N -苯甲氣基羰基-L-絲胺酸等。其中以 乙醯基苯丙胺酸為最佳。 做為光學離析劑之式(VII)所示光學活性丙酸化合物 或光學活性N -醯基胺基酸之使用量並無特別限制,但是一 般以一奠耳式(I I I)消旋六氫吡啶中間物計,採用0 . 5〜 1.5倍莫耳量。其中以0,6〜1.1倍莫耳量,為較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 做為本發明起始物之式(III)消旋六氫吡啶中間物, 可使用(S卜異構物和(R)-異構物的等莫耳混合物,但是其 混合比率未必相等,也可採用其中一異構物含量較多之混 合物。 式(III)之消旋六氫吡啶中間物也可以使用例如塩酸 塩等酸加成塩類。該時,反應条統中添加適當的鹸性物質 (例如氫氣化鈉等)時,可産生式(III)之游離六氫吡啶化 合物。式(VII)光學活性丙酸化合物的光學異構物或光學 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 10 3 9 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明(11 )活性N -醯基胺基酸可與_形成塩類使用。該時,反應条統 性 活 學 光 鐵 游 之。 髮 酸 I 基 (V胺 式基 生醯 産N-別性 分活 , 學 時光 類離 酸游 等或 酸物 塩合 加化 添酸 中丙 溶 用 使 所 析 0 學 光 之 物 間 中 啶 吡 氫 六 旋 消 之 νϊ/ I—I I I /|\ 式 酮類 等腈 酮等 基腈 乙丙 基 , 甲腈 , 乙 酮 ·* 丙類 旨 ;S 類酸 醇羧 等等 醇酯 丙乙 , 酸 醇乙 乙 , ,酯 醇甲 甲酸 如乙 例 ; 劑類 水適 ·*. 為 類最 胺水 醯或 等類 胺醇 醯以 甲而 基 , 甲水 二 或 ; 類 類醇 醚 , 等類 喃腈 咲 , 氩類 四酯 , 為 烷好 D JSW 二 〇 ·, 等 比溶 當 〇 適宜 按適 劑為 溶最 上劑 以溶 種合 兩混 以的 可水 也和 ,類 用醇 使以 獨中 單其 可 , 劑用 溶使 述後 上合 。混 用率 2 用 一採 制可 限丨 別 特 無 並 S)-· I 用 I I 之 { 劑物 計 份 量 f 1 ΡΠ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 般 間以 中中 啶其 吡 , 氩劑 六溶 旋的 消份 以量 如重 例50
、1T 5 用 使 宜 較 為 份 量 3 度從理 解易處 溶容晶 的很結 物物的 構構餘 異異多 體體何 立立任 映映需 對對不 非非中 種袢 二 一攪 得的或。 所解置離 , 溶靜分 中難藉而 法較中澱 析使液沈 離夠溶 , 學 足合下 光 ,混之 異應作 差反操 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 和酸 物基 間胺 中基 啶醯 BtbH- 氳性 六活 旋學 消光 之或 I)物 I I 合 /IV 化 酸 丙 性 活 學 光 的 式 解 溶 中 劑 溶 於 於 關 理在 處可 澱 , 沈中 的劑 物溶 構於 異物 體 合 立化 tc βρΒ 联 種 對兩 非該 之解 溶溶 不但 較 〇 纊制 後限 及別 以特 , 無 件並 條件 之條 鏤 8Β 立 映 〇 對行 非進 的下 溶熱 不加 較稍 使或 後下 繼却 , 冷 行如 進例 下在 熱可 加法 在方 或之 熱澱 加沈 稍物 如構 例異 出 澱 沈 中 物 合 混 應 反 從 物 構 異 體 立 映 對 非 的 溶 不 較 使 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 11 39 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明(12 ) 來,一般而言,不必用晶種。然而為使更易沈澱,可添加 所欲非對映立體異構物的結晶做為晶種。 將較不溶的非對映立體異構物分離之後,母液經濃縮 ,可分離並收集得較易溶解的另一非對映立體異構物,然 後使此塩分解。另外,也可以利用適當有機溶劑萃取上述 母液而回收殘存之六氫吡啶中間物。 所分離收集而得非對映立體異構物之塩類,必要時可 經再結晶處理提高其純度。 所收集之非對映立體異構物之塩類,可經已知塩分解 方法而得式(IV)之光學活性六氫吡啶中間物。例如,將該 塩溶在適當溶劑(例如水和二甲基甲醯胺的混合溶液)中, 再用適當的鹸(例如氫氧化鈉,氫氧化鉀等)處理,然後用 I—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 溶 當等 適苯 劑 取 萃
甲性 , 活 院學 甲光 氱之 • V), 二 V I—I 9 /(V 仿式 氯得 丨而 酯劑 乙溶 酸取 乙萃 , 該 醚餾 乙蒸 二 後 如最 例 /IN 後 取 萃 於 \—/ 等 酸 硫 酸 塩 如 例 /IV 酸 機 無 當 。適 .物加 間添 中 , 啶後 吡然 氫 六 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當 適等 用苯 再甲 中烷 層 甲 水氣 的 二 劑 溶 取 萃 仿式 氯之 , 劑 酯析 乙離 酸學 乙光 , 收 醚回 乙可 二 , 如層 例水 ί該 酸 基 胺 基 醯 Η 之 性 活 學 光 或 物 合 化 酸 丙 之 性 活 學 光 用 使 基 硝 氯 待 的 程 2 I ί 過 3 析 ) 阖 基學 苯光 基的 氣劑 甲析 4 離 1 學 7光 基為 羥做 2-酸 )-丙 ηκ \17 3,基 R 2 0 ί基 苯 下 如 述 敘 舉 例 殊 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 12 3 943 5 486475 A7 B7 五、發明説明(13 ) 反應流程(4)
+ 消旋異構物
〇CH3
〇ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 塩分解 較不溶的非對映立體異構物塩(沈澱)
、1T 2 /f\ 藉 基 羥- 基 苯 基 氧 甲 基 硝 4- 土 f\ 和 劑 析 離 學 光 /V 酸 丙 基 硫 基 苯 氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 應 反 啶 D 氫 六 I-1 基 氣 甲 基 啶 ¾ 基 苯 氯 基 氣 甲 基 啶 吡 維 ί 分比 後 Β 氫 然 芦六 基 } 表 S t3t( 氯集 4 收 羥 基 讎 \1/ 基 苯 基 氧 甲 I 4 所 酸 丙 VVJ/ 基 硫 基 苯 氣 I 5- 基 硝 塩 該 將 再 物 澱 沈 的 塩 物 構 異 鐙 Μβ 立 映 對 "3 非 的 溶 不 較 之 成 構 到 得 可 解 分
