JPS61189297A - 降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本願発明は新規なプロリン誘導体及びその塩に関する。

発明の構成 本発明のプロリン誘導体は、下記一般式（１）％式％ 〔式中、Ｒ１は、Ｃ３−ＣＩＡアルキル、Ｃ２−Ｃ６ア
ルケニル、Ｃａ−Ｃａシクロアルキル−（式中、Ｒ５は
水素、ＣＩ−Ｃ＋ｔアルキル、又はフェニルを示し、Ｒ
６は水素又はＣＩ　　Ｃｓアルキルを示す。）を示し； Ｒ２は、水素又はＣＩ　　Ｃｅアルキルを示し；Ｒ３は
、ＣＩ　　Ｃｅアルキルを示し；Ｒ４は、水素、Ｇ＋　
　Ｃｓアルキル又はフェニル−〇＋　　Ｃｅアルキルで
あり； ｎは、０．１又は２を示す。〕 本明細書において、Ｃ３−Ｃμアルキル基としては、ペ
ンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチル
ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル
、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２．２−
ジメチルブチル、３゜３−ジメチルブチル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、６−メチルヘプチル、７−メ
チルオクチル、８−メチルノニル、９−メチルデシル、
１０−メチルウンデシル、１１−メチルドデシル、１２
−メチルトリデシル、１３−メチルテトラデシル基等の
直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

０２　０６アルケニル基としては、例えばビニル、アリ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブ
テニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−へキ
セニル基等を挙げることができる。

Ｃａ　　Ｃｓシクロアルキル−〇＋　　Ｃｓアルキル基
の炭素数３〜８のシクロアルキル基としては、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げ
ることができる。Ｃ３−０８シクロアルキル−ＣＩ　　
Ｃｅアルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロへブチルメチル、シクロオクチ
ルメチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペン
チルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘ
キシルエチル、１−シクロへキシルプロピル、２−シク
ロへキシルプロピル、３−シクロへキシルプロピル、４
−シクロへキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチル
、６−シクロへキシルヘキシル基等を挙げることができ
る。

ＣＩ　　Ｃｓアルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を挙げることができ
る。

Ｒ５で示されるＣＩ　　Ｃｕアルキル基の例としては、
上記０５　Ｃ１４アルキル基及びＣＩ　　０６アルキル
基に関し例示したものが挙げられる。

フェニル−ＣＩ　　Ｃｏアルキル基としては、ベメチル
、α−フェネチル、βフェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル、１．’ｌ−ジメチルー２−フェニル
エチル、１−メチル−２＝フエニルエチル等を例示でき
る。

また上記一般式（１）の化合物は、分子内に複数個の不
斉炭素原子を有しており、複数の光学異性体が存在する
が、本発明はそのすべての異性体（複数）を包含する。

上記本発明プロリン誘導体の塩には、医薬的に許容され
る酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形成する酸性化合
物としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、フマール酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ピクリン酸
等の有機酸を例示できる。

また本発明のプロリン誘導体中、酸性基を有するものは
これに塩基を作用させることにより医薬的に許容される
塩とすることができ、本発明はかかる塩をも包含する。

上記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン等の有機塩基を例示できる。

本発明のプロリン誘導体及びその塩は、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を有し、降圧剤として有用である。

本発明のプロリン誘導体は、経口投与した場合、特にそ
の作用は速効性であり、しかも作用持続時間も長く、低
毒性である。さらに本発明のプロリン誘導体及びその塩
は、免疫力増強作用、去タン作用及び眼内圧低下作用を
も有し、免疫賦活剤、去タン剤及び緑内障治療剤として
有用である。

アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する化合物とし
て、特開昭５５−８１８４５号に記載のアミノ酸誘導体
が知られている。本発明の上記一般式（１）の化合物の
うち、Ｒ１が炭素数５〜６の分校又は直鎖アルキル基（
好ましくは、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基）であり
、ｎがＯであり、Ｒ４が水素又はＣ＋　　Ｃａアルキル
であり、Ｒ及びＲ３が前記に同一である化合物は、上記
特開昭５５−８１８４５号のアミノ酸誘導体を示す一般
式の範囲に包含されるが、該公報には具体的に開示され
ていない。しかも、上記範囲の本発明化合物は、上記特
開昭５５−８１８４５号に具体的に記載されている化合
物に比し、より優れたアンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有し且つ該作用を投与後より短時間内に発揮すると
いう速効性を有するものである。

上記範囲以外の一般式（１）の化合物は、上記特開昭５
５−８１８４５号に全く記載されていない新規化合物で
ある。

本発明のプロリン誘導体及び該誘導体製造のだめの中間
体は、例えば以下に示す各種方法により製造することが
できる。

く反応式−１〉 （Ｏ）ＣＯＯＲ２ （１ａ） 〔式中Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ。

す。またＸはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。〕 上記プロピオン酸誘導体（３）においてＸで示されるハ
ロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等
を、アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスル
ホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を、アリ
ールスルホニルオキ上記反応式−１に示す方法によれば
、システィン誘導体（２）とプロピオン酸誘導体（３）
とを縮合させることにより、化合物（１ａ）が得られる
。綜合反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に行なわれ
る。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２
−プロパツール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオ
キサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極
性溶媒等を使用できる。脱酸剤としては、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金
属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−
ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデカン−７−エン（
ＤＢＬＪ）等の有機第３級アミン等を使用できる。脱酸
剤は通常システィン誘導体（２）に対して約１〜２倍モ
ル、好ましくは約１〜１．２倍モル用いられる。プロピ
オン酸誘導体（３）は、システィン誘導体（２）に対し
て、通常少なくとも等モル量、好ましくは約１〜１．２
倍モル用いられる。反応は一般に約Ｏ〜８０℃、好まし
くは室温もしくはその付近の湿度下に行なわれ、約３〜
７２時間で完結する。

上記反応において出発材料として用いられるシスティン
誘導体（２）は、例えばＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ［１１
，。

１６、　７４９　（１９５９）　、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉ
ｍ、　Ａｃｔａ、。

３２、８６６　（１９４９）　、Ｊ、　Ｂ＋０１．　Ｃ
ｈｅａｐ、。

１４０．１３１　（１９４１）等を参考にして合成され
る。

く反応式−２〉 ■ （０）　　　Ｃ０ＯＲ，。

（１ａ’） 畷 （Ｏ）ＣＯＯＲ２ （１ａ’Ｍ 〔式中Ｒ１Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ。

（Ｒ４ａはＣ＋　　Ｃｓアルキル基又はフェニル−上記
反応式−２に示す方法によれば、化合物（１ａ’）をア
ニソール、チオアニソール、ジメチルスルフィド等のス
カベンジャーの存在下に酸処理することにより、化合物
（１ａ”）を収得できる。

酸処理反応において、酸としては例えば酢酸、トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等の有機酸及び、塩酸、臭化水素酸、
弗化水素酸等の無機酸を例示できる。該反応は例えばジ
エチルエーテル、ＴＨＥ、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン
、クロロホルム、等のハロゲン化炭化水素等の溶媒中で
行ない得る。酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合、
溶媒は不要であり、この方法が好ましい。またアニソー
ル等のスカベンジャーは、通常化合物（ｌａ’）に対し
約１〜１０倍モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用い
られる。反応は約０〜５０℃、好ましくは約Ｏ〜２５℃
の温度条件下に約１〜１０時間を要して行なわれる。

（Ｏ）ＣＯＯＲ２ ■ （０）　　　Ｃ０ＯＲ，。

〔式中Ｒ１Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に同じ。〕上記反応
式−３によればシスティン誘導体（２）とα−ケト酸（
４）とを反応させることにより化合物（５）が収得され
る。この反応は金属水素錯化合物を用いた還元的結合生
成反応である。即ちシスティン誘導体（２）とα−ケト
酸（４）との反応により生ずるシッフ塩基を金属水素錯
化合物を用いて還元することにより行なわれる。金属水
素錯化合物としては、例えば水素化硼素ナトリウム、水
素化硼素リチウム、水素化硼素シアノナトリウム、水素
化硼素シアノリチウム等を利用できる。２等錯化合物は
システィン誘導体（２）に対し、通常約２〜６倍モル量
、好ましくは約２〜３倍モル量用いられる。またα−ケ
ト酸（４）は、システィン誘導体（２）の約１〜１０倍
モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられる。上記
反応は、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行・　
　なわれる。該１１媒としては、例えば水、エタノ−ル
、メタノール、２−プロパツール等のアルコール類、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒等が単独で
又は混合溶媒として用いられる。反応は通常Ｏ〜５０℃
、好ましくは室温もしくはその付近の温度下に、約３〜
２４時間で完結する。尚水素化硼素シアノナトリウム、
水素化硼素シアノリチウムを用いる場合、通常ｐＨ６，
５〜８．５程度、好ましくは中性付近で反応は速やかに
進行する。

〈反応式−４〉 一 （１ｂ） 〔式中Ｒ３及びｎは前記に同じ。ＲＩａは、Ｃ５−Ｃｕ
　７　ルｔ”　／Ｌ／、Ｃ２Ｃ６フル’ｌ二）Ｌｉ、Ｃ
ａ　−ＣＢシクロアルキル−〇＋　　Ｃｅアルキル基又
アルキル基を示し、Ｒ５は前記に同じ）を示し、Ｒ２，
ハ、Ｃ＋　−Ｃｓ　７　／レキ）ＩＪ基を、Ｒ４ａはｃ
１Ｃｅアルキル基又はフェニル−〇＋　　Ｃｓアルキル
基を示す。〕 上記反応式−４によれば、前記反応式−１〜−３により
得られるカルボン酸（６）と、アミン（７）との反応に
より本発明化合物（１ｂ）が収得される。該反応は通常
のアミド結合生成反応に従って、例えば下記各種の方法
により実施される。

