JPS60246365A - プロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規なブロリン誘導体及びその塩に関する。

１里立１１ 本発明のブロリン誘導体は、下記一般式（１）で表わさ
れる。

〔式中Ｒ１は炭素数７〜１４のアルキル基、低級アルケ
ニル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を有する低
級アルキル基を示す。Ｒ２及びＲ４は同一又は異なって
水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ３は低級アルキ
ル基を示す。

ｎは０，１又は２を示す。またｎが１又は２の場合、Ｒ
１は炭素数４〜８のアルキル基を示す。〕上記一般式（
１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示される各
基はそれぞれ次の通りである。

炭素数７〜１４のアルキル基としては、例えばベブチル
、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、
トリデシル、テトラデシル、６一メチルへブチル、７−
メチルオクチル、８−メチルノニル、９−メチルデシル
、１０−メチルウンデシル、１１−メチルドデシル、１
２−メチルトリデシル、１３−メチルテトラデシル基等
の直鎖状又は分枝鎮状アルキル基を挙げることができる
。

低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、２
−プテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル
、１−メチルアリル、２−ベンテニル、２−へキセニル
基等を挙げることができる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
、ベンチル、ヘキシル基等を挙げることができる。

炭素数３へ８のシクロアルキル基としては、例えばシク
ロプロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロへブチル、シクロオクチル基等を挙げる
ことができる。炭素数３〜８のシクロアルキル基を有す
る低級アルキル基としては、例えばシクロプロビルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロベンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロへプチルメチル、シクロオク
チルメチル、１−シクロベンチルエチル、２−シクロベ
ンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロ
ヘキシルエチル、１−シク口へキシルブ口ビル、２−シ
クロへキシルプ口ビル、３−シクロへキシルブ口ビル、
４−シクロへキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチ
ル、６−シクロへキシルヘキシル基等を挙げることがで
きる。

炭素数４〜８のアルキル基としては、例えばブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ベンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル基等を挙げることができる。

また上記一般式（１）の化合物は、分子内に３個の不斉
炭素原子を有しており、８個の光学異性体が存在するが
、本発明はそのすべての異性体を包含する。

本発明のブロリン誘導体及びその塩は、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を有し、降圧剤として有用である。

特にその作用は緩徐であり、作用持続時間も長く且つ低
毒牲である。さらに本発明のプロリン誘導体及びその塩
は、免疫力増強作用、去タン作用及び眼内圧低下作用を
も有し、免疫賦活剤、去タン剤及び緑内障治療剤として
有用である。

上記本発明プロリン誘導体の塩には、医薬的に許容され
る酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形成する酸性化合
物としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸等の無ａｍ及びシュウ酸、マレイン酸、フマール酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ビクリン酸
等の有機酸を例示できる。

また本発明のブロリン誘導体中、酸性基を有するものは
これに医薬的に許容される塩基を作用させることにより
塩とすることができ、本発明はかかる塩をも包含する。

上記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、モルホリン、ビベラジン、ビベリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン等の有機塩基を例示できる。

本発明のブロリン誘導体は、例えば以下に示す各種方法
により製造することができる。

く反応式−１〉 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ。

Ｒ５は水酸基、低級アルコキシ基又は 基《Ｒ４は上記に同じ》を示 す。またＸはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。〕 上記化合物（３》においてＸで示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキル
スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基等を、アリールスルホニ
ルオキシ基としては、ｐ一トルエンスルホニルオキシ基
、メシチレンスルホニルオキシ基等を夫々例示できる。

上記反応式−１に示す方法によれば、システイン誘導体
（２）と化合物（３）とを結合させることにより、化合
物（１ａ）が得られる。縮合反応は適当な溶媒中、脱酸
剤の存在下に行なわれる。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロバノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラビド口フラン（ＴＨＦ）、ジオキサ
ン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン
酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒等
を使用できる。脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水
素塩、トリエチルアミン、ビリジン、１，８−ジアザビ
シクロ（５，４．０）ウンデカン−７−エン（ＤＢＩＪ
）等の有機第３級アミン等を使用できる。脱酸剤は通常
システイン誘導体（２）に対して約１〜２倍モル、好ま
しくは約１〜１．２倍モル用いられる。化合物（３）は
、システイン誘導体（２）に対して、通常少なくとも等
モル量、好ましくは約１〜１．２倍モル用いられる。反
応は一般に約Ｏ〜８０℃、好ましくは室温もしくはその
付近の温度下に行なわれ、約３〜７２時間で完結する。