基 苯 氛 麵 4 /|\ I_I 氩 六 I-1 基 氣 甲 V)/ 基 啶 «ft 啶 Bfcb 溶 在 指 意 塩 物 構 異 體 立 映 對 功3 非 的 溶 不 較 中 書 明 説 本 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 13 39435 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486475 A7 B7 五、發明説明(14 ) 劑中成對的非對映立體異構物中具有較低溶解度的非對映 立體異構物。 作為起始物之式(11 I)消旋六氩吡啶中間物,記載於 日本專利公開公報第2 5465 / 1 900號。3外,做為光學離析 劑之式(VII)光學活性丙酸化合物,可依據例如日本專利 公報第13994/1988號所記載方法製造。 藥理試驗 使用下述光學活性六氫吡啶酯類化合物的(S)-酯和( R)-酯,研究其光學異構物的藥物差異。 (S)-酯:(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氣基] 六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩(參考例3中製備者) (R)-酯:(R)-4-[4-[(4-氛苯基)(2-吡啶基)甲氣基] 六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩(參考例4中製備者) 對紐嫌胺所諉致死产:> 保謙妫果 使用Hartley条天竺鼠公鼠(體重:2 50〜55 0g),依照 郎杜氏等人所報告方法(參照A, M. Lands, J.O.Happe, 0 . Η · Siegmund,和 F· F . Luduena, J . Pharmacol . Exp, Ther., 95, 45, 1 949年)試驗對於組織胺所誘致死亡之保 護效果。試驗動物禁食一夜(大約14小時),然後以口服投 與試驗物質5ml/kg量。試驗物質投與2小時後,以靜脈注 射方式將1.25mg/kg量的塩酸組織胺注射誘致組織胺休克 。藥物誘致後觀察試驗動物擞狀並記錄發生組織胺休克的 時間,以及觀察呼吸終止或恢復之情形。試驗結果示於表 1中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 14 39435 486475 A7 B7 五、發明説明(15 ) 表1 對於組織胺誘致死亡之保護效果 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗物質 投與量 (mg/kg, ρ * 〇 ·) η 生存率 (^ ) 0.01 8 0 0 · 02 7 42 . 9 (S)-酯 0 · 03 8 62.5 0 · 06 8 100 0 * 1 8 100 0 . 3 8 0 0 . 6 8 0 (R)-酯 1 . 0 8 50 . 0 3 . 0 8 62 . 5 10.0 8 100 η示所使用試驗動物數。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 15 39435 486475 A 7 B7 五、發明説明(16 ) 對7日固皙PCA砭鏖之抑制效粜 使用Hartley条天竺鼠公鼠(體重為250〜550g),依照 黎邦等人所報告方法(參照B. B. Levine, H.Chang, Jr., 和 Μ· Vaz, J· Immunal·, 106, 29, 1971年)進行對於 PCA反應之抑制效果試驗。以生理食塩水稀釋3 2倍的天竺 鼠抗-BPO-BGG-IgE血清0.05ml藉皮下注射方式以三明治式 注射在前一天剃毛過的鼠背中心左右二處。7日過後,以 lml的含有500hg的苯甲基青徽素醯基牛血清白蛋白(簡稱 為ΒΡ0· BSA)的1%伊凡斯藍生理食塩液經靜脈内投與以誘 發PC A反應。30分鐘後,進行驅血處理,然後剝皮,再依 據Η山氏等人所報告方法(參照S, Katayama, H. S h i η 〇 y a iP S * 0 h t a k e , Microbiol , Immunol·, 2 2, 8 9, 1978年)测定所滲出色素量。試驗動物經禁食一夜(大約 16小時),然後以口服方式在供應抗原2小時前經口投與 試驗物質。試驗結果示於表2中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) j 6 39 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明(17 ) 表2 對7日同質PCA反窿的抑制效果 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗物質 投與董 (mg/kg, p ♦ 〇 .) η 抑制率 {% ) (S)-酯 0*01 10 37 · 3 0 · 02 8 46 * 3 0 · 03 9 56 . 9 0 . 06 8 63 . 4 0 · 1 8 58*8 (R卜酯 0 . 3 8 -3.1 1 . 0 8 13.6 3 · 0 8 45 · 8 10.0 8 59 · 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· η示試驗動物數 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 17 3 9 43 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486475 A7 B7 五、發明説明(18 ) 由表1中所示試驗結果,可知(S) -酯和(R) -酯顯示劑 量相關性之抑制活性,從劑量反應曲線所得之(S)-酯和( R) -酯之DE5〇值分別為0.023mg/kg和l.Omg/kg,此意指(S) -酯較(R)-酯顯示高達43倍的效果。同樣,就表2中所示 對於PCA反應的抑制效果言之,(S)-酯和(R)-酯均顯示劑 量相關性抑制活性。從該試驗估計其最大抑制率約在70 % 左右,當以抑制50 %最高值(也就是35 % )時的劑量比較其 活性時,(S) -酯較(R) -酯具有100倍或以上的效果。這些 結果顯示光學異構物之間有不同的藥理學效果,而(S)-酯 確實較(R)-酯具有優異藥效。 但上述(S)-酯在下述穩定性試驗結果(參考表4)顯示 吸濕性。雖然,式(I)所示(S)-六氫吡啶化合物(僳(S)-酯 的代謝産物)實質上顯示如同(S)-酯的藥理學效果,但該( S) -六氫吡啶化合物(I)本身很不易結晶化,通常以琥珀色 糖漿狀獲得。因此,(S)-酯和(S)-六氫吡啶化合物(I)二 者做為藥物用途而言,很難保證能維持高品質。 因而,關於式(I)之(S)-六氫吡啶化合物的各種酸加 成塩,依據下述方法研究其結晶作用。 試驗例1 將式(I)之(S) -六氫吡啶化合物溶解在有機溶劑中, 待添加表3中所示酸並使之成為均勻溶液後靜置。去除溶 劑後不見沈澱發生,殘渣中加入低極性溶劑,混合液再度 靜置。除了所産生酸加成塩呈油狀或漿狀以外,所得固形 物均藉過濾收集並在減壓下乾燥。所得酸加成塩之特性, 由表3中所示可知大部分像屬油狀物或吸濕性結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、*ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 18 3 9 43 5 486475