（ｉ）　　縮合剤の存在下、カルボン酸（６）とアミン
（７）とを脱水縮合反応させる方法、（１１）　　混合
酸無水物法、即ちカルボン酸（６）にハロギ酸アルキル
エステルを反応させ混合酸無水物とし、これにアミン（
７）を反応させる方法、 （ｌｉｉ　）　　活性エステル法、即ちカルボン酸（６
）を、例えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル等の
活性エステルとし、これにアミン（７）を反応させる方
法、 （１ｖ）　　カルボン酸ハライド法、即ちカルボン酸（
６）のハライドにアミンく７）を反応させる方法、 （Ｖｌ　　その他、例えばカルボン酸（６）を無水酢酸
等の脱水剤により酸無水物とし、これにアミン（７）を
反応させる方法；カルボン酸（６）と低級アルコールと
のエステルに、アミン（７）を高圧高温下に反応させる
方法。

上記各方法は、公知の２等方法と略々同条件下に実施さ
れる。特に好ましい方法は上記（ｉ）の方法である。該
方法につき詳述すれば、縮合剤としては具体的にはＮ、
Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、
ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＣＣ−Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、
ジフェニルフォスフォリルアシト（ＤＰＰＡ）−トリエ
チルアミン、ジエチルフオスフオロシアニデート（ＤＥ
ＰＣ）−トリエチルアミン等を用いることができる。反
応は一般に適当な溶剤中にて行なわれ、該溶剤としては
、反応に悪影響を及ぼさない公知の各種のものを用い得
る。具体例としては、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ１ジオキサン等のエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ
，）（ＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等を例示できる
。アミン（７）の使用量はカルボンＭ（６）に対して通
常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜１．２倍モ
ル量程度とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸（６）
に対して約１〜２倍モル量、好ましくは約１〜１．２倍
モル量とすることができる。反応は通常−２０〜３０℃
程度、好ましくは約−１０℃〜室温下に、約３〜２４時
間で完結する。

（１ｂ） （１ｄ） 〔上記式中Ｒ１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前記に同じで
あり、Ｒｌｂは、Ｃ５−Ｃｌ４アルキル、Ｃａ−Ｃｅア
ルケニル、Ｃａ　　Ｃａシクロアルキル−０１−０６ア
ルキル又は基 但し、一般式（１ｂ）において、Ｒ６、Ｒ２、及びＲ４
は、３者が同時に水素原子ではないものとする。〕 上記反応式−５によれば、一般式（１）中Ｒ６、Ｒ及び
Ｒ４が水素原子である本発明化合物（１ｄ）は、Ｒ、Ｒ
及びＲ４の少くとも１つが共にエステル基である本発明
化合物（１ｂ）を加水分解することにより製造される。

上記加水分解反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存
在下に行なわれる。溶媒としでは例えばメタノール、エ
タノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、’
ＴＨＦ１ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等
と水との混合溶媒を利用できる。塩基性化合物としては
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等のアルカリ金属水酸化物等を用い得る。２等塩基
性化合物は、本発明化合物（１ｂ）に対し、一般式（１
ｂ、）のＲ１がＣｓ　　Ｃ＋ｔアルキル、Ｃ２Ｃｓアル
ケニル、Ｃａ　　Ｃａシクロアルキル−Ｃ＋　　Ｃａア
ルキルの各基の場合は、通常約２〜３倍モル量、好まし
くは２〜２．２倍モル量用いられる。又、−常約３〜４
倍モル量、好ましくは３〜３．３倍モル量用いられる。

反応は通常的Ｏ〜４０℃、好ましくは室部下に好適に進
行し、約０．５〜１２時間で完結する。

上記各反応式で示される反応により得られる目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該手段としては、溶媒抽出法、希釈法、蒸留法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲルクロマトグラフィー等を例示できる。

本発明化合物（１）及びその塩は、これを医薬品例えば
降圧剤として用いる場合、そのままで又は慣用の製剤担
体と共に人及び動物に投与することができる。通常上記
化合物又はその塩は投与経路に応じて通常の適当な投与
単位形態の製剤に調製される。該投与単位形態としては
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用溶剤等の経口
剤、嗅与−注射剤等の 非経口剤等を例示でき、経口剤は経口投与され、−注射
剤等は 単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と共に静
脈内投与されるか或いは単独で筋肉内、皮肉、皮下もし
くは腹腔内投与される。上記各投与単位形態の調製は、
常法に従い行なわれ、その際用いられる担体も通常用い
られるものと特に異ならない。例えば錠剤は本発明化合
物又はその塩を有効成分として、これにゼラチン、澱粉
、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴ
ム等の賦形剤を混合して賦形される。カプセル剤は上記
有効成分を賦活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合後
、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調
製される。注射剤等の非経口投与剤は、有効成分を滅菌
した液体担体、好ましくは水又は塩水に溶解もしくは懸
濁させて調製され―・ る。上記各形態中に配合される有効成分ｍは、各形態に
応じて適宜決定されるが、一般に約１〜５００ｍｏとさ
れる。

上記により調製された各形態の製剤の投与量は、投与単
位形態、投与経路は勿論、投与すべき患者の疾患の程度
、年齢、体重等に応じて適宜に決定されるが、通常多形
態中の有効成分量として１日、体重１ｋｇ当り、約０．
０６〜５０ｍｏとするのがよく、これは１日に１回〜３
回投与される。

実　　施　　例 以下、本発明化合物特進のための原料化合物の製造例を
参考例として挙げ、本発明化合物の製造例を実施例とし
て挙げる。次いで試験例を挙げる。

下記参考例及び実施例において、一般にＳ−アルキル−
し−システィンエチルエステルと２−ブロムプロピオン
酸−ｔ−ブチルエステルとの反応生成物の２個の異性体
のうちシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル−ｎ−
ヘキサン系）において先流出分をα−異性体、後流出分
をβ−異性体と称する。以下このα＝異性体を用いて誘
導された化合物をα−異性体と称し、又このβ−異性体
を用いて誘導された化合物をβ−異性体と称す。

また、一般に８−（１−■トキシカルボニルアルキル）
−Ｌ−システィンエチルエステルと２−ブロムプロピオ
ン酸−１−ブチルエステルとの反応生成物の２個又は４
個の異性体のうちシリカゲルクロマトグラフィー（エー
テル−ｎ−ヘキサン系）において分離した２個の両分に
おいて先流出画分を八−異性体、後流出画分をＢ−異性
体と称する。

以下この八−異性体を用いて誘導された化合物を八−異
性体と称し、又このＢ−異性体を用いて誘導された化合
物をＢ−異性体と称す。

参考例１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へキシル
チオエチル）−アラニン−１−ブチルエステル・α及び
β−異性体の製造 Ｓ−ヘキシル−し−システィンエチルエステル２．５０
及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチ＝　２６− ルエステル２．３０のＨＭＰＡ６−溶液にトリエチルア
ミン１．５−を加え室温下２４時間撹拌した。反応液を
氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。

抽出液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン−１＝２
）で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収量１．２ｇ。

ル） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　ｓ　）　：δ値０．
８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ　）、１．２７　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７
Ｈｚ　）、１．４〜１．８　（８Ｈ，ｍ）、 １．４５　（９Ｈ，ｓ）、 ２．５５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、２．８０　　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　　）　　、３．３２＜１　　
ト１　、　　ｑ　、　　　Ｊ＝７１−１２　　　）　　
、３．４６　　（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、４
．２０　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）後流出分より
目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収
量１．ＩＧ。

ル） ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ値 ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ　）、１．２９　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−７１−（ｚ　）、１．４〜１．８　（８Ｈ，ｍ＞、 １．４７　（９Ｈ，ｓ）、 ２．５４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７ｔ−１ｚ　）、２．７０
　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　。

７．５Ｈｚ　）、 ２．９２　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　。

−２８＝ ５Ｈｚ）　　、 ３．２９　　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、３．
４７　　（ｉｔ−１，ｄ−ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ　　。

５Ｈｚ）、 ４．２１　　（２Ｈ１ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）参考例２ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペンチル
チオエチル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル・α及び
β−異性体の製造 Ｓ−ベンチルート−システィンエチルエステル８．６０
１２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステル８．２
０及びトリエチルアミン５．５１ｉ１１を用いて参考例
１の場合と同様に処理することにより無色油状の目的化
合物を得た。

先流出分（α−異性体） 収量３．９０゜ 〔α）２５−＋２８．６°　（ｃ−１，０、エタノ−ル
） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＧｌａ　）：δ値 ０．９０　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５，５Ｈｚ　　）　　、
１．２８　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　、１．２
９　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、１．４５　
　（９Ｈ１ｓ）　、 １．３〜１．８　　（６ＨＳ　ｍ）　　、２．５６　　
（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　、２．８１　　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ　　）　　、３．３２　　（Ｉ　Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　、３．４６　　（１Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ　　）　　、４．２０　　（２Ｈ，Ｑｌ　Ｊ−
７Ｈｚ　　）後流出分（β−異性体） 収量３．６０゜ （α）２５−−４２．２°　（ｃ−１，０、エタノ−ル
） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ９３）：δ値 ０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５，５Ｈｚ　）、１．３０
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、−３〇　− １．３０　＜３８．ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　、１．４７
　　（９Ｈ，ｓ）　　、 １．３〜１．８　　（６Ｈ，ｍ）　　、２、　２３　　
（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　　ｓ）２．５４　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−
７Ｈｚ　　）　　、２．７０　　（１Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ−
１３１−（ｚ　。

８Ｈｚ）　　、 ２．９２　　（ＩＨ，ｄ−ｄｌ　Ｊ−１３Ｈｚ　。

５、　５Ｈ２）　　、 ３．２９　　（１Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、３．
４５　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−８Ｈｚ　。