上記反応において出発材料として用いられるシステイン
１ｔ導体（２）は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｌ．，１
６，７４９（１９５９）、Ｒｅｌｙ．Ｃｈｉｎ．Ａｃｔ
ａ．，３２．８６６（１９４９）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｗ．，１４０，’１３１（１９４１）等を参考にして
合成される。

く反応式−２〉 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ。

Ｒ５ａは低級アルコキシ基又は 基 （Ｒ４８は低級アルキル基を示す》を示す。またＲ５ゎ
は水酸基又は 基を示す。〕 上記反応式−２に示す方法によれば、化合物（１８’）
をアニソール、チオアニソール、ジメチルスルフイド等
のスカベンジャーの存在下に酸処理することにより、副
生成物を生成させることなく、化合物（１ａ“）を収得
できる。

酸処理反応において、酸としては例えばトリフルオＯｉ
￥ＩＩ（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、酢酸
等を例示できる。該反応は例えばジエチルエーテル、Ｔ
ＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素等の溶媒中で行ない得る。酸として
トリフルオロ酢酸を用いる場合、溶媒は不要であり、こ
の方法が好ましい。またアニソール等のスカベンジャー
は、通常化合物（Ｉａ’）に対し約１〜１０倍モル量、
好ましくは約３〜５倍モル量用いられる。反応は約０〜
５０℃、好ましくは約Ｏ〜２５℃の温度条件下に約１〜
１０時間を要して行なわれる。

く反応式−３〉 〔式中Ｒ１Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ。〕１ 上記反応式−３によればシステイン誘導体（２：とα−
ケト酸（４）とを反応させることにより化合物（５）が
収得される。この反応は金属水素錯化合物を用いた還元
的結合生成反応、即ちシステイン誘導体（２）とα−ケ
ト酸（４）との反応により生ずるシツフ塩基を金属水素
錯化合物を用いて還元することにより行なわれる。金属
水素錯化合物としては、例えば水素化硼素ナトリウム、
水素化硼素リチウム、水素化硼素シアノナトリウム、水
素化硼素シアノリチウム等を利用できる。之等錯化合物
はシステイン誘導体（２）に対し、通常約２〜６倍モル
量、好ましくは約２〜３倍モル量用いられる。またα−
ケト酸（４）は、システイン誘導体（２）の約１〜１０
倍モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられる。上
記反応は、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行な
われる。

該溶媒としては、例えば水、エタノール、メタノール、
２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル
、ＴＨＦ１ジオキサン等のエーテル類、ＤＭＦ．ＤＭＳ
Ｏ等の非ブＯトン性極性溶媒等が単独で又は混合溶媒と
して用いられる。反応は通常０＝５０℃、好ましくは室
温もしくはその付近の温度下に、約３〜２４時間で完結
する。尚水素化硼素シアノナトリウム、水素化硼素シア
ノリチウムを用いる場合、通常ｐＨ６．５〜８，５程度
、好ましくは中性付近で反応は速やかに進行する。

く反応式−４〉 〔式中Ｒ１、Ｒ３及びｎは前記に同じ。Ｒ２８及びＲ４
ａは夫々低級アルキル基を示す。〕上記反応式−４によ
れば、前記反応式−１〜−３により得られるカルボンｌ
（６）と、アミン（７）との反応により本発明化合物（
１ｂ）が収得される。該反応は通常のアミド結合生成反
応に従って、下記各種の方法により実施される。

（イ）縮合剤の存在下、カルボンｌ（６）とアミン（７
）とを脱水綜合反応させる方法、（口）混合酸無水物法
、即ちカルボン酸（６）にハロカルボン酸アルキルエス
テルを反応させ混合酸無水物とし、これにアミン（ア）
を反応させる方法−、 （ハ）活性エステル法、即ちカルボン酸（６）ヲ、例エ
ばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ一ヒドロギシコハク
酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５一ノルボルネン
ー２，３−ジカルボキシイミドエステル等の活性エステ
ルとし、これにアミン（７）を反応させる方法、 （二）カルボン駿ハライド法、即ちカルボン酸（６）の
ハライドにアミン（７）を反応させる方法、 （ホ）その他、例えばカルボンＩｌ（６）を無水酢酸等
の脱水剤により酸無水物とし、これにアミン（７）を反
応させる方法；カルボン酸《６》と低級アルコールとの
エステルに、アミン（７）を高圧ａｍ下に反応させる方
法。