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(19 ) 表3 (S)-六氫吡啶化合物(I)之各種酸加成塩的特性 酸 莫耳比 溶劑 酸加成塩特性 塩酸 1 二乙醚 白色結晶(吸濕性) 塩酸 2 二乙醚 白色結晶(吸濕性) 溴氫酸 1 氛仿 白色結晶(吸濕性) 溴氫酸 2 氣仿 白色結晶(吸濕性) 硫酸 1/2 乙腈 白色結晶(吸濕性) 硫酸 1 丙酮 淡黃色結晶(吸濕性) 甲磺酸 1 丙酮 淡黃色油狀物 甲磺酸 2 二氯甲烷 淡黃色油狀物 反丁烯二酸 1/2 乙醇 琥珀色糖漿狀物 反丁烯二酸 1 乙酸乙酯 含大量反丁烯二酸之結晶 反丁烯二酸 2 乙醇(&) 含大量反丁烯二酸之結晶 順丁烯二酸 1/2 乙醇 琥珀色糖漿狀物 順丁烯二酸 1 乙酸乙酯 琥珀色糖漿狀物 DL-扁桃酸 1 乙醇(b> 琥珀色糖漿狀物 琥珀酸 1 乙醇Cb) 油狀物 L( + )-酒石酸 1 乙醇(b) 泡狀物(吸濕性) 2-(4-羥基苯甲 醯基)苯甲酸 1 丙酮 琥珀色糖漿狀物 鄰-[(6-羥基-3-聯苯基)羰基] 1 乙醇Cb) 琥珀色糖漿狀物 L-乳酸 1 乙腈 油狀物 DL-蘋果酸 1 乙醇(b) 琥珀色糖漿狀物 4-乙醯胺基苯 甲酸 1 乙醇 琥珀色糖漿狀物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U)去除乙醇後加入乙腈,混合液經靜置。 (b)去除乙醇後加入乙酸乙酯,混合液經靜置。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 39435 486475 ΑΊ Β7 五、發明説明(20 ) 然而,式(I)之(S)-六氫吡啶化合物的苯磺酸塩和苯 甲酸塩為非吸濕性結晶。 穩亩袢試驗 苯磺酸塩:(S)-4-[4-[(4 -氛苯基)(2 -吡啶基)甲氣基 ]六氫吡啶基]丁酸單苯磺酸塩(實施例2中製備者)。 苯甲酸塩:(S)-4-[4-[(4 -氛苯基)(2 -吡啶基)甲氣基 ]六氫吡啶基]丁酸單苯甲酸塩(實施例3中製備者)。 將上述各化合物分別磨粉後,經500 // m篩眼篩過而得 測試樣品。各樣品經分配並放置玻璃皿中,然後保存在相 對濕度75 %和40 t:條件下。一個月後,取出樣品,測定所 含類似化合物重量和因為消旋作用(R) -異構物含量,然後 和試驗開始時做比較。 U)類似物質含量之變化 樣品溶於移動相並調整溶液為每ffl 1含約0 . 1 %樣品, 就25 w 1的樣品溶液,利用自動積分法藉液相層析法測定 各峰面積之百分比。 操作條件: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 檢測儀:紫外光吸收光度計( 22 5 nia) 管 柱:Cosmosil 5 ph 4.6mmXl50fflm(商品名: Nakarai Tesc公司製品) 管柱溫度:室溫 移動相: (S )-酯:0 . 0 1 Μ磷酸二氫鉀緩衝劑溶液(以0 . 1 N氫氣化 鈉水溶液調至Ρ Η 5 , 8 )和乙腈的混合溶液(6 5 : 3 5 )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 20 39 43 5 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明(21 ) 苯磺酸塩,苯甲酸塩:0.01 Μ磷酸二氫鉀緩衝劑溶液( 以0.1N氫氧化鈉水溶液調至pH 5.8)和乙腈的混合溶液(72 :28) 〇 流速:0.9al/min 峰测定範圍:樣品注入後50分鐘内之範圍 (b) (R)-異構物含量 約5 mg的樣品溶於移動相中,然後將溶液調整為每m 1 中含約0.1 %的樣品。就1.5//1的樣品溶液,以自動積分 法藉液相層析儀测定各峰面積百分比,然後依據下式計算 (R)-異構物含量(% )。 QR (R)-異構物量=-X 100 Qs+ QR QS: (S)-異構物之峰面積百分比 QK: (R)-異構物之峰面積百分比 操作條件: 檢定儀:紫外光吸收光度計(2 20 nm) 管 柱:IHtron ES-OVM 4.6iBBiXl50mffl(商品名,信 和化工公司製品) 管柱溫度:室溫 移動相: (S)-酯:0.02M磷酸二氫鉀缓衝劑溶液(以0.1N氩氣化 鈉水溶液調整為pH 4.6)和乙醇的混合溶液(100:13)。 苯磺酸塩,苯甲酸塩:0.02M磷酸二氫鉀緩衝劑溶液( 以0.1N氫氣化鈉水溶液調整為pH 5.5)和乙腈的混合溶液( 100 : 16) 〇__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 21 39435 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486475 A7 B7 五、發明説明(22 ) 流速:0.9ml/fflin 峰測定範圍:(S)-異構物的滯留時間的約兩倍時間之 測定範圍。 保持時間: (R) -異構物約在7〜10分鐘。 (S) -異構物約在13〜15分鐘。 表4 參考例3之 苯磺酸塩 苯甲酸塩 (S)-異構物 初期 一個 初期 一個 初期 一個 月後 月後 月後 % % % % % % 類似物含量 1*72 2,65 0·15 0.16 1.20 1.20 (R)-異構物含量 0.87 115 0.37 0·39 0.37 0.40 外觀 白色 稍為 白色 未變化 白色 未變化 粉末 著色 粉末 粉末 吸濕度 0.45 0.18 0.05 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 943 5 486475 A7 B7 五、發明説明(23 ) 從表4中的試驗結果顯示隨著(R) -異構物含量之增加 度 純 學 光。 