５．５Ｈｚ　　）　　、 ４．２１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈ７）参考例３ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へキシル
チオエチルゴーアラニン・α−異性体の製造 参考例１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−へキシルチオエチルゴーアラニン−ｔ−ブチ
ルエステルのα−異性体８００ｎ＋。

をＴＦＡ５鵬に溶かし室温下３時間撹拌した。ＴＦＡを
減圧上留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ４とし塩化メチレンで抽出した。抽出液
を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧
留去し残渣を塩化メチレンより再結晶し、目的化合物の
α−異性体を得た。収量５８０ｕ。

ｍｐ、１３４−１３６℃。

参考例４〜６ 上記参考例３と同様にして下記第１表に記載の各化合物
を得た。

参考例７ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘキシル
チオエチル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニンの製造 Ｓ−へキシル−Ｌ−システィンエチルエステル１．４０
のエタノール２５噌及び水１０ｍＱの混液に氷冷下ピル
ビン酸２．６９を加え、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ７に調製した。水素化ホウ素シアノナトリウム７
５０ａｌ＋＋を徐々に加え、さらに室温下１４時間撹拌
した。溶媒を減圧上留去し残渣を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶かし弱アルカリ性とした。エーテル洗浄後
、水層を１Ｎ−塩酸でｐＨ４とし酢酸エチルで抽出した
。

抽出液を十分水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上
留去し、目的化合物を得た。収１１．５Ｇ。

実施例１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘキシル
チオエチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチ
ルエステル・α−異性体の製造 参考例３で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル− ニン・α−異性体１．Ｏａと（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブ
チルエステル６２０＋ｏのＤＭＦ１０ｍＱ溶液に氷冷撹
拌下、ＤＥＰＣ（９０％含量）６５０ｕのＤＭＦ２ｍＱ
溶液を加えた。さらにトリエチルアミン０．　５１１ｆ
ｌｌのＤＭＦ２＋１Ｑ溶液をゆっくり滴下した。水冷下
２時間撹拌した後、さらに室温下１０時間撹拌した。反
応液を氷水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え弱アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を十分水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出
液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０　：　
１　）で精製し、目的化合物のα−異性体を無色油状物
質として得た。収量１．５ｇ。

〔α）Ｄ　＝　　２８．２＠　（ｃ＝０．８、エタノー
ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＯＣＯ２　）：δ値０、８８　（３
１−１，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、１、２　〜１．５　（６
Ｈ，ｍ）、 １、４５、１．４６　（計９８，各Ｓ）、１、２　〜１
．８　（８Ｈ，ｍ）、 １、８　〜２．５　（４Ｈ，ｍ）、 ２、５　〜３．０　（４８１ｍ＞、 ３、４　〜３．９　（４Ｈ，ｍ＞、 ４、１　〜４．５　（３Ｈ，ｍ） 実施例２ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘキ
シルチオエチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−
ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例４で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−■トキシ力
ルボニルー２ーヘキシルチオエチル）−アラエン・β−
異性体１．ＯＱより、実線例１と同様にして目的化合物
のβ−異性体を無色油状物質として得た。収量１．４０
。

ル） ’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１１３）：δ値０、８８　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、１、２９　（３Ｈ．ｔ．Ｊ
−７Ｈｚ　）、１、２９　（３Ｈ，ｄ，Ｊ−６．５Ｈｚ
　）、１、４４、１．４６（計９Ｈ、各Ｓ）、１、２　
〜１．８　（８Ｈ，ｍ）、 １、８　〜２．２　（４Ｈ，ｍ）、 ２、５４　（２Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、２、７０　（
ＩＨｌｄ−ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ　。

７、５Ｈｚ　）、 ２、９２　（ＩＨＸｄ−ｄ．Ｊ−１３Ｈｚ、５Ｈｚ）、 ３、２　〜３．７　（４８１ｍ）、 ４、２０　　（２Ｈ，’ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　　）４、３〜
４．５　　（１Ｈ，ｍ）　　、実施例３ １１−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペ
ンチルチオエチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ
−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例６で得られたＩｌ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル− ニン・β−異性体１．５ｇより実施例１と同様にして目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質としで得た。収量
２．２０。

ル） ’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１２３）：δ値０、８９　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ−５．５Ｈｚ　）、１、２９　（３Ｈ，ｔ
，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、２９　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
　）、１．４４．１．４７　＜計９Ｈ１各Ｓ〉、１．３
〜１．８　　（６Ｈ，ｍ）　　、１．８〜２．３　　（
４Ｈ，ｍ）　　、２．５２　　（２Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
　　）　　、２．６８　　（ＩＨｌ　ｄ−ｄ、Ｊ＝１３
Ｈｚ　　、７Ｈｚ）　　、 ２．９０　　（１Ｈ１ｄ−ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ　　。

６）−１２＞　　、 ３．３１　　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、３．
５８　　（１Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　　、６Ｈ２）　
　、 ３．４〜３．７　　（２Ｈ，ｍ）　　、４、　２０　　
（２Ｈ，（ｌＳ　Ｊ−７）−１ｚ　　）４．３〜４．５
　　（ＩＨ，ｍ）　　、実施例４ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へキシル
チオエチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン・α−異性
体及びそのＬ−アルギニン塩　３９　一 実施例１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−へキシルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−
プロリン−ｔ−ブチルエステル・α−異性体６７０＋＋
＋ｏ及びアニソール０．５−をＴＦＡＪ鵬に溶かし、室
温下２．５時間撹拌した。

ＴＥＡを減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶かしｐＨ８とした。エーテルで洗浄後、水層
を１Ｎ−塩酸でｐＨ４とし塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧留去し、目
的化合物のα−異性体を無色油状物質として得た。収ｆ
ｆ１５４０＋ｎｏ。

上記で得たα−異異性体５００ｍ合エタノール１０鵬に
溶かし、Ｌ−アルギニン２１７ｎｏの水４鵬溶液を加え
た。減圧上溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えて減
圧下留去する操作を数回性な１　い、残漬に無水エーテ
ルを加え析出した結晶を枦取し、目的化合物のＬ−アル
ギニン塩を得た。

収量５８０１Ｌ ｍｐ、６３〜６５℃。

〔α）ｏ−３２，７”　　（ｃ−０，８、エタノール） 実施例５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へキシル
チオエチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性
体及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例２で得られたＮ−１Ｒ）−１−エトキシカルポニ
Ｊレー２−ヘキシルチオエチルニル−（Ｓ）−プロリン
−ｔ−ブチルエステル・β−異性体６９０■０より実施
例４と同様にして目的化合物のβ−異性体を無色油状物
質として得た。

収量５２０■Ω。

目的化合物のＬ−アルギニン塩。

ｍｐ．７３〜７６℃。

（α）ｏ−−６１．７°　（ｃ−０．８、エタノ−ル） 実施例６ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペンチル
チオエチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性
体及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例３で得られたＮ−（（Ｒ）−１−■トキシカルボ
ニル−２−ペンチルチオエチルニル−（Ｓ）−プロリン
−ｔ−ブチルエステル・β−異性体６６０１１１＋＋よ
り実施例４と同様にして目的化合物のβ−異性体を無色
油状物質として得た。

収量５　９　０　ｍｌ；ｌ。

目的化合物のＬ−アルギニン塩。

ｍｐ．７２〜８０℃。

〔α）”’＝−３８．２°　（ｃ−０．８、エタノ−ル
） 実施例７ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−ヘキシル
チオエチル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリ
ン−ｔ−ブチルエステルの製造 参考例７で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル− Ｓ）−アラニン１．ＯＯより、実施例１と同様の方法で
目的化合物を無色油状物質として得た。収量１．４０。

〔α）２１−−６１．０°　（ｃ−１．０、エタノ−ル
） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤｃＱ３）：δ値 ０、８８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　）、１、２　〜１
．４　（６Ｈ，ｍ）、 １、４４、１．４９　（計９８，各Ｓ）、１、２　〜１
．８　（８Ｈ，ｍ）、 １、８　〜２．３　（４Ｈ，ｍ）、 ２、３　〜２．９　（４Ｈ．ｍ＞、 ３、３　〜３．８　（４８１ｍ）、 ４、０　〜４．５　　（３Ｈ，ｍ） 実施例８ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へキ
シルチオエチル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プ
ロリン及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例７で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−へキシルチオエチル）−（Ｒ。

Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステ
ル６００ＩＩＩＱ１アニンール０．４１−及び丁ＦＡ４
ｍｉ２より実施例４と同様の方法で目的化合物を無色油
状物質として得た。収ｆｆｉ４８０ｍｇ。

目的化合物のＬ−アルギニン塩。

ｍｐ．５５〜６５℃。

ル） 実施例９ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヘキシルチオ
エチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリン・α−異性体の
製造 実施例４で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル− ニル−（Ｓ）−プロリン・α−異性体６　０　０　ｍｇ
のエタノール８−溶液に水冷撹拌下１Ｎー水酸化ナトリ
ウム水溶液３．　２１１１１１を加えた。室温下２．５
時間撹拌した後、ダウエックス５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ＋）の
カラムに供した。十分水洗後生酸物を４％ピリジン水溶
液で溶離し、目的物画分を集め凍結乾燥した。得られた
粉末状物質をエタノール−エーテルより再沈澱し目的化
合物を得た。収量２７０ｇｏ。

ｍｐ．１０９　〜１　１　２℃。

ル） 実施例１０〜１２ 上記実施例９と同様にして下記第２表に記載の各化合物
を得た。

参考例８ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−へブチルチオ
エチル〕ーアラニン−ｔ−ブチルエステル・α及びβ−
異性体の製造 Ｓ−ヘプチル−し−システィンエチルエステル５、９ｇ
及び２−ブロムプロピオンｌ−ｔ−ブチルエステル５．
５ｇのＨＭＰＡ２０−溶液にトリエチルアミン３．４−
を加え室温下２４時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢
酸エチルで抽出した。