上記各方法は、公知の之等方法と略々同条件下に実施さ
れる。特に好ましい方法は上記（イ）の方法である。該
方法につき詳述すれば、縮合剤としては具体的にはＮ．
Ｎ−ジシクロへキシル力ルポジイミド（ＤＣＣ）、ＤＣ
Ｃ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＣＣ−Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシ−
５一ノルボルネンー２，３−ジカルポキシイミド、ジフ
工二ルフオスフオリルアミド（ＤＰＰＡ）一トリエチル
アミン、ジエチルフオスフオリルシアニデート（ＤＥＰ
Ｃ）一トリエチルアミン等を用いることができる。反応
は一般に適当な溶剤中にて行なわれ、該溶剤としては、
反応に悪影響を及ぼさない公知の各種のものを用い得る
。具体例としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ１ジオキサン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，
ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等を例示できる。ア
ミン（７）の使用量はカルボン！！（６）に対して通常
少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜１．２倍モル
量程度とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸（６）に
対して約１〜２倍モル量、好ましくは約１〜１．２倍モ
ル量とすることができる。反応は通常−２０〜３０℃程
度、好ましくは約−１０℃〜室温下に、約３〜２４時間
で完結する。

〈反応式−５〉 〔式中Ｒ，Ｒ２ａ−Ｒ３Ｒ４ａ及びｎは前記に同じ。〕
１ 上記反応式−５によれば、一般式（１）中Ｒ２及びＲ４
が水素原子である本発明化合物（１ｄ〉は、Ｒ及びＲ４
が共に低級アルキル基である本２ 発明化合物（１ｂ）又はＲ２が低級アルキル基、Ｒ４が
水素原子である本発明化合物（１Ｃ）を加水分解するこ
とにより製造される。上記加水分解反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。溶媒としては
例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール類、
ジエチルエーテル、ＴＨＦ，ジオキサン等のエーテル類
、アセトニトリル等と水との混合溶媒を利用できる。塩
基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物等を
用い得る。之等塩基性化合物は、本発明化合物（１ｂ）
又は（１Ｃ）に対し、通常約２〜３倍モル量、好ましく
は２〜２．２倍モル量用いられる。反応は通常約０〜４
０℃、好ましくは室温下に好適に進行し、約０．５〜１
２時間で完結する。

上記各反応式で示される反応により得られる目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該手段としては、溶媒抽出法、希釈法、蒸留法、
再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフイー、イオン交換クロマトグラフイ
ー、ゲルクロマトグラフイー等を例示できる。

本発明化合物はそのままであるいは慣用の叡剤担体と共
に人に投与することができる。投与単位形態としでは特
に限定がなく必要に応じ適宜選択して使用される。斯か
る投与単位形態としては錠剤、散剤、顆粒剤、経口用溶
液等の経口剤、注射剤等の非経口剤等を例示できる。投
与されるぺき有効成分の量としては特に限定がなく広い
範囲から適宜選択されるが所期の効果を発揮するために
は１日当り体重１ｋｇ当り０．０６〜１０■ｇとするの
がよい。また投与単位形態中に有効成分を１〜５００ｓ
ｏ含有せしめるのがよい。

本発明に於で錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物を
ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形さ
れる。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤
もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリキシ
ル剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチルー及びプ
ロビルバラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合
して製造される。また非経口剤は常法に従って製造され
る。即ち非経口投与用薬剤は本発明化合物を滅菌した液
状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水または
塩水である。所望の透明度、安定性及び非経口使用の適
応性を有する液剤は約１〜５００ｍｇの有効成分を、水
及び有機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜５０００で
あるポリエチレングリコールに溶解して製造される。斯
かる液剤にはナトリウムカルボキシメチルセルローズ、
メチルセルローズ、ポリビニルビロリドン、ポリビニル
アルコール等の潤滑剤が含有されているのが好ましい。

さらには上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール
、チメロサール等の殺菌剤及び防カビ剤、さらに必要に
応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安
定剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。更に安定性を高
めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分
野で公知の凍結乾燥技術により水を除去することができ
る。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製することが
できる。