低量 降含 此 據 物結 似法 類無 加且 增, 而定 解穩 分不 地上 顯質 明性 會學 也化 酯理 卜物 (S在 時酯 同)- 地量 對含 相物 〇 構 質異 品)" 高(R 之現 途發 用未 物 , 藥塩 為酸 做甲 持苯 維和 和塩 證酸 保磺 能苯 尚在 期定 長確 出可 論 , 可定 , 穩 此學 據化 m: , 理 小物 徹之 度異 濕優 吸有 其具 且物 加合 增化 著態 顯性 之活 量學 含光 物為 合做 化類 似塩 類該 和知 性 苯 和 塩 酸 磺 苯 之 學 光 異 優 之 性 活 敏 I ·ί ί 過 物抗 合和 化性 啶活 吡胺 氫織 六組 )--抗 (S度 知高 可有 述具 上為 由塩 酸 甲 時物 同藥 〇 於 色 合 角適 之有 分備 成 , 性此 活因 效 , 有性 其定 演穩 扮學 可化 上理 體之 物異 生優 在備 , 具 物類 構塩 異該 性 特 之 途 用亶 例 不 圍 範 明 發 本 但 ο 明 說 細 詳 。 例述 施赘 實待 和不 例限 考局 參之 藉舉 明例 發例 本施 實 受 例 者 參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 苯 氛 甲 \1/ 基 ο I ο ) 在(± \—/ T— 1 的 中 酯 甲 酸 乙 基 苯 氛 解甲 溶 } ΤΪ基% ^ % _ 方 * 基.5基 氣18氧 啶 Itt 氫 六 6 啶 3 比 ♦ D 61氫 g(六 水 單 酸 石 澱 沈 所 ft M3 收 酒 T法 -L滴 基過 醯以 甲 〇 苯拌 二 攪 )-以 ( 加 的並 1)中 mo液 m 2 合 .4混 18述 g(上 93人 6·加 將物 , 合 晶 結 晶 結 色 白 來 出 澱 晶沈 結所 色集 白收 來法 出濾 過 用 再 減 1,於 om再 10液 至濾 縮 , 濃2) 壓 晶 減結 經{ 液 濾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 23 3 9 43 5 486475 A 7 B7 五、發明説明(24 ) 濃縮。所得結晶和濾液濃縮物分析各組成物中((S) -異構 物:(R) -異構物)的各光學異構物比率,上述分析藉對掌 性管柱進以高效率液相層析(Η P L C )進行。 結晶 1: 18.37g((S)-異構物:(R)-異構物= 29.51: 70·49) 〇 結晶 2: 0.57g((S)_ 異構物:(R)-異構物=33.42:66.58 )〇 濾液濃縮物:7.7(^(($)-異構物:(!〇-異構物=79,94·· 2 0 . 0 6 ) 〇 (2) 280ml乙醇中,在加熱下溶解7.70g(25.43fflmol)的 上述(1)所得濾液濃縮物,並加入3.82g(25*45iamol)的L-(
+ )-酒石酸,混合液再加熱調製成均質溶液,慢慢冷却後, 混合液中加入少量的晶種並使混合液靜置。以過濾法收集 沈澱之結晶,並在減壓中,40勺下乾燥。收率·· 8.68g((S )-異構物:(R)_ 異構物= 87.44:12.56)。 (3) 上述(2)中所得8.68g白色結晶,藉乙醇重複再結 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晶處理,直到所含(S) -異構物的純度超過99,5%為止(光 學純度:99.0 % d.e·)。 . 收量:3.878(($)-異構物:(1〇-異構物=99.72:0,28) Ο (4) 上述(3)中所得2.13g(4.70mrool)白色結晶加入15ffll IN氫氣化鈉水溶液中,然後用約50ml氯仿萃取該混合溶液 ,萃取液經水洗,用無水硫酸鈉脱水乾燥,濃縮而得淡黃 色油狀物的(S)-(-)-4-[(4 -氣苯基)(2-Btb啶基)甲氣基]六 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 24 39435 486475 kl B7 五、發明説明(25 ) 氫吡啶。收量:1.40g(收率:98·6%)。 [cx ] d 2 4 - 1 0 · 0 ° ( C = 1,甲醇)。 參者例2 (R)-( + )- 4- [(4 -氱苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶 (1) 參考例1(1)中所得結晶1中加入200ιβ1 0·5Ν氫氧化 鈉水溶液,然後用100ml的甲苯萃取該混合溶液二次。所 得萃取液用飽和食塩液洗滌,以無水硫酸鈉脱水乾燥,而 得10.29g的淡黃色油狀物。 (2) 上述(1)所得10.29g的淡黃色油狀物在加熱下溶解 於500ml乙酸甲酯中,然後加入l,96g(5.21inBiol)( + )-二苯 甲醯基-D-酒石酸單水合物,混合溶液經攪拌,所沈澱之 白色結晶經過濾收集,濾液在減壓下濃縮。所得結晶和濾 液濃縮物分別藉對掌性管柱以高效率液相層析法(HP LC)分 析光學異構物的組成比率((S)-異構物:(R卜異構物)。 白色結晶:4.318((5)-異構物:(1〇-異構物=65.52: 34 · 38) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾液濃縮物:7.93g((S)-異構物:(R)-異構物=16.61: 83 · 39)〇 (3) 400ml乙醇中在加熱下溶解上述(2)中所得7.90g( 26.09mmol)的濾液濃縮物,以及 3.90g(25.98mmol)的 D-( -)-酒石酸,混合溶液在室溫下靜置一夜。所沈澱結晶經 過濾收集並在減壓下在401乾燥。收量:8.56g((S)-異構 物:(R)_ 異構物= 9.05:90.95)。 (4) 上述(3)中所得8.55g的白色結晶,使用乙醇重複 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 25 3 9 43 5 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(26 ) 再結晶處理直到其U)-異構物的純度超過99.5 % (光學純 度:99·0% d . e · ) 〇 收量:4.15g((S) -異構物:(R) -異構物=0.24:99.76) Ο (5)上述(4)所得4.00g(8.83ffliool)的白色結晶中加入 15ml 1N氫氣化水溶液,再用50ml氯仿萃取混合溶液,萃 取液經水洗,以無水硫酸銷脫水乾燥,濃縮而得淡黃色油 狀物的(R)-( + )- 4- [(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡 啶。收量:2 · 66g (收率:99 · 6 % )。 [a ] D23 · 5 + 12 · 2° (02 ,甲醇)。 