抽出液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン−１：３
）で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収量２．８０。

〔α）２０−＋２６．９°　（ｃ−０．９、エタノ−ル
） ’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＩＣＱ３）：δ値０、８８　　
（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　　）　　、１、２７　　（３
Ｈ，ｄＳ　Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、１、２９　　（３Ｈ
，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、１、４　〜１．８　　（
１０ＨＳ　ｍ）　　、１、４５　　（９Ｈ，ｓ）　　、 ２、５５　　（２Ｈ．ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　　）　、２、８
０　　（２Ｈ１　ｄ，Ｊ−６Ｈｚ　　）　、３、３２　
　（１Ｈ，Ｑ．Ｊ−７Ｈｚ　　＞　、３、４６　　（Ｉ
Ｈ．ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、４、２０　（２Ｈ，Ｑ
，Ｊ−７Ｈｚ　）後流出分より目的化合物のβ−異性体
を無色油状物質として得た。収量２．６ｏ。

〔α）２０−−３８．６°　（ｃ−１．３、エタノ−ル
） ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ　ｓ　）
　：δ値０、８８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　＞、１、
２９　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７１−１ｚ　）、１、３０　（
３）１，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、４　〜１．８　　（
１０Ｈ，ｍ）　　、１、　　４７　　（９１−１，Ｓ）
　　、２、５４　　（２）１，ｔ，Ｊ−７１−１ｚ　　
）　　、２、７０　　（ＩＨ，ｄ−ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ　
　。

７、　　５Ｈｚ　　）　　、 ２、９２　　（ＩＨ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ　　。

５Ｈｚ）　　、 ３、２９　　（ＩＨ，　　ｑＸ　Ｊ−７１−１ｚ　　）
　　、３、４７　　（ＩＨ．、ｄ−ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
　　、５Ｈｚ　　）　　、 ４、２１　　（２ｔ−１，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　　）参考例
９〜１１ 上記参考例８と同様にして下記第３表に記載の各化合物
を得た。

第　　　３　　　表 ＣＯ２Ｃ２Ｈ５ 参考例１２ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−へブチルチオ
エチル〕ーアラニン・α−異性体の製造 参考例８で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル− ニン−ｔ−ブチルエステルのα−異性体２．７０をＴＦ
Ａｌｏｍに溶かし室温下３時間撹拌した。

ＴＦＡを減圧留去し、残漬を氷水にあけ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ４とし、塩化メチレンで抽出した
。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出
液を減圧留去し残渣を塩化メチレンより再結晶し、目的
化合物のα−異性体を得た。収量２．ＯＱ。

ｍｐ．１３０−１３２℃。

参考例１３〜１９ 上記参考例１２と同様にして下記第４表に記載の各化合
物を得た。

一　　５６　− 参考例２Ｏ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−へブチルチオ
エチル）−（Ｒ．Ｓ）−アラニンの製造 Ｓ−ヘプチル−し−システィンエチルエステル・塩酸塩
５ｏのエタノール７　０１１ｆｌ！，水１０ＩＩ１１２
の混液に氷冷下ピルビン酸２．８ｏを加え、４Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液でｐ）−１７に調製した。水素化ホ
ウ素シアノナトリウム２．３０を徐々に加え、さらに室
温下１５時間撹拌した。溶媒を減圧上留去し残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし弱アルカリ性とした
。エーテル洗浄後、水相を１Ｎ＝塩酸でｐ）−１４とし
酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上留去
し、目的化合物を得た。収量３．９ａ。

実施例１３ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘプ
チルチオエチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−
ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例１３で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニン・β−異
性体１．０ｇと（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル
５８０＋ｏのＤＭＦ１４噌溶液に水溶液拌下、ＤＥＰＣ
（９０％含量）５９０１１ｇの０ＭＦ２−溶液を加えた
。さらにトリエチルアミン１．４３−のＤＭＦ２鵬溶液
をゆっくり滴下した。水冷下２時間撹拌した後、さらに
室温下１０時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性とした後、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ＝（溶媒；クロロホル
ム：メタノール−３０：１）で精製し、目的化合物を無
色油状物質として得た。収量１．４ｏ。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）：δ値 ０．８８　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ　　）　　、１．
２９　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、１．２９
　　（３ＨＳ　ｄ、Ｊ＝６．５ｆ−１ｚ　　）　　、１
．２〜１．８　　（１０Ｈ，ｍ）　　、１．４４．１．
４６　（計９Ｈ１各Ｓ）、１．８〜２．３　　（４Ｈ，
ｍ）　　、２．５２　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）
　　、２．６９　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ　　
。

７．５）−１ｚ　　）　　、 ２．９１　　（１Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　　。

６Ｈｚ）　　、 ３、　２〜３．　７　　（４Ｈ，ｍ）　　、４．２０　
　（２Ｈ，ｑＳ　Ｊ＝７Ｈｚ　　＞　　、４．３〜４．
５　　（ＩＨ，ｍ） 実施例１４〜１６ 上記実施例１３と同様にして下記第５表に記載の各化合
物を得た。

−６３一 実施例１７ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチル
チオエチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性
体及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例１３で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−ヘプチルチオエチルラニル−（Ｓ）−プロ
リン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体７５０１１７，
アニソール０．５２鵬をＴ　ＦＡ　５ｍｆ？に溶かし室
温下２．５時間撹拌した。

ＴＦＡを減圧上留去し残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶かしｐＨ８とした。エーテルで洗浄後、水相を
１Ｎ−塩酸でＩ）Ｈ４とし塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧留去し目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収１
５８０ｎｏ。

上記で得た化合物５５０＋ｏをエタノール１０鵬に溶か
しＬ−アルギニン２３０ｎ＋ｏの水４鵬溶液を加えた後
減圧下溶媒を留去、残渣にエタノールを加え減圧上留去
する操作を数回行ない、残渣をエタノール−エーテルよ
り再沈澱し、目的化合物のＬ−アルギニン塩を得た。収
量６５０１（］。

ｍｐ．６４〜６８℃。

ル） 実施例１８ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチル
チオエチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性
体・マレイン酸塩の製造実施例１７で得られたＮ−（　
（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチルチオエ
チル）−ア′　　ラニルー（Ｓ）−プロリン・β−異性
体７２０１Ｇをエーテル１０−に溶かしマレイン酸２０
０＋ｏの酢酸エチル１５１１１２溶液を水冷下加えた。

析出した結晶を枦取し酢酸エチル−エーテルより再結晶
し目的化合物を得た。収量６７０ｔｏ。

ｆｆＤ）、７６〜７９℃。

ル） 実施例１９〜２１ 上記実施例１７と同様にして下記第６表に記載の各化合
物を得た。

−６７一 実施例２２ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチル
チオエチル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリ
ン−ｔ−ブチルエステルの製造 参考例２０で得られたＮ−（（Ｒ）−１−■トキシ力ル
ボニルー２−ヘプチルチオエチル〕−（Ｒ，Ｓ’）−ア
ラニン１．００より、実施例１３と同様の方法で目的化
合物を無色油状物質として得た。収量１．３０゜ 〔α）２１−−５４．３°　（ｃ＝０．８、エタノ−ル
） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）：δ値 ０．８８　（３Ｈ，ｔ１Ｊ＝５Ｈｚ　）、１．２〜１．
４　（６Ｈ，ｍ）、 １．４４．１．４６　（計９８．各Ｓ）、１．２〜１．
８　（１０８１ｍ＞、 １．８〜２．３　（４Ｈ，ｍ）、 ２．３〜２．９　　（４Ｈ，ｍ）　　、３．３〜３．８
　　（４Ｈ，ｍ）　　、４．０〜４．５　　（３Ｈ，ｍ
） 実施例２３〜２７ 上記実施例２２と同様にして下記第７表に記載の各化合
物を得た。

一　　７０　− 一　　７２　　一 実施例２８ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチル
チオエチル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリ
ン及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例２２で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−■トキシ力ル
ボニルー２−へブチルチオエチル）−（Ｒ８）−アラニ
ル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル５３０ｍｏ
及びアニソール０．４１１１２をＴＦＡ４ｍｌに溶かし
室温下２．５時間撹拌した。

ＴＦＡを減圧上留去し残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶かしｐＨ８とした。エーテルで洗浄後、水相を
１Ｎ−塩酸でｐＨ４とし塩化メチレンで抽出した。抽出
液を水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧留去し目的化
合物を無色油状物質として得た。収１３７０＋ａｏ。

上記反応で得た化合物３３０ｉｏをエタノール８−に溶
かしし一アルギニン１３７ｍ（ｌの水３ｗＪ溶液を加え
た。減圧上溶媒を留去、残漬にエタノールを加え減圧上
留去する操作を数回行ない、残渣に無水エーテルを加え
析出した結晶を枦取し目的化合物のＬ−アルギニン塩を
得た。収量３７０１１１゜ｍｐ、５５〜６４℃。

ル） 実施例２９〜３３ 上記実施例２８と同様にして下記第８表に記載の各化合
物を得た。

一　　７６　　一 実施例３４ Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−へブチルチオエチ
ル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性体の製造 実施例１７で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−へブチルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリン・β−異性体３７３ｍ（１のエタノール４舖
溶液に水冷撹拌下１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．０
ＩＩＱを加えた。室温下３時間撹拌した後、ダウエック
ス５０Ｗ−Ｘ８　（Ｈ”　）のカラムに供した。十分水
洗機生成物を４％ピリジン水溶液で溶離し、目的画分を
集め凍結乾燥した。得られた粉末状物質をエタノール−
エーテルより再沈澱し目的化合物を得た。収量２４０Ｗ
ｏ。