Ｋ一夏−１ 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。ま
た参考例として、本発明化合物製造のための原料化合物
の製造例を挙げる。

参考例１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルポニル−２−ヘブチル
チオエチル）一アラニンーｔ−ブチルエステル・α及び
β一異性体の製造 Ｓ−へプチル−Ｌ−システインエチルエステル５．９ｇ
及び２−プロムプロビオン酸一ｔ−プチルエステル５．
５０のＨＭＰＡ２０１ｆｌ溶液にトリエチルアミン３．
４ＷｔＪを加え室温下２４時間撹拌した。反応液を氷水
にあけ酢酸エチルで抽出した。

抽出液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶媒；エーテル：ｎ一ヘキサン−１＝３
》で分離精製し、先流出分より目的化合物のα一異性体
を無色油状物質として得た。収量２．８ｇ。

〔α）２０−＋２６．９゜（ｃ−０．９、エタノーＤ ル》 ＮＭＲ（ＣＤＣ９３）：δ値 ０．８８（３Ｈ，ｔ１Ｊ−５Ｈｚ＞、 １．２７（３Ｈ１ｄ，Ｊ−７Ｈｚ）、 １．２９（３Ｈ，ｔ．Ｊ−７Ｈｚ）、 １．４〜１．８（１０Ｈ，ｍ）、 １．４５（９Ｈ，ｓ）、 ２．５５（２Ｈ１ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）、 ２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ−６Ｈｚ）、 ３．３２（ＩＨ，ｑＳＪ−７Ｈｚ）、 ３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）、 ４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ） 後流出分より目的化合物のβ一異性体を無色油状物質と
して得た。収量２．６（；ｌ．〔α）２０−−３８．６
゜（Ｃ−１．３、エタノー０ ル） ＮＭＲ（ＣＤＣ９３）＋δ値 ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）、 １．２９（３Ｈ，ｔＳＪ−７Ｈｚ）、 １．３０（３ＨＳｄ，Ｊ−７Ｈｚ）、 １．４〜１．８（１０Ｈ，ｍ）、 １．４７（９ＨＳｓ）、 ２．５４（２ＨＳｔ，Ｊ−７Ｈｚ）、 ２．７０（１ＨＳｄ−ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ，７．５Ｈｚ）
、 ２．９２（ＩＨ１ｄ−ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ，５Ｈｚ）、 ３．２９（１｝−１１０，Ｊ−７Ｈｚ）、・３．４７（
１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ−５Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、 ４．２１（２Ｈ１ｑ，Ｊ−７Ｈｚ） 参考例２〜４ 上記参考例１と同様にして下記第１表に記載の各化合物
を得た。

参考例５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボニル−２一ヘブチル
チオエチル）一アラニン・α一異性体の観造 参考例１で得られたＮ−（（Ｒｌ１−エトキシカルボニ
ル−２−へブチルチオエチル〕−アラニンーｔ−ブチル
エステルのα一異性体２．７ｇをＴＦＡ１０１ｆｌに溶
かし至温下３時間撹拌した。

ＴＦＡを減圧留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ４とし、塩化メチレンで抽出した
。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出
液を減圧留去し残渣を塩化メチレンより再結晶し、目的
化合物のα一異性体を得た。収量２．０ｇ。

ｍｌ）．１３０−１３２℃。

〔α）２４−＋２０．５゜（ｃ−０．８、ＤＭＦ）Ｄ 参考例６〜１２ 上記参考例５と同様にして下記第２表に記載の各化合物
を得た。

参考例１ご３ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボニル−２−ヘプチル
チオエチル）−（ＲＳ）一アラニンの製造 Ｓ−ヘブチルーし一システインエチルエステル・塩酸塩
５Ｑのエタノール７０−、水１０−の混液に氷冷下ビル
ビンｌ！２．８Ｑを加え、４Ｎ一水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ７に調製した。水酸化ホウ素シアノナトリウム
２．３ｇを徐々に加え、さらに室温下１５時問撹拌した
．溶媒を減圧下留去し残漬を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶かし弱アルカリ性とした。エーテル洗浄後、水
相を１Ｎ一塩酸でｐＨ４とし酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下留去
し、目的化合物を得た。収量３．９ｇ。