參者例3 (S)-4-[4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫吡啶 基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩之合成 (l)15al丙酮中溶解l*33g(4.39mffl〇l,光學純度: 99.4% e.e)的(S)-(-)-4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氧基 ]六氫吡啶,添加l,03g(5.28mmol)的4-溴丁酸乙酯以及 0.73g(5.28mffl〇l)的磺酸鉀,然後在攪拌下迴流7小時,濾 除不溶物質,濾液在減壓下濃縮。所得稍帶黃色油狀物經 矽膠管柱層析法藉氯仿和甲醇混合溶液(容積比率為30:1) 洗提而純化。含有經分離目的化合物之餾分在減壓下濃縮 而得1.71g(S)-4-[4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫 吡啶]丁酸乙酯油狀物(收率:93,4%,光學純度:99.4% 0 ♦ 0 · ) 〇 [ot ]D25-6』° (C = l,甲醇)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 26 3 9435 486475 A7 五、發明説明(27 ) (2)40iol乙醇中溶解l,70g(4.08niiaol)的上述(1)所得 乙酯和〇.48g(4,14mmol)的反丁烯二酸,成為均勻溶液, 減壓下濃縮上述混合溶液。殘渣中加入18ml乙酸乙酯再形 成均勻溶液,溶液中加入微量的晶種並放置一夜。過濾收 集所沈澱結晶而得到1.97g (收率:90.1% ,光學純度: 99.0% e.e.)的目的化合物的(S)-4-[4-[(4 -氯苯基)(2- 吡啶基)甲氧基]六氫吡啶基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩。 熔點:123〜124¾。 元素分析值)(C22H29ClN2〇3· C4H40): 理論值:C,60,84; Η,6,24; N,5.26 實测值:C , 6 0 · 7 3 ; Η , 6 · 3 2 ; Ν , 5 · 2 1 參者例4 (R)-4-[4-[(4 -氣苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶 基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩之合成 (1) 使用參考例2所製得(R)-( + )-4-[(4-氛苯基)(2-吡 啶基)甲氣基]六氫吡啶(光學純度:99·5 % e.e.),按照 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考例3(1)之相同方法製得(R)-4-[4-[(4 -氱苯基)(2-啦 啶基)甲氧基]六氫吡啶基]丁酸乙酯。U]d25 + 6.6° (C = l ,甲醇)。 (2) 使用上述(1)中所得乙酯,按照參考例3(2)之方法 製得(R)-4-[4-[(4 -氣苯基)(2-批啶基)甲氧基]六氫吡啶 基]丁酸乙酯反丁烯二酸塩(光學純度:99.3% e.e·)。 熔點·· 117 〜119^。 元素分析值(% )(C22H29ClN2〇3· C4H4〇4): 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 27 3 9 43 5 486475 A7 五、發明説明(28 ) 理論值:C,60.84; Η,6·24; H,5.26 實測值:C , 6 Ο . 6 5 ; Η , 6 · 11 ; N , 5 . Ο 6 奮旆例1 (S)-4_[4-[(4-氯苯基)(2-啦淀基)甲氣基]六氫帐症 基]丁酸之合成 760ml的乙醇中溶解參考例3(1)所得之126.0g(0.302 mol)的(S)-4_[4-[(4 -氣苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡 啶基]丁酸乙酯,然後加入120.8ml的5N氫氣化鈉水溶液於 混合液中,在室溫下靜置一夜,待確認起始物消失後,加 入121.lml的5N塩酸中和該混合溶液。過濾除去所沈澱結 晶後,減壓下濃縮反應混合物。殘渣中加入600 ml乙酸甲 酯,溶液再減壓濃縮。殘渣溶於600ml二氣甲烷中,再以 無水硫酸鎂脱水乾燥。過濾去除不溶物質,濾液濃縮而得 目的化合物之橙色糖漿狀物(125.3g)。減壓下再乾燥上述 糖漿狀物,變成泡沫狀物(120.2g)。 [ex ] d25 + 3 · 4° (C = 5 ,甲醇)。 奮施例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-4-[4-[(4 -氛苯基啶基)甲氣基]六氫吡啶 基]丁酸單苯磺酸塩之合成 25ml乙酸乙酯中,溶解實施例1所製得0.5g(1.29mmol )的(S)-4-[4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫吡啶基 ]丁酸,然後加入0.20g(1.14niHiol)的苯磺酸單水合物,在 減壓下濃縮上述混合溶液。殘渣中再加入25ml乙酸乙酯, 混合溶液靜置約一星期,部分糖漿狀物變成結晶。用刮匙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 28 39435
發明説明(29 ) $&_物質後再靜置時,所有糖漿狀物成為結晶。再用 乙腈再結晶,而得〇.42g(收率:67.3%,光學純度: 9 9 ‘ 2 % e . e .)淡灰色稜晶的目的化合物。 [〇c ] d 2 0 + 6 · 0。 ( C = 5 ,甲醇)。 熔點:1 6 1〜1 6 3勺。 元素分析值(% ) C2lH26ClN2〇3· C6H703S: 埋論值·· C,59.28; Η,5·71; Ν,5·12 寶測值:C , 5 9 · 2 7 ; Η , 5 · 7 4 ; Ν , 5 · 1 Ο