ｍｐ、７５〜８３℃。

一ル） 　７７　一 実施例３５〜３８ 上記実施例３４と同様にして下記第９表に記載の各化合
物を得た。

−７９一 実施例３９〜４２ 実施例１３と同様にして、下記化合物を得る。

−　８１　　一 実施例４３〜４４ 実施例１７と同様にして、下記化合物を得る。

参考例２１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
カルボニルメチルチオエチル−アラニン−ｔ−ブチルエ
ステル・Ａ及びＢ−異性体の製造 Ｓ−工］〜キシカルボニルメチルー１ーシスティンエチ
ルエステル５．３０及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−
ブチルエステル４．７０をｌ−ＩＭＰＡ１０戒に溶かし
トリエチルアミン２．３０を加えた。室温下６２時間撹
拌した後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；エーテル二ｎー
ヘキサン−５：３）で分離精製し、先流出分より目的化
合物の八−異性体を無色油状物質として得た。収量２．
１０。

ル） ＩＨ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）：δ値 １、２７　（３Ｈ，ｄ１Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、２９　（
６Ｈ１ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、４４　（９Ｈ，ｓ）、 ２、１５（ＩＨ，ｂｒｓ）、 ２、９４　（２Ｈ，ｄＳＪ−５Ｈｚ　）、３、３０　（
ＩＨｌｑｌＪ−７Ｈｚ　）、３、３３　（２Ｈ，ｓ）、 ３、５３　（１Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　）、４、１９　（
２Ｈ，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　）、４、２０　（２Ｈ１ｑ，Ｊ
−７Ｈｚ　）後流出分より目的化合物のＢ−異性体を無
色油状物質として得た。収量２．２４Ｇ。

（α）２０−−４３．１°　（Ｃ−１．１、メタノ−口 ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ＋１３）：δ値１、２９　（３
Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ　＞、１、２９　（６Ｈ，ｔｌ　Ｊ
＝７Ｈｚ　　＞、１、４６　（９Ｈ，ｓ）、 ２、０　　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ）　、 ２、８２　（１Ｈ１　ｄ−ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ。

７Ｈｚ）　　、 ３、０５　　（ＩＨｌ　ｄ−ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ　。

６Ｈｚ）　　、 ３、３０　（１Ｈ１　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　　）、３、３１
　　（２Ｈ．Ｓ）　、 ３、５７　（ＩＨ，ｄ−ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ　１６　ト１ｚ
　　　）　　　、 ４、１９　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７１−１ｚ　）、４、２１
　　（２Ｈ，　　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、参考例２２ Ｎ−（　（Ｒ）−１−■トキシ力ルボニルー２ーエトキ
シカルボニルメチルチオエチル〕−アラニン・八−異性
体の製造 参考例２１で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシカルボニルメチルチオエチル
〕−アラニン−ｔ−ブチルエステルの八−異性体１．０
４０のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）５諺溶液に、アニソ
ール０．９３０を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ
を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐ
Ｈ８とした後、エーテルで洗浄した。水層にクエン酸を
加えｐＨ４とした後、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し目的化合物
の八−異性体を非結晶性物質として得た。

収量０．５０Ｇ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣＯ２）：δ値 １．２９　（６Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．４３　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、２．９０　（ＩＨ１６−ｄ
、Ｊ−１３Ｈｚ　。

７Ｈ２）、 ３．１６　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　　、６Ｈ
ｚ　　）　　、 ３．３０　　（２Ｈ，ｓ）　　、 ３．４．４．（１）−１，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、
３．６５　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　　、６Ｈ２
）　　、 ４．２０　　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、４．
２３　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、参考例２
３ Ｎ−（（Ｒ）−１−■トキシ力ルボニルー２−エトキシ
カルボニルメチルチオエチル）−アラニン・Ｂ−異性体
の製造 参考例２１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシカルボニルメチルチオエチル）−
アラニン−ｔ−ブチルエステルのＢ−異性体１．０９Ｑ
のＴＦＡ５−溶液に、アニソール０．９７ｇを加え、以
下参考例２２と同様に反応させ処理することにより目的
化合物の８−異性体を非結晶性物質として得た。収量０
，４３０゜ ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣＯ２）：δ値 １　、　２９　、　１．３０（６Ｎ　　、　　ｔ、　　
　Ｊ−７Ｈ７）、 １．４６　（３１−１，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、２．７９
　（Ｉｔ−１，ｄ−ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　。

９Ｈ２）、 ３、１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝１３１１ｚ、５
）−１２）、 ３．２７　（２Ｈ１ｓ）、 ３．３５　（１）１．ｑ１Ｊ＝７）−１ｚ　）、３．４
８　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　、５Ｈｚ）、 ４．２０　（２Ｈ１ｑ、Ｊ−７Ｈ２）、４．２１　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）実施例４５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
カルボニルメチルチオエチル ニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・八−異
性体の製造 参考例２２で得られたｌｌ−　（　（Ｒ）−１−■トキ
シ力ルボニルー２ーエトキシカルボニルメチルチオエチ
ル〕−アラニンのＡ−異性体５２０＋ｎｇ、（Ｓ）−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル３１９１１１ｇ及びシアノ
リン酸ジエチル３　０　４　ｍｇのＤＭＦ５ｍｌｌｌ溶
液に、水冷撹拌下、トリエチルアミン１８８１１１（＋
のＤＭ　Ｆ　３１１１１１！溶液をゆっくり滴下した。

徐々に室温に戻，しながら１２時間撹拌した後、反応液
に氷水を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
弱アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
メタノール−１０：１）で精製して、目的化合物の八−
異性体を無色油状物質として得た。収１４００ｍｇ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣＯ２）：δ値 １．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．３３　（
３Ｈ１ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．３〜１．５　（３ＨＳ
ｍ）、 １．４４．１．４６　（計９１−１．各Ｓ）、１．８〜
３．８　（１３Ｈ，ｍ）、 ４．０８　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　＞実施例４６ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカル
ボニルメチルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリ
ン−ｔ−ブチルエステル・Ｂ−異性体の製造 参考例２３で得られたＮ−１Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシカルボニルメチルチオエチル〕−ア
ラニンのＢ−異性体４５０１１１（＋より、実施例４５
と同様にして目的化合物のＢ−異性体を無色油状物質と
して得た。収！５６０１１１（１。

ル） ’ｌ−（−ＮＭＲ　（ＣＯＣＯ２）：δ値１、２９　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、３３　（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ　）、１、３　〜１．５　（３Ｈ，ｍ）、 １、４４、１．４６（計９Ｈ、各Ｓ） −１．８　〜３．８　＜１３８，ｍ＞ ４、０８　（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　＞実施例４７ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルメチルチオエチル ニルー（Ｓ）−プロリンの八−異性体及びそのマレイン
酸塩の製造 　９２　一 実施例４５で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシカルボニルメチルチオエチル
）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル
の八−異性体３４０１（］のＴＦＡ３−溶液に、アニソ
ール２４０ｉｏを加え、以下参考例２２と同様に反応さ
せ処理することにより目的化合物の八−異性体を無色油
状物質として得た。

収量８０ｕ０ 上記反応で得た八−異性体８０１Ｏのエーテル２縛溶液
に撹拌下マレイン酸２３ｍ（＋のエーテル３１１Ｉｉ２
溶液を加え、沈澱を析出させる。該沈澱を植成した後、
乾燥して目的化合物のマレイン酸塩を得た。

収量３０ｍｏ。

ＩＨ−ＮＭＲ　（ＣＤ３００）：δ値 １、２８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、３３　（
３Ｈ１ｔ１Ｊ−７Ｈｚ　）、１、５７　（３Ｈ，ｔ，Ｊ
−７Ｈｚ　）、１、９　〜’２．３　　（４Ｈ，ｍ）　
　、３、１　〜３．９　　（５Ｈ，’ｍ）　　、３、４
６　　（２Ｈ，Ｓ）　　、 ４、　　１９　　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　　＞　　、
４、３２　　（１Ｈ１　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、４
、３　〜４．５　　（ＩＨ，ｍ）　　、６、　　２９　
　（２Ｈ．Ｓ） 実施例４８ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ
カルボニルメチルチオエチル ニル−（Ｓ）−プロリンのＢ−異性体及びそのマレイン
酸塩の製造 実施例４６で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシカルボニルメチルチオエチル −ブチルエステルのＢ−異性体５２０１１（ｌより、参
考例２２と同様にして目的化合物のＢ−異性体を無色油
状物質として得た。収量３４０１１１１１。

上記反応で得たＢ−異性体３４０ｍΩより実施例４７と
同様の方法で目的化合物のマレイン酸塩を得た。収量３
２０＋ｎｏ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ値 １．２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．３３　（
３１−１，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．６１　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ−７）１ｚ　）、１．９〜２．４　（４Ｈ，ｍ＞、 ３．２〜３．８　（５Ｈ，ｍ）、 ３．４２　（２Ｈ，Ｓ）、 ４．２０　（４ｆ−ＩＳＱ、Ｊ−７Ｈｚ　）、４．３２
　（１Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）、４．３〜４．５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ６．２９　（２Ｈ，ｓ） 参考例２４ Ｎ−（（Ｒ）−１−■トキシ力ルボニルー２−（（Ｒ，
５）−１−エトキシカルボニルへキシルチオ〕エチル）
−（Ｒ，Ｓ）−アラニンの製造 Ｓ−（（Ｒ，５）−１−エトキシカルボニルヘキシル）
−１−システィンエチルエステル７．７０のエタノール
２５＋１１０及び水１０鵬混液にピルビン酸１１．ＩＧ
を加え、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中性とした後、
水冷撹拌下、水素化ホウ素シアノナトリウム３．２０を
徐々に加え、室温にて１４時間反応を行なった。反応後
、エタノールを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え弱アルカリ性とし、エーテル洗浄後、水層を分液
し、１０％塩酸でｐＨ４とした後、酢酸エチルで抽出し
、抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム
：メタノール−１０：１）で精製し、目的化合物を無色
非結晶性物質として得た。収量７．ＯＱ。