実施例１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボニル−２一ヘブチル
チオエチル）一アラニルー（Ｓ）一プロリンーｔ−ブチ
ルエステル・β一異性体の製造 参考例６で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−へブチルチオエチル〕−アラニン・β一異性
体１．０Ｇと（Ｓ）一プロリンーｔ−ブチルエステル５
８０膳９のＤＭＦ１４一溶液に氷冷撹拌下、ＤＥＰＣ（
９０％含量）５９０ｕのＤＭＦ２ＩＱ溶液を加えた。さ
らにトリエチルアミン１．４３−のＤＭＦ２一溶液をゆ
っくり滴下した。水冷下２時問撹拌した後、さらに室温
下１０時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性とした後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を十分水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフイー（溶媒；クロロホルム：
メタノールー３０：１＞で精製し、目的化合物を無色油
状物質として得た。収量１．４ｇ。

〔α）２２−−９２．０゜（ｃ−０．７、エタノーＤ ル》 ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８８（３｝ＩＳｔＳＪ−５｝−１ｚ）、１．２９（
３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）、 １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ−６．５Ｈｚ）、１．２〜１．
８（１０１−１，ｍ）、 １．４４、１．４６（９Ｈ，各Ｓ）、 １．８〜２．３（４８１ｍ＞、 ２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）、 ２．６９（１Ｈ，ｄ−ｄＳＪ−１３Ｈｚ，７．５ＨＺ”
）、 ２．９１（ＩＨ，ｄ−ｄＳＪ−１３Ｈｚ、６Ｈｚ）、 ３．２〜３．７（４Ｈ，ｍ）、 ４．２０（２Ｈ，Ｑ，Ｊ−７Ｈｚ）、 ４．３〜４．５（ＩＨ，ｍ） 実施例２・〜４ 上記実施例１と同様にして下記第３表に記載の各化合物
を得た。

実施例５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボニル−２ーへブチル
チオエチル）−７ラニルー（Ｓ）一プロリン・β一異性
体及びそのＬ−アルギニン塩の報造 実施例１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボ
ニル−２−ヘブチノレチオエチノレ）一アラニルー（Ｓ
）一ブロリンーｔ−ブチルエステル・β一異性体７５０
ｍａ、アニＶ−ルｄ．５２１１２をＴＦＡ５ＷＩＪに溶
かし変温下２．５時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下留去し
残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かしｐＨ８と
した。エーテルで洗浄後、水相を１Ｎ−塩酸でｐＨ４と
し塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ
トリウム乾燥後、減圧留去し目的化合物のβ一異性体を
無色油状物質として得た。収１５８０１Ｌ上記で得た化
合物５５０ｕをエタノール１０ｍｉ１１に溶かししーア
ルギニン２３Ｃ）＋ｇの水４１１１２溶液を加えｂ後減
圧下溶媒を留去、残漬にエタノールを加え数回減圧下留
去、残渣をエタノールーエーテルより再沈澱し、目的化
合物のＬ−アルギニン塩を得た。収量６５０腸Ｑ０ ｍｐ．６４〜６８℃。

〔α）２４−−−５７．３゜（Ｃ−０．８、エタノーＤ ル》 実施例６ Ｎ−（＜Ｒ＞−１−エトキシ力ルボニル−２−ヘプチル
チオエチル）−アラニルー（Ｓ）一ブロリン・β一異性
体・マレイン酸塩の製造実施例５で得られたＮ−（（Ｒ
）−１−エトキシ力ルボニル−２−へブチルチオエチル
）−アラニルー（Ｓ）一ブロリン・β一異性体７２０ｇ
＋ａを工一テル′１０Ｉｌ１２ニ溶かしマレインｌ！ｌ
２０ｏｎの工一テル１５一溶液を氷冷下加えた。析出し
た結晶を枦取し酢酸エチルーエーテルより再結晶し目的
化合物を得た。収！６７０１ｇ． ｍｐ．７６〜７９℃。

（α）２５−−６２．３”（ｃ−０．７、エタノー０ ル） 実施例７〜９ 上記実施例５と同様にして下記第４表に記載の各化合物
を得た。

実施例１０ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボニル−２一へプチル
チオエチル）−（ＲＳ）−アラニル−（Ｓ）一ブロリン
ーｔ−ブチルエステルの製造 参考例１３で得られたＮ−ｉＲ）−１−エトキシカルボ
ニノレ−２−へブチルチオエチル〕−（ＲＳ）一アラニ
ン１．Ｏｇより、実施例１と同様の方法で目的化合物を
無色油状物質として得た。