(S)-4-[4-[(4-氛苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六氫吡啶 酸單苯甲酸塩之合成 30ml丙酮中溶解實施例1所製得〇.91g(2.34iainol)的( S)i~[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六氫吡啶基]丁 酸。 然後加入0.29g(2.37mmol)的苯甲酸於上述溶液中, 混合液經均勻處理後,在減壓下濃縮。殘渣中加入50ml異 丙_,Μ合液放置2日,部分糖榮狀物變成結晶,用刮起 搜摔此物質後再靜置時,所有結晶析出。結晶用36ml乙酸 乙酯再結晶而得0.87g(收率:72·8%,光學純度:99.4% e*e·)白色粉狀結晶的目的化合物。 [a ]d23-4· 6° (C = l ,乙醇)。 熔點·· 136〜UOC。 下列實施例中,以高效率液相層析法(HPLC)使用下列 條件,分析(R) -和(S) -六氫吡啶中間物之定量比(對映異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 29 39435 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(30 ) 構物過量比率:% e . e .)。 管柱:Ultoron-ES-〇VM(4.60x 150mm)(信和化工公 司製品)。 移動相:20mM 〇2P〇4水溶液(pH 4,6) /乙醇(實施例 4 〜7; 100:10,實施例 8 〜20; 100:6)。 流速:l.Oml/min。 檢測波長:U V - 2 2 0 n m。 奮袖j例4 (1) 30ml乙醇和7ml水之混合溶液中,加熱下溶解1.00 g(土)-4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶以及 1.27g(2R,3R)-2-經基- 3-(4-甲氣基苯基)-3-(2-硝基 _5_ 氯苯基硫基)丙酸,待逐漸冷却後,混合液在2510下攪拌 2小時。過濾收集所沈澱結晶,再用乙醇洗淨,然後在減 壓下以50¾乾燥,而得0.97g(S)-4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶 基)甲氧基]六氫吡啶和(2R,3R)-2-羥基- 3-(4-甲氧基苯基 )-3-(2-硝基-5-氯苯基硫基)丙酸的塩的粗結晶。 [a]D25-11.7° (C = l,二甲基甲醯胺)。 9 4.1¾ d.e . (2) 上述粗結晶(0.80g)用20ml乙醇和4ml水的混合溶 液再結晶,而得0 . 7 1 g結晶。 [cc]d25-10.9° (C = l,二甲基甲醯胺)。 100 % d * e· (3) 此再結晶産物(0,35g)溶解在3ml水和0.5ml二甲基 甲醯胺的混合溶液中,然後加入0.76ml的1M氫氧化鈉水溶 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 30 3 9 43 5 486475 A7 B7 五、發明説明(31 ) 液加以分解,再用二乙醚萃取三次。醚層用飽和食塩水溶 液洗淨,再用無水硫酸鈉脱水乾燥,濃縮而得0.14g的目 的化合物(S)-4-[(4-氛苯基)(2-吡啶基)甲氣基]六氫吡啶 之油狀物。 [oc ] d 2 5 - 2 1 · 6 ° ( C = 0 · 9 9 ,乙醇)。 10 0¾ e . e · 奮施例5 按照實施例4(1) , (2)和(3)之相同方法處理(± )-4-[ (4 -氛苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫吡啶和(2R,3R)-2 -羥 基- 3M4-甲氣基苯基)-3-(2-硝基苯基硫基)丙酸,而得( S)-4-[(4 -氯苯基M2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶。 奮掄例ft (1) 2 5 in 1乙醇和5 m 1水的混合溶液中,加熱下溶解2 . 0 g (土)-4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫吡啶和l,52g (2R,3R)-2-經基- 3-(4-甲氣基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯基 硫基)丙酸,在50TC下加入微量的晶種後,在251C下攪拌 該混合液2小時。過濾收集所沈澱結晶,再用乙醇洗淨, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 減壓下以50¾乾燥而得1.95g(S)-4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶 基)甲氧基]六氫吡啶和(2R,3R)-2 -羥基- 3- (4 -甲氧基苯基 )-3-(2 -硝基-5-氯苯基硫基)丙酸的塩的粗結晶。 [oc]d26-11.6° (C = l,二甲基甲醛胺) 9 4.0% d . e . (2) 上述粗結晶(1.70g)用42ml乙醇和8·5πι1水的混合 溶液再結晶,而得到1 . 5 3 g的結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 31 3 9435 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(32 ) [a]D25-11.0° (C = l,二甲基甲醯胺) 100 % d.e. (3)上述再結晶産物依實施例4(3)之相同方法處理而 得到(S)-4-[(4 -氯苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶。 奮施例7 (1) 10ml乙醇和2ml水的混合溶液中,在加熱下溶解 l.OOg的(±卜4-[(4_氯苯基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶 和l,15g的(2S,3S)-2 -羥基- 3- (4 -甲氧基苯基)-3-(2 -硝基 苯基硫基)丙酸,待逐漸冷却後在25C下攪拌混合溶液2小 時。過濾收集所沈澱結晶,用乙醇洗淨,減壓下以501C乾 燥,得到0.84g(R)-4-[(4-氛苯基啶基)甲氧基]六 氫吡啶和(2S,3S)-2 -羥基- 3- (4 -甲氧基苯基)-3-(2 -硝基 苯基硫基)丙酸的塩的粗結晶。 [oc]d25-40.6° (C = l,二甲基甲醯胺)8 9.8¾ d . e · (2) 上述粗結晶(0.70g)以8.4ml乙醇和0.9ml水的混合 液再結晶而得到〇 . 6 1 g結晶。 [oc]d25 - 38.9 ° (C = l,二甲基甲醯胺) 10 0% d · e . (3) 上述再結晶産物(0.50g)按照實施例4(3)之相同方 法處理而得〇.21g(R)-4-[(4-氱苯基)(2-吡啶基)甲氣基] 六氫吡啶。 [a ]d25 + 21 ·3° (C = l ,乙醇) 10 0% e * e . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 32 39435 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486475 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(33 ) 奮渝例8 (1) 400ml乙酸乙酯中,溶解 10g(33mmol) (土)-4-[(4_ 氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六氫吡啶和4.1g(19.8mmol)N-乙醯基-苯基丙胺酸,並加熱至50〜6010。