（α）”−一７．４°　（ｃ＝１．ｌ、エタノール）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ　）、１．２９　（
６ＨＳｔ１Ｊ−７Ｈｚ　）、１．３９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ　）、１．３〜２．１　（８ＨＳｍ）、 ２．７〜３．８　（５Ｈ，ｍ）、 ４．２１　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）、４．２２　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）参考例２５〜２８ 上記参考例２４と同様にして下記第１２表に記載の各化
合物を得た。

一　　９８　− 参考例２９ Ｎ−（（Ｒ）−１−工ｉ−キシカルボニル−２−（（Ｒ
，５）−１−ｔ−ブトキシカルボニルキシルチオ〕エチ
ル）−（Ｒ．Ｓ）−アラニンのｌｉｔ造 Ｓ−（（Ｒ，Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルヘキシ
ル）−Ｌ−システィンエチルエステル５、５ｇより、参
考例２４と同様の方法で目的化合物を無色非結晶性物質
として得た。収量５．３７０。

ル） ’）ｌ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ（１３）：δ値０、８９　（
３Ｈ１ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、１、２９　（３Ｈ．ｔ％Ｊ
＝７Ｈｚ　＞、１、４８　（９ＨＸｓ）、 １、３　〜２．０　（１　１ＨＳｍ）、２、８　〜３．
８　（５Ｈ，ｍ＞、　′４、　　２２　　（２Ｈ，ａ，
Ｊ＝７１−１ｚ　　）実施例４９ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２＝（（
Ｒ．Ｓ）−１−エトキシカルボニルルチオ〕エチル）−
（Ｒ．Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチル
エステルの製造参考例２４で得られたＮ−（（Ｒ）−１
−■トキシ力ルボニルー２−　（　（Ｒ，Ｓ）−１−エ
トキシカルボニルヘキシルチオ〕エチル）−（Ｒ，Ｓ）
−アラニン２．ＯＱより、実施例４５と同様の方法で目
的化合物を無色油状物質として得た。収量２、８ｏ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３’）：δ値０、８８　（３
Ｈ，ｔｌＪ−５Ｈｚ　）、１、２８　（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ　）、１、３　〜１．５　（３Ｈ１ｍ）、 −　　ｉｏｉ　　− １、４４、１．４６　（計９Ｈ、各Ｓ）、１、５〜２．
３　　（１　２Ｈ，ｍ）　　、２、８　〜３．０　　（
２Ｈ，ｍ）　　、３、１　〜３．８　　（６１−１，ｍ
）　　、４、１　９　　（４１−（１　ａｌ　Ｊ＝７Ｈ
ｚ　　）実施例５０〜５３ 上記実施例４９と同様にして下記第１３表に記載の化合
物を得た。

−１０４一 実施例５４ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（（Ｒ，
５）−１−ｔ−ブトキシカルボニルへキシルチオ〕エチ
ル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−
ブチルエステルの製造 参考例２９で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル− トキシカルボニルヘキシルチオ Ｓ）−アラニン１．Ｏｇより、実施例４５と同様の方法
で反応させ処理した残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール−２０　
：　１　’）で精製して、目的化合物を無色油状物質と
して得た。収量１．０３ａ。

〔α）１９−−２６．２°　（ｃ−０．９、エタノ−ル
） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ（１３）：δ値 ０、８８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　）、１、２８　　
（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、１、４４、１．４
７　（計９Ｈ、各Ｓ）、１、４８　　（９）１，ｓ）　
　、 １、３　〜２．４　　（１　５Ｈ，ｍ＞　　、２、８　
〜３．０　　（２Ｈ，ｍ）　　、３、　　１　〜３．８
　　（６１−１１　ｍ）　　、４、１９　　（２Ｈ１　
Ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　　）実施例５５ Ｎ−　（　（Ｒ）　−１−エトキシカルボニル−２−〔
（Ｒ，Ｓ）−１−エトキシカルボニルへキシルチオ〕エ
チル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン及び
そのし−アルギニン塩の製造 実施例４９で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−　（（Ｒ．Ｓ）−１−エトキシカルボニル
へキシルチオ）エチル）−（Ｒ．Ｓ）−アラニル−（Ｓ
）−プロリン−ｔ−ブチルエステル４０７１Ｇより、参
考例２２と同様の方法で目的化合物を無色非結晶性物質
として得た。

収量１１０ｍｏ。

上記反応で得た化合物３００ｍｇのエタノール５−溶液
に撹拌下Ｌ−アルギニン１１０ｍａの１．５−水溶液を
加えた。水及びエタノールを留去した後、 減圧で乾燥し、目的化合物のＬ−アルギニン塩を無色粉
末として得た。収量３４２１ａ。

無色結晶、ｍｐ５０〜５５℃、 一ル） 実施例５６〜５９ 上記実施例５５と同様にして下記第１４表に記載の各化
合物を得た。

一　　１０９　　　一 実施例６Ｏ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−１Ｒ，５
）−１−”カルボキシへキシルチオ〕エチル）−（Ｒ，
Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン及びその２・Ｌ−ア
ルギニン塩の製造実施例５４で得られたＮ−（（Ｒ）−
１−エトキシカルボニル− トキシカルボニルへキシルチオ〕エチル）−（Ｒ。

Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステ
ル５００ｍｏより、参考例２２と同様に反応を行ない処
理した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒；クロロホルム：メタノール−１０：１）で精製し
て、目的化合物を無色油状物質として得た。収量１８７
１Ｇ。

’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）：δ値 ０、８８　（３Ｈ，ｔｌＪ−５Ｈｚ　）、１、２８　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、　３　〜２．　４　（
１　５１−１，　ｍ）、２．８〜３’、８　　（８Ｈ，
ｍ）　　、３．４８　　（１１−１，ｓ）　　、 ４．２１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）上記反応で
得た化合物７２ｉａ及び２当量のＬ−アルギニン５６ｍ
Ωより、実施例５５と同様の方法で目的化合物の２・Ｌ
−アルギニン塩を無色粉末として得た。収１１１０ｅａ
。

無色結晶、ｍｐ９２〜９７℃、 （α）”−−１６，５’　　（ｃ−０，６、エタノ−ル
） 実施例６１ Ｎ−ＩＲｌｌ−カルボキシ−２−（（Ｒ。

５）−１−カルボキシへキシルチオ〕エチル〕−（Ｒ，
Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリンの製造 実施例５５で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル− シカルボニルヘキシルチオ 一アラニルー（Ｓ）−プロリン４７２１１（］のエタノ
ール３噌溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３、３−を
加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に少量の水を
加えダウエックス５　０Ｗ−　Ｘ　８（Ｈ＋）に供した
。十分水洗した後、生成物を４％ピリジン水溶液で溶出
させ、生成物画分を凍結乾燥した。得られた粉末状物質
を集め、エーテルで洗浄後、減圧で乾燥して、目的化合
物を無色結晶として得た。収量１０６ｍｏ。

無色結晶、ｍｐ９８〜１０４℃、 〔α〕２°−−６６、８°　（Ｃ−０．５、エタノ−ル
）　　゛ ＋Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）：δ値 ０、９０　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　）、１、１　〜２
．５　（１５Ｈ，ｍ）、 ２、９　〜３．９　（５Ｈ，ｍ）、 ４、１　〜４．６　（３Ｈ，ｍ） 参考例３０ Ｎ−　［　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−−（
（Ｒ．Ｓ）−１−エトキシカルボニルヘプチルチオ〕エ
チル］−（Ｒ，Ｓ）−アラニンの製造 Ｓ−　〔（Ｒ，Ｓ）−１−エトキシカルボニルへブチル
）−Ｌ−システィンエチルエステル１　１、３Ｑ，ピル
ビン酸１５．６ａ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水
素化シアノホウ素ナトリウム４．５Ｑを用いて参考例２
４と同様に反応させ処理することにより目的化合物を無
色非結晶性物質として得た。

収量６．８Ｑ。

〔α〕２°ーー３．１°　（Ｃ−１．２、エタノール）
口 Ｉ＋−１−ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）：δ値０、８８　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　）、１、２　〜１．５　（９８
１ｍ）、 １、３　〜２．１　（１０Ｈ，ｍ）、 ２、７　〜３．８　（５８１ｍ＞、 ４、２０　　（４Ｈ，’ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　　＞実施例６
２ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−（（Ｒ．Ｓ）
−１−エトキシカルボニルへブチルチオ］エチル］−（
Ｒ．Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエ
ステルの製造参考例３０で得られたＮ−（（Ｒ）−１−
エトキシカルボニル−２−　（　（Ｒ．Ｓ）−１−エト
キシカルボニルへブチルチオ〕エチル］−（Ｒ．Ｓ）−
アラニン９００１（＋より、実施例４５と同様の方法で
目的化合物を無色油状物質として得た。収量１、１０。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ（１３）：δ値 ０、８８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　）、１、２　〜１
．４　（９Ｈ，ｍ）、 １、４４、１．４７　（計９８，各Ｓ）、１．５〜２．
３　　（１４Ｈ１ｍ＞　　、２．７〜３．０　　（２Ｈ
，ｍ）　　、３．１〜３．８　　（５Ｈ，ｍ）　　、４
、　１９　　（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）４．０〜４
．３　　（ＩＨ，ｍ＞　　、実施例６３ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（（Ｒ，
５）−１−エトキシカルボニルルチオ〕エチル］−（Ｒ
．Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン及びそのマレイン
酸塩の製造実施例６２で得られたＮ−［（Ｒ）−１−エ
トキシカルボニル−２−　（（Ｒ，Ｓ）−１−エトキシ
カルボニルヘプチルチオ −アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル９
００１！；Ｉより、参考例２２と同様の方法で目的化合
物を無色非結晶性物質として得た。収量６５０ｉａ。