収量１．３ｏ． 〔α）”−−５４．３”（ｃ−０．８、エタノー０ ル） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３》＝δ値 ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ）、 １．２〜１．４（６Ｈ，ＣＨ３ｘ２）、１．４４、１．
４６（９Ｈ，各Ｓ）、 １．２〜１．８（１０ＨＳｍ）、 １．８〜２．３（４Ｈ，ｍ）、 ２．３〜２．９（４８％ｍ＞、 ３．３〜３．８（４Ｈ，ｍ＞、 ４．０〜４．５（３Ｈ，ｍ） 実施例１′１〜１５ 上記実施例１０と同様にして下記第５表に記載の各化合
物を得た。

実施例１６ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボニル−２一へブチル
チオエチル）−（ＲＳ）一アラニルー（Ｓ）−ブロリン
及びそのし−アルギニン塩の製造 実施例１０で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニノレ−２−ヘプチノレチオエチル）−（ＲＳｉ−ア
ラニルー（Ｓ）一ブロリンーｔ−ブチルエステル５３０
Ｉａ及びアニソール０．４−をＴＦＡ４ＷΩに溶かし室
温下２．５時間撹拌した。

ＴＦＡを減圧下留去し残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶かしｐＨ８とした。エーテルで洗浄後、水相を
１Ｎ一塩酸でｐ｝−１４とし塩化メチレンで抽出Ｌ，た
。抽出液を水洗、無水ｒａｍナトリウム乾燥後減圧留去
し目的化合物を無色油状物質として得た。収量３７０１
ｇ。

上記反応で得た化合物３３０層ｇをエタノール８一に溶
かしＬ−アルギニン１３７ｍｏの水３鯨溶液を加えた。

減圧下溶媒を留去、残渣にエタノールを加え数回減圧下
留去、残渣に無水エーテルを加え析出した結晶をか取し
目的化合物のし−アルギニン塩を得た。収量３７０ｍｇ
， ｍｐ．５５〜６４℃。

〔α〕２°−−４０．３゜（ｃ−０．７、エタノー０ ル》 実施例１７〜２１ 上記実施例１６と同様にして下記第６表に記載の各化合
物を得た。

実施例２２ Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヘブチルチオエチ
ル）−アラニルー（Ｓ）一ブロリン・β一異性体の製造 実施例５で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボ
ニル−２−ヘブチルチオエチル〕−アラニルー（Ｓ）一
ブロリン・β一異性休３７３ｍｏのエタノール４１１１
Ｗｌ液に水冷撹拌下１Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液２．
０１２を加えた。室温下３時間撹拌した後、ダウエック
ス５０Ｗ−ｘ８（Ｈ”）のカラムに供した。十分水洗後
生成物を４％ごリジンで溶離し、目的画分を集め凍結乾
燥した。

得られた粉末状物質をエタノールーエーテルより再沈澱
し目的化合物を得た。収１２４０１ｇ。

ｍｌ）．７！５〜８３℃。

（１”３−−−１０８．１”（ｃ−０．６、エタノＯ ール》 実施例２３〜２６ 上記実茄例２２と同様にして下記第７表に記載の各化合
物を得た。

処方例１錠剤の調整 それぞれ５１ｇのＮ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボニ
ルー・２−へブチルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−
−ブロリン・β一異性体・マレイン酸塩を含有する経口
使用のための１０００錠が次の処方によって調製される
。

Ｌ合員ユＬＬ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ５ カルボニルー２−へブチルチ オエチル〕−アラニルー（Ｓ） 一ブロリン・β一異性体・ マレイン酸塩 乳糖（Ｅｌ本薬局方品＞５０ コーンスターチ（日本薬局方品）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品）２５ メチルセルローズ（日本薬局方品）１．５ステアリン酸
マグネシウム１ （日本薬局方品） Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカノレボニノレ−２一へブ
チルヂオエチル）−アラニルー（Ｓ）一ブロリン・β一
異性体・マレイン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶
セルローズを十分混合し、メチルセルローズの５％水溶
液で顆粒化し２００メッシュの篩に通してステアリン酸
マグネシウムと混合して錠剤にプレスされる。