待冷却至約 40°C,加入微量(S)-4-[(4 -氯苯基M2 -吡啶基)甲氣基]六 氫吡啶· N -乙醯基-L -苯基丙胺酸的晶種於上述混合溶液 中。待逐漸冷却,混合溶液在約30它下攪拌1小時。繼之 在25 °C下攪拌3小時。過濾收集所沈澱結晶,用40ml乙酸 乙酯洗淨,在50〜601下乾燥而得到7.14g(收率為42. 4 % )的(S)-4-[(4 -氱苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫吡啶♦ N-乙醯基-L-苯基丙胺酸的塩的粗結晶。 [cx ] d 2 3 + 3 0 · 2 ° ( C = 1 ,甲醇) 9 5 * 2 ^ d . e . (2) 上述粗結晶(7.0g)在加熱迴流下溶解在350ιπ1乙酸 乙酯中,待逐漸冷却後,在大約3 0 °C下攪拌1小時,繼之 在2010下攪拌3小時。過濾收集所沈澱結晶,用40 ml乙酸 乙酯洗淨,在50〜601C下乾燥而得到6.44g結晶(再結晶收 率:92·0 % ) 〇 [a ]d2 3 + 29 · 6° (C = l ,甲醇) 9 8 . 9 % d · e · (3) 上述再結晶産物(6.Og)溶解在30ml水中,然後加 入12.9ml的2M塩酸,混合溶液用20ml乙酸乙酯萃取3次以 回收H-乙醯基-L-苯基丙胺酸。水層中加入10.3ml的5M氫 氧化鈉水溶液,混合溶液用20inl乙酸乙酯萃取3次。萃取 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 33 3 9 43 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486475 A7 B7 五、發明説明(34 ) 液用飽和食塩水溶液洗淨,再用無水硫酸鎂脱水乾燥,去 除溶劑而得到3.45g (收率:96.9%)所需的(5)-4-[(4-氣 苯基)(2 -吡啶基)甲氣基]六氫吡啶的油狀物質。 [a ] d 2 5 - 2 1 · 4 1C ( C = 1 ,乙醇) 9 9 * 0 ^ e * e . 上述回收的N -乙醯基-L -苯基丙胺酸量為2.15g(收率·· 88·2%), [oc]d25 為 +40·3° (C = l,甲醇)。 (4)上述(1)中所得母液經濃縮,殘渣中加入20.9ml的 2M塩酸,混合溶液用20inl乙酸乙酯萃取3次,回收N-乙醯 基_卜苯基丙胺酸。水層中加入16.7inl的5M氫氣化鈉水溶 液,混合溶液再用2 0 in 1乙酸乙酯萃取3次。萃取液用飽和 食塩溶液洗淨,經無水硫酸鎂脱水乾燥,去除溶劑而得到 6g 4-[ (4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六氫吡啶,其中具 63.9% e.e.上光學純度之(R) -異構物。過量同將收回得 1.02g 乙醯基苯基丙胺酸,及[a]D25為40·3° (C = 1 ,甲醇)。 奮施例9〜20 按照實施例8-(1)之方法,使用表5中所示光學離析劑 和溶劑光學離析(土)-4-[(4_氯苯基)(2-吡啶基)甲氣基] 六氫吡啶。所得各個非對映立體異構物塩,以上述高效率 液相層析法條件分析後,其結果一併示於表5中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 34 3 9 43 5 486475 A7 B7 五 、發明説明(⑵) 表5 —-—, 實施例 编號 光學離析劑^ (光學活性N-醯基胺基酸) 溶劑 非對映異 構物塩1 2 3 4 5 6 對掌性 HPLC。〉 收率(%) (R):(S) 9 N-乙醯基苯基丙胺酸 乙腈 29.7 4:96 10 N-乙醯基-L-苯基丙胺酸 乙酸乙酯 41,8 6:94 11 N-乙醯基白胺酸 乙酸乙酯 58.1 37:63 12 卜乙醯基白胺酸 乙酸乙酯 /2-丙醇& 18.1 3:97 13 H-乙醯基-L-白胺酸 乙腈 44.6 29:71 14 甲苯磺醯基-L-谷胺酸 甲醇/水^ 47.4 80:20 15 N-苯甲氣基羰基-L-苯基 丙胺酸 2-丙醇 57.0 35:65 16 N-苯甲氣基羰基-L-蛋胺 酸 乙腈 36.2 88:12 17 N-苯甲氧基羰基-D-苯基 甘胺酸 2-丙醇 13.0 61:39 18 N-苯甲氧基羰基-L-纈胺 酸 乙腈 30.1 21:79 19 N-苯甲氧基羰基-L-蘇胺 酸 乙酸乙酯 /2-丙醇 17·7 21:79 20 N-苯甲氧基羰基-L-絲胺 酸 2-丙醇 57.0 35:65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格(210X 297公釐) 35 39435 1 以(士)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氣基]六氫吡f計,使用1莫耳比率^ 2 收率以(土)-4-[(4-氛苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六氫吡啶•光學活性N-乙 醛基-胺基酸計算。 3 (R)-和(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氣基]六氫吡啶之定量比率。 4 乙酸乙酯:2-丙醇=14:1(容量比率) 5 甲醇:水=2:1(容量比率) 6 乙酸乙酯:2_丙醇=3:1(容量比率)。 486475 A7 B7 五、發明説明(36 ) 奮施例21 使用上述實施例4-20中所得各個光學活性的六氫吡旋 中間物(I V ),按照參考例3和實施例1所示方法製得各個丁 酸化合物。然後按照實施例2和實施例3所示相同方法處理 該各個丁酸化合物而得到對應的丁酸•苯磺酸塩或丁酸-苯甲酸塩。所得丁酸-苯磺酸塩或丁酸-苯甲酸塩皆具備實 施例2或實施例3中所得塩類相同之特性。 本說明書實施例中,”d.e. ”指塩中所含有4-[(4-氣苯 基)(2 -吡啶基)甲氧基]六氫吡啶的” e · e · ”。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 36 3 9 43 5 486475 附件四 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 89, MI修正“ 1編 Η3 % 86119702 號專利申請案 補充實驗例 光學異構物之抗過敏反應抑制作用之差異 (89年10月16曰) (S)-4-[4-[(4-氣苯基)(2-吡啶基)甲氧基】六氫吡啶基]丁酸苯磺酸鹽(以 下稱[S]態)與相同化合物之光學異構物(RM-[4-[(4_氣苯基)(2_吡啶基) 甲氧基]六氳吡啶基]丁酸苯磺酸鹽(以下稱[R]態)之抗過敏反應抑制作 用,以「48小時同質PCA反應」及「對組織胺誘發皮膚反應之作用」 進行比較。 