上記反応で得た化合物２３０Ｉ１ｇより実施例４７と同
様の方法で目的化合物のマレイン酸塩を得た。

収量２５０ｕ。

ル〉 ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ’）＋δ値０、９　（３Ｈ
，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、１、１　〜１．６　（９Ｈ，ｍ
＞、 １、６〜２．４　（１４Ｈ，ｍ）、 ３、１　〜３．９　（７Ｈ，ｍ）、 ４、２１　（４Ｈ，　ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　）４、２　〜４
．５　（ＩＨ，ｍ＞、 ６、２８　（２Ｈ，ｓ） 参考例３１ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−一（
１−エトキシカルボニルヘキシルチオチルゴーアラニン
−ｔ−ブチルエステル・Ａ及びＢ異性体の製造 Ｓ−　（　（Ｒ，Ｓ）−１−エトキシカルボニルへキシ
ル゛）−Ｌ−システィンエチルエステル６、１０及び２
−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステル４．２０を
ＨＭＰＡ２０戒に溶かしトリエチルアミン２．ＯＱを加
えた。室温下７２時間撹拌した後反応液に氷水を加え酢
酸エチルで抽出した。

抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１媒；エーテル：ｎ−ヘキ
サンを１＝３）で分離精製し、先流出分より目的化合物
のＡ異性体を無色油状物質として得た。収量２．２Ｑ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣａ３）：　δ値０、８８　（３
Ｈ，ｔｌＪ−７Ｈｚ　）、１、２７　（３Ｈ１ｄ，Ｊ−
７Ｈｚ　）、１、２８　（６Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、
１、４５　（９Ｈ，ｓ）、 １、３　〜１．９　（８Ｈ，ｍ）、 ２、２３　　（１Ｈ，Ｓ）、 ２、７　〜３．０　（２Ｈ，ｍ）、 ３、２　〜３．６　（３Ｈ，ｍ） ４、２０　（４Ｈ，　　ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　）後流出分よ
り目的化合物のＢ−異性体を無色油状物質として得た。

収量１．７ｇ。

（１２）１８−−３０．８°　（Ｃ−１．２、エタノ−
ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０、８８　（３Ｈ１　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、２８　
（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、２８　（６Ｈ１　ｔ
１Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、３　〜１．９　（８Ｈ，ｍ）、 ２、０４　（１Ｈ１Ｓ）、 ２、６　〜３．０　（２ＨＳｍ）、 ３、１　〜３．６　（３Ｈ，ｍ） ４、２０　（４Ｈ，　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　＞参考例３２ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルヘキシルチオ）エチルクーアラニン・
八−異性体の製造 参考例３１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−（１−エトキシカルボニルへキシルチオ）
エチル）−アラニン−ｔ−ブチルエステル・八−異性体
ｉ、　７ｉｐにＴＦＡ５ｍｉｌｌを加え室温で２時間撹
拌した。ＴＦＡを減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えｐＨ８とした後エーテルで洗浄した。水層
に１０％塩酸を加えｐＨ４とした後、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留
去し目的化合物の八−異性体を得た。収量１．３７ａ。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋１３）：δ値 ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２〜１．
５　（９Ｈ，ｍ）、 １，３〜２．０　　（８Ｈ，ｍ）　　、２．９〜３．９
　　（５Ｈ，ｍ）　　、４．２１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ　　）　　、４．２３　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ　　）、６．８　　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ） 参考例３３ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルヘキシルチオルクーアラニン・Ｂ−異
性体の製造 参考例３１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−（１−エトキシカルボニルへキシルチオ）
エチル〕ーアラニンーｔーブチルエステル・Ｂ−異性体
１．４０ｇにＴＦＡ５四を加え、以下参考例３２と同様
に反応させ処理することにより目的化合物のＢ−異性体
を得た。収量１、２５Ｑ。

〔α）２０＝−１６．２°　（ｃ−０．９、エタノ−ル
） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１２３）＋δ値０、８８　　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、１、　　２　〜１．
　　５　　（９）−ＩＳ　ｍ）　　、１、３　〜２．０
　　（８Ｈ．ｍ）　　、２、６　〜３．８　　（５Ｈ，
ｍ）　　、４、　　２０　　（２Ｈ，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　
　）　　、４、２４　　（２Ｈ，　　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　
　）　　、５、８　　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　　ｓ） 実施例６４ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−（１−エ
トキシカルボニルへキシルチオ）エチルツーアラニル−
（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・八−異性体の
製造 参考例３２で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−エトキシカルボニルへキシルチ
オ）エチルクーアラニン・Ａ異性体１。

２６ａ、（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル６２９
１Ｇ及びシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）６６６ｕの
ＤＭＦ５ｍｌ溶液に、水冷撹拌下、トリエチルアミン３
　７　１　＋ａｏのＤＭＦ溶液５１１Ｇをゆっくり滴下
した。徐々に室温に戻しながら１２時間撹拌した後、反
応液に氷水を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で弱アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。

抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール−２０　：
　１　）で精製して目的化合物の八−異性体を無色油状
物質として得た。収量１．６０ｏ０ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ（１３）：δ値０、８８　（３
ＨＸｔ％Ｊー７Ｈｚ　）、１、２９　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ　）、１、２９　（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　＞、
１、４４、１．４７　（計９８１各Ｓ）、１．３゛〜２
．７　（１２Ｈ１ｍ）　、２．２７　　（１Ｈ，ｂｒ　
ｓ）　　、２．８〜３．０　　（２Ｈ，ｍ）　　、３、
　１〜３．８　　（５Ｈ，ｍ）　　、４．２０　　（４
Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈ２）４．４〜４．　７　　（ＩＨｌ　
ｍ） 実施例６５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−（１−エトキ
シカルボニルヘキシルチオルツーアラニル−（Ｓ）−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル・Ｂ−異性体の製造 参考例３３で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−エトキシカルボニルヘキシルチ
オ）エチルゴーアラニン・Ｂ異性体１、０８０より実施
例６４と同様にして目的化合物のＢ−異性体を無色油状
物質として得た。収量１、５６Ｇ。

〔α）”−−６３．７°　（ｃ−１．０、エタノ−ロ ル） ’ｌー４ーＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）：δ値０、８８　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、１　〜１．５　（９Ｈ
，ｍ）、 １、４４、１．４６　（計９８１各Ｓ）、１、３　〜２
．５　（１　２ＨＸｍ）、２、　２６　（１　Ｈ，　ｂ
ｒ　ｓ）、２、６　〜３．０　（２８１ｍ）、 ３、１　〜３．８　（５Ｈ，ｍ）、 ４、２０　（４Ｈ１ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、４、３　〜４
．５　（ＩＨ，ｍ） 実施例６６ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−（１−エ
トキシカルボニルヘキシルチオル）−アラニル−（Ｓ）
−プロリン・八−異性体及びそのＬ−アルギニン塩の製
造 実施例６４で得られたＮ−（　（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−（１−エトキシカルボニルヘキシルチオ
）エチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチル
エステルφＡ異性体５３０ｉａに２５％）ｌＢｒ−酢酸
３ｗＩＪを加え室温下４０分間撹拌した。減圧上溶媒を
留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ８と
した後、エーテルで洗浄した。水層に１０％塩酸を加え
ｐＨ４とした後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し目的化合物の八
−異性体を無色油状物質として得た。収量４５２ｍ＋７
。

上記反応で得た八−異性体２４２■ｇのエタノール４ｍ
１２溶液に撹拌下Ｌーアルギニン８９■Ｑの１、５１水
溶液を加えた。水及びエタノールを留去した後、減圧で
乾燥し、目的化合物のし一アルギニン塩を淡黄色粉末と
して得た。収量１４３１１１１。

（α）２５−−１２．５°　（Ｃ−０．３、エタノ−ル
） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）：δ値 ０、９０　　（３）１，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　　＞　　、１
、　　２　〜１．５　　（９ｆ−（、ｍ）　　、１、５
　〜２．５　　（１　６Ｈ，ｍ）　　、２、６　〜３．
８　　（１０Ｈ，ｍ）　　、４、１９　　（４Ｈ，ｑ，
Ｊ−７Ｈｚ　　）４、３　〜４．５　　（ＩＨ，ｍ） 実施例６７ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１
−エトキシカルボニルへキシルチオ）エチル）−７ラニ
ルー（Ｓ）−プロリン・Ｂ−異性体及びそのＬ−アルギ
ニン塩、マレイン酸塩の製造 実施例６５で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−（１−エトキシカルボニルへキシルチオ）
エチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエ
ステル・Ｂ−異性体５２２ｍ（ｌより実施例６６と同様
にして目的化合物の８−一　１２６　　− 異性体を無色油状物質として得た。収量２３０１１０゜
上記反応で得たＢ−異性体２３０１０より実施例６６と
同様の方法で目的化合物のＬ−アルギニン塩を無色粉末
として得た。収量２７０ｍｇ０ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）＋δ値 ０．９０　（３Ｈ１ｔ、Ｊ−７Ｈ２）、１．２〜１．５
　（９Ｎ、ｍ）、 １．５〜２．３　（１６Ｈ，ｍ）、 ２．７〜３．８　（１０ＨＳｍ）、 ４．１９　（４Ｈ，ａ、Ｊ＝７Ｈｚ　）４．３〜４．５
　（ＩＨ，ｍ） また、同様の操作でＢ−異性体３８０＋ａｕよりマレイ
ン酸塩を無色油状物質として得た。収量３８２−Ω。