処方例２カプセル剤のＩｌ製 それぞれ１０ｍｇのＮ−（（Ｒ）−１−エトキシ力ルボ
ニル−２−へブチルチオエチル〕−アラニルー（Ｓ）一
ブロリン・β一異性体・マレイン酸塩を含有する経口使
用のための１０００個の硬質ゼラチンカプセルが次の処
方によって調製される。

１−一一一ヱｉｔ（９１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ１０ カルボニルー２−へブチルチ オエチル〕−アラニルー（Ｓ） ーブロリン・β一異性体・ マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方品）８０ 澱粉（日本薬局方品）３０ 滑石（日本薬局方品）５ ステアリン酸マグネシウム１ （日本薬局方品） 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分撹拌した後所望の寸法を有する経口投与用のゼラチン
カプセルに充填する。

処方例３注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。

配合！二〇〇一 Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ１ カルボニルー２−へブチルチ オエチル）−７ラニルー（Ｓ） 一ブロリン・β一異性体・ マレイン酸塩 ポリエチレングリコール０．３ （日本薬局方品） 分１１：４０００ 塩化ナ１・リウム（日本薬局方品）０．９ボリオギシエ
チレンソルビタン０．４ モノオレエート（日本薬局方品） メタ重亜硫酸ナトリウム０．１ メチルーパラベン（日本薬局方品）０．１８プロビルー
パラベン（日本薬局方品）０．０２注射用蒸留水１００
（１１２） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しなから８０’Ｃで上記の約半農の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０’Ｃまで冷却し、Ｎ−
（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチルチオ
エチル〕−アラニルー（Ｓ）一ブロリン・β一異性体・
マレイン酸塩、次にポリエチレングリコール及びボリオ
キシエチレンソルピタンモノオレエートをその溶液中に
溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の
容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌
枦過することにより滅菌し、滅菌容器（１１１Ｇ＞に充
填する。

手続補正書〈１》 昭和５６３年７月２４日 特許庁長官志賀学殿 １事件の表示 昭和５９年特許願第１０１５８８号 ２発明の名称 ブロリン誘導体 ３補正をする者 事件との関係特許出願人墓 株式会社大塚叡薬工場（ ４代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル （Ｇ５２１）弁理士三枝英二０ ５補正命令の日付 自発 ６補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 ７補正の内容方式 別紙添付の通り’ｊＦｉ’７（ 補正の内容 １．明細書第３０頁第１２行、第３５頁第１３行及び第
４４頁第１３行に「水相」とあるをそれぞれ「水層」と
訂正する。

２．明細書第３８頁に記載の化合物の化学式を下記の通
り訂正する。

３．明細書第４１頁の第５表中ｒＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）
：δ値」の欄において、ｒｃＨ３Ｘ７ＪとあるをｒｃＨ
２Ｘ７Ｊと訂正する。

手続補正書く自発》 昭和５９年８月２０日 令・ 特許庁長官志賀学殿 １事件の表示 昭和５９年特許願第１０１５８８号 ２発明の名称 ブロリン誘導体 ３補正をする者 （ 事件との関係特許出願人 株式会社大塚製薬工場 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル （６５２１）弁理士三枝英二● ５補正命令の日付 自発 ６補正の対象 明ｍ書中「発明の詳細な説明」の項 ７補正の内容 別紙添付の通り ５，＼ 補正の内容 １）明細書第５０頁第１行に「錠剤の調整」とあるを「
錠剤の調製」と訂正する。

手続補正書（自釦 昭和６０年４月２今日 特許庁長官志）−ｃｊ学殿 守 １．事件の表示 昭和５９年特許願第１０１５８８号 ２・発明０名称プ。，，誘導体 ３．補正をする者 事件との関係特許出願人 株式会社大塚製薬工場 ４．代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
−０９４１（代）（６５２］）弁理士三枝英二σ） ５．イ．Ｅ．。。８ｏ゛・ま・″ “′ごＣ ６．イエ６ｏよ，．ヵ。ｔ６エ。１斤゛７，・１一便 ７・補正０対象明細書中［発明のｇＱの項８．補正の内
容 別紙添附の通り 補正の内容 ｌ明細書第３頁第２行に「ぺづチル」とあるを「へづチ
ル」と訂正する。