1.對48小時同質PCA反應及組織胺誘發皮膚反應之作用(試驗方法) 使用40隻老鼠。使用豬鮰蟲^嘉體(Ascaris suum,As)萃取物預先製 作抗As血清。自老鼠背部剃毛之皮内投與老鼠抗As血清之5倍稀釋 液0.05亳升,48小時後,於尾靜脈投與含〇.5毫克As、5毫克伊凡斯 藍(Evans blue)之生理食鹽水1毫升。又,隨後,在與As金清投與部 位不同部位之背部皮内投與組織胺10微克,30分鐘後,老鼠以醚麻 醉致死,剝離背部皮膚,打穿血清投與部位及組織胺投與部位之色素 斑,測量漏出色素量。老鼠在As投與前24小時禁食,被檢藥物係在 投與As前1小時經口投藥。 色素之萃取係依據Katayama等人之方法進行。亦即將打穿之皮 膚片取入有塞子之試驗管中,添加1NKOH1毫升於37°C放置隔夜溶 解。添加丙酮與0.6N磷酸之混合液(13 : 5)9毫升搖晃後,離心除去不 溶物,測定波長620nm之吸光度(日立,U-2〇〇〇a)。 2·對48小時同質PCA反應及組織胺誘發皮膚反應之作用(討論) S態與R態化合物之作用均示於表丨。由表1之結果可明顯看出, S態之對PCA反應抑制作用及對組織胺之色素漏出顯示良好的抑制作 用。 本紙張巾顏&準(CNin;— ( 210 X 297公發)--:— 39435 486475 _ H3_ 另一方面,R態化合物在試驗之用量範圍内並未顯示抑制作用。 表1 S態及R態化合物對PCA反應及組織胺誘發 皮膚色素漏出之作用(老鼠) 藥物 用量 mg/kg,ρ· 〇. 漏出色^ t 量(Vg) PCA反應 組織胺 對照組 S態 1 39.2± 5.5 23·3± 2.7* 29.9± 2.3 11·2± 0·5** 對照組 R態 1 10 31.2± 3.5 37.4土 4.7 34.5± 4.5 31.2± 5.0 31.7± 3.1 32·9± 4.8 對照組為投與同量之0.05%溶液。結果以5例之平均值與標準誤差表 示。*ρ<0·05,**ρ<0·01對於對照組。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )Α4規格(210 X 297公楚) 2 39435 補充試驗例1: 藥效試殮(土撥鼠對組織胺所誘致休克的保護作用) (方法) 將前一天禁食的土撥鼠(Hartley系、公鼠' 4星期大、1組6隻)’ 經口服投與(0.16mg/5ml/Kg)溶有試驗物質(S組態的苯磺酸鹽)及消旋 苯磺酸鹽(比較對象化合物)的離子交換水。試驗物質投與1小時之後, 靜脈投與(1.25mg/ml/Kg)溶有二鹽酸組織胺的生理食鹽水誘致全身性 休克。統計二鹽酸組織胺投與1小時後的生存數,並算出生存率。 (結果) 在苯續酸财面,S組態的苯俩·额苯俩鹽有更 ,率。結果如下表所卜S組態的苯俩鹽的生存率⑽=旋芝 ~酸鹽的生存率(33%)的3倍。 月灰本
39435 486475 補充試驗例2 : 安全性試驗(老鼠靜脈内單次投與) 以下表所示的投與量,於老鼠(Crj:CD(SD)系、公鼠、6星期大、! 組6隻)的尾靜脈投與溶有試驗物質(s組態的苯磺酸鹽(本發明化合物)) 及消旋苯磺酸鹽(比較對象化合物)l〇ml/Kg容量的生理食鹽水。觀察試 驗物質投與後的症狀,統計投與1小時後的生存數,並計算出死亡率。 (結果) 本發明之S組態的苯磺酸鹽比消旋苯磺酸鹽有更低的死亡率。結 果如下表所示。 表 安全性試驗 試驗物質 投與量 試驗動物數 死亡動物數 死亡率(%) s組態的苯續酸鹽(本 發明化合物) 120mg/Kg 6 0 ,w W 丨 M J 0 消旋苯磺酸鹽(比較對 象化合物) 120mg/Kg 6 6 100 2 39435
Claims (1)
- 486475 i J 經濟部中央標準局員工福利委員會印製H3 第861 19702號專利申請案 申請專利範圍修正本 :(9〇年12月10曰) : . 種式(I)之光學活性六氫吡啶化合#之苯礅德^奄…:OH (i) 式中*示不對稱碳原子;其具備(S)的絕對組態。 2. —種具抗組織胺活性及抗過敏活性之醫藥組成物,包括 (S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六氫吡啶基]丁 酸的苯磺酸塩爲其有效成分。 3. —種製備如申請專利範圍第1項之式(I)所示光學活性六 氫吡啶化合物的苯磺酸塩的方法,包括使式(III)所示消 旋六氫吡啶化合物:(III) 與式〈VII)所示光學活性丙酸化合物反應: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210 X 297公潑) 39435 486475 H3_ (VII) OHno2 cooh 式中,Y示氫原子或鹵原子;z示Ci_4烷氧基;而* 示不對稱碳原子, 利用所形成二種非對映立體異構物的塩類之溶解 性差異,分離並收集較不溶性之非對映立體異構物塩, 然後分解該塩而得式(IV)所示光學活性的六氫吡啶中 間物=(IV) 式中,*所示意義如同前述 使式(V)所示酯化合物: 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 W OR (V) 式中,R示Ci_4烷基,W示鹵素原子和活性酯基之 離去基, 與式(IV)所示之所得六氫吡陡中間物反應而得到 式(VI)所示(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]六 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210X 297公爱) 2 39435 486475 H3 氫吡啶基]丁酸酯OR (VI) 式中,R和*所示意義如同前述, 然後,水解所得化合物;再將水解化合物與苯磺 酸反應而形成塩。 一種製備式(IV)所示光學活性六氫吡啶中間物之方法C1 式中,*示不對稱之碳原子; (IV) 包括使式(III)所示消旋六氫哦啶化合物 經濟部中央標準局員工福利委員會印製(III) Cl 與式(VII)所示光學活性丙酸化合物反應 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公笼) 39435 486475 經濟部中央標準局員工福利委員會印製式中,Y示氫原子或鹵原子;Z示Ci_4烷氧基;而* 示不對稱之碳原子, 或與光學活性的N-醯基-胺基酸反應; 然後利用所產生二種非對映立體異構物塩類之溶 解性差異,分離收集較不溶解之非對映立體異構物塩 類,再分解所得塩。 本紙張尺度適用中國國家標準(CN S ) A4規格(210 X 297公楚) 4 39435
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