ル） ＋１−ｌ−１−Ｎ　（Ｃ［）ＣＱ　３）：　δ値０．８
８　（３Ｈ，ｔｌ　Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．２〜１．５　
（９Ｈ，ｍ＞、 １．５〜２．５　（１２Ｈ，ｍ）、 ３．０〜３．９　　（５ｔ−１，ｍ）、４．２０　（４
）−１，ｑ、Ｊ＝７）１ｚ　）４．３〜４．５　（ＩＨ
，ｍ） ６．３２　　（２Ｈ，ｓ） 参考例３４ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルへブチルチオ）エチル〕−アラニンー
ｔ−ブチルエステル・Ａ及びＢ−異性体の製造 Ｓ−（（Ｒ，５）−１−エトキシカＪレボニルヘプチル
）−１−システィンエチルエステル５．５０及び２−ブ
ロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステル３．６ａ１ｔ−
リエチルアミン２．４１１１Ｇを用いてＨＭＰＡ１６−
中、参考例３１と同様に反応させ処理することにより目
的化合物の八−異性体（シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにおける先流出分）及びＢ−異性体（シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにおける後流出分）を無色油
状物質として得た。

Ａ異性体：収量１．８０ 〔α）２３−＋１８．６°　（ｃ−０，７、エタノ−ル
） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８７　（３Ｈ，ｔｌＪ−５Ｈｚ　）、１．２８　（
３ＨＳｄ１Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２９　（６Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ　）、１．４４　（９Ｈ，ｓ）、 １．３〜１．８　（１０Ｈ，ｍ）、 ２．８〜３．０　（２Ｈ，ｍ）、 ３．２〜３．６　（３）１．ｍ＞、 ４．２０　（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）Ｂ−異性体；収
量１．９Ｑ （α）２３＝−２６，０’　　（ｃ−０，７、エタノ−
ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８８　（３Ｈ，ｔ％Ｊ−５Ｈｚ　）、１．２８　（
３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．２９　（６Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ　）、１．４７　（９Ｈ，ｓ）、 １、３〜２．　Ｏ（１０）−１，ｍ＞、２．６〜３．２
　（２ＨＳｍ）、 ３．２〜３．６　（３Ｈ，ｍ）、 ４．２０　（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）参考例３５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−（１−エトキ
シカルボニルへブチルチオ）エチル）−アラニン・八−
異性体の製造 参考例３４で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−（１−エトキシカルボニルへブチルチオ）
エチルツーアラニン−ｔ−ブチルエステル・八−異性体
１．８ｇを用いて参考例３２と同様に反応させ処理する
ことにより目的化合物のＡ−異性体を得た。収１１．５
Ｑ。

（α）””＝＋１６．５°　（ｃ−０，７、エタノ−ル
） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８８　（３ＨＳｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２９　（
６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．４０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７１−１ｚ　）、１．５〜２．１　（ＩＯＨ，ｍ）、 ２．７〜３．２　（２８１ｍ）、 ３．２〜３．７　（３Ｈ，ｍ）、 ４．２０　（４Ｈ，ｑｌＪ−７Ｈｚ　）６、４１　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｓ） 参考例３６ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルヘプチルチオルツーアラニン・Ｂ−異
性体の製造 参考例３４で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−■トキシカル
ボニル−２−（１−エトキシカルボニルへブチルチオ）
エチルツーアラニン−ｔ−ブチルエステル・Ｂ−異性体
１．８０を用いて参考例３２と同様に反応させ処理する
ことにより目的化合物のＢ−異性体を得た。収１１．３
Ｇ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０、８８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１。３０　（
６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、４３　（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ　＞、１、５　〜２．１　（ＩＯＨ，ｍ）、 ２、５〜３．１　（２Ｈ，ｍ）、 ３、１　〜３．５　（３８１ｍ）、 ４、２０　（２ｔ−（、ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　）、４、２４
　（２ＨＳｑ，Ｊ−７１−１ｚ　）、５、　５９　（Ｉ
　Ｈ，　ｂｒ　ｓ） −　　１３２　　一 実施例６８ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−（１−エトキ
シカルボニルヘプチルチオル）−アラニル−（Ｓ）−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル・八−異性体の製造 参考例３５で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル− へブチルチオ）エチルツーアラニン・Ａ−異性体１、２
０，（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル５３０ＩＣ
ｌ，ＤＥＰＣ５５０＋（Ｊ、トリエチルアミン０．４３
１を用いて実施例６４と同様に反応させ処理することに
より目的化合物の八−異性体を無色油状物質として得た
。収量１．３６ｏ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０、８７　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、２９　（
６Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、３１　　（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、１、４４、１．４７　（計９Ｈ
、各Ｓ）、１、５　〜２．２　　（１　４Ｈ．ｍ）　　
、２、７　〜３．０　　（２）−１１　ｍ）　　、３、
１　〜３．９　　（５Ｈ，ｍ＞　　、４、２０　　（４
Ｈ，　　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、４、０　〜４．５
　　（ＩＨ，ｍ） 実施例６９ Ｎ−（（Ｒ）−１−■トキシ力ルボニルー２−（１−エ
トキシカルボニル ル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステ
ル・Ｂ−異性体の製造 参考例３６で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−エトキシカルボニルへブチルチ
オ）エチルツーアラニン・Ｂ−異性体１、０５０より実
施例６４と同様にして目的化合物のＢ−異性体を無色油
状物質として得た。収量１、３ｑ。

〔α）ｏ−−６７，５°　（Ｃ−１，０，エタノール） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　＞、１．２〜１．
５　（９Ｈ，ｍ）、 １．４４．１．４６（計９Ｈ，各Ｓ）、１．６〜２．５
　（１４Ｈ，ｍ＞、 ２．６〜３．８　（７Ｈ１ｍ）、 ４．１９　（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）、４．２〜４．
５　（ＩＨ，ｍ） 実施例７Ｏ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−く１−エ
トキシカルボニルヘプチルチオルツーアラニル−（Ｓ）
−プロリン・八−異性体及びそのマレイン酸塩の製造 実施例６８で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−（１−エトキシカルボニルへブチルチオ）
エチルツーアラニル−（Ｓ）−ブロリン−ｔ−ブチルエ
ステル・八−異性体３９８■より参考例２２と同様に反
応させ処理することにより目的化合物の八−異性体を無
色油状物質として得た。収量２７０ｍｏ。

上記反応で得た化合物２７０＋１１ｆｌｌより実施例４
７と同様の方法で目的化合物のマレイン酸塩を得た。

収量３１０１Ω。

ル〉 ’Ｉｆ−ＮＭＲ　（ＣＤ３００）：δ値０、９０　＜３
８，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、１　〜１．６　（９Ｈ，
ｍ）、 １、５　〜２．４　（１４Ｈ，ｍ）、 ３、０　〜３．９　（７８１ｍ）、 ４、２１　（４１−１，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　）、６、２８
　（２）１，Ｓ） 実施例７１ Ｎ−　（　（Ｒ）　−１−エトキシカルボニル−２−（
１−エトキシカルボニルへブチルチオ）エチルツーアラ
ニン−（Ｓ）−プロリン・Ｂ−異性体及びそのＬ−アル
ギニン塩、マレイン酸塩の製造 実施例６９で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−（１−エトキシカルボニルへブチルチオ）
エチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエ
ステル・Ｂ−異性体４５０−Ωより実施例６６と同様の
方法で目的化合物のＬ−アルギニン塩を、無色（非結晶
性）粉末として得た。収１５１６＋ｏ。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０、８７　（３）１１ｔ，Ｊ−７１−１ｚ　）、１、２
　〜１．５　（９Ｈ，ｍ＞、 １、５　〜２．５　（１８Ｈ，ｍ）、 ２、７　〜３．８　（ＩＯＨ，ｍ）、 ４、　　２０　　（４Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　
、４、５　〜４．６　　（Ｉ　Ｈ，ｍ） Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルへブチルチオ）エチルツーアラニル−
（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・Ｂ−異性体４
３０１１ＣＩより実施例４７と同様の方法で目的化合物
のマレイン酸塩を得た。数曲４５７１１（１。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ３００）：δ値 ０、９０　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、２　〜１
．５　（９Ｈ，ｍ）、 １、６　〜２．５　（１４Ｈ，ｍ）、 ２、８　〜３．８　（７）−１，ｍ）、４、２２　（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、４、５　〜４．６　（ＩＨ，
ｍ） ６、２８　（２Ｈ，ｓ） 参考例３７ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−一（１−
■トキシ力ルポニルオクチルチオ）エチルツーアラニン
−ｔ−ブチルエステル・Ａ及びＢ−異性体の製造 Ｓ−（（Ｒ，５）−１−エトキシカルボニルオクチル）
−Ｌ−システィンエチルエステル１０Ｇ及び２−ブロム
プロピオン酸−１−ブチルエステル６．９０をＨＭＰＡ
１６ｍＧに溶かしトリエチルアミン４．６鶴を加えた。

室温下４８時間撹拌した後、反応液に氷水を加え酢酸エ
チルで抽出した。

抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘ
キサン−１：３）で分離精製し、先流出分より目的化合
物のＡ−異性体を無色油状物質として得た。収量２．７
０゜ ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８８　（３ＨＳｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．２〜１．
４　（９Ｈ，ｍ＞、 １．４５　（９Ｈ，ｓ）、 １．２〜２．１　（１２Ｈ１ｍ）、 ２、２４　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ）、 ２．８〜３．１　（２Ｈ，ｍ＞、 ３．１〜３゜６　（３Ｈ，ｍ） ４．２０　（４Ｈ，ｑ１Ｊ＝７Ｈｚ　）後流出分より目
的化合物のＢ−異性体を無色油状物質として得た。収量
２．２Ｇ。

〔α）”２−−２５．９°　（ｃ＝０．９、エタノ−！
し　） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　δ値 ｏ、８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