２明細！｝第４南１７行に「不斉炭素・・・・・・・・
８個の」とあるを「不斉炭素原子及び不斉中心となり得
る１個の硫黄原子（ｎ−１の場合）を有しておシ、８個
又はそれ以上の」と証する０３明細書第５頁第２〜３行
に「特に・・・・・・・・・・長く」とあ硫「特に作用
持続時間が長く」と訂正する。

４明細書第１４頁第２行に「八ロカルボン酸」とあるを
「ハ０４酸」と訂正する。

５明細書第１５頁第２行に「Ｎ，Ｎ−ジシク０」とある
を「ｎ，ＡＩ’−ジシク０」と訂正する。

６明細書第１５頁第７行に「ア三ド」とあるを「アジト
」と訂正する。

７明細書第１５頁第８行に「フ才スフ才リル」とあるを
「フオスフ才Ｏ」と訂正する。

８明細書第１９頁第１０行に「賦形」とあるをｒｌ製」
と訂正する。

９明細書第１９頁第１９行に「塩水」とあるを「生理食
塩水」と訂正する。

１０明細書第２０頁第１９行に「・・・・・・・・・・
を挙ける。」とあるを次の通シ訂正する。

［・・・・・・・・・・を挙げる。尚各例において、Ｓ
−アル＋ルーＬ−システインエチルエステルと２−プ０
ムプ０ピ才ン酸一ｌ−プチルエステルとの反応生我物の
２個の異性体のうちシリカゲルクＯマトジラフイー（エ
ーテルーｎ−へ十サシ糸）において先流出分をα一異性
体、後流出分をβ一異性体と称する。以下とのα一異性
体を用いて誘導された化合物をα一異性体と称し、又こ
のβ一異性体を用いて誘導された化合物をβ一異性体と
称す。」 １ｌ明細書第２３頁に記載の第１表における化合物の構
造式を次の通シ訂正する。

１２明細書第２４〜２６頁に記載の第１表中の項目に「
異性体」とあるを夫々「異性体（８）」と訂正する。

ｌ３明細蕾第２８頁に記載の第２表における化合物の構
造式を次の通シ訂正する。

ｌ４明細書第２８〜２９頁に記載の第２表中の項目に「
異性体」とあるを夫々「異＊ｍ’）」と訂正する。

Ｉ５明細書第３０頁第３行に「（ＲＳ）」とあるをｒ（
Ｒ，５）Ｊと訂正する。

１６明細書第３０頁第８〜９行に「水酸化ホウ素」とあ
るを「水素化ホウ素」と訂正するＯｌ７明細書第３３頁
に記載の第３表Ｋおける化合物の構造式を次の通り訂正
する。

１８明細書第３３〜３４頁に記載の第３表中の項目に「
』４性体」とあるを夫々「異性体（８）」と訂正する。

１９明細書第３８頁に記載の第４表における化合物の構
造式を次の通シ訂正する。

２０明細書第３８頁Ｋ記載の第４表中の項目に「異性体
」とあるを「異性体（約」と訂正する。

２１明細書第３９頁第３行及び同頁第８行に「（ＲＳ）
」とあるを夫々ｒ（Ｒ，Ｓ）Ｊと訂正する。

２２明細書第４１頁Ｋ記載の第５表における化合物の構
造式を次の通り訂正する。

２３明細書第４４頁第３行及び同頁第８行に「（ＲＳ）
」とあるを夫Ａｒ（Ｒ，Ｓ）Ｊと訂正する。

２４明細書第４６頁Ｋ記載の第６表Ｋおける化合物の構
造式を次の通シ訂正する。

２５明細書第４８頁第１２行に「ごリジン」とあるを「
じリジン水溶液」と訂正する。

２６明細書第４９頁Ｋ記載の第７表中の項目に「※」と
あるを「異性体く幻」と訂正し、また「実施例番号２５
」の同項目に「ＲＳ」とあるを「Ｒ，Ｓ」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■一般式 〔式中Ｒ，は炭素数７〜１４のアルキル基、低級アルケ
   ニル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を有する低
   級アルキル基を示す。 Ｒ及びＲ４は同一又は異なって水素原子又２ は低級アルキル基を示す．Ｒ３は低級アルキル基を示す
   。ｎは０、１又は２を示す。またｎが１又は２の場合、
   Ｒ１は炭素数４〜８のアルキル基を示す。） で表わされるプロリン誘導体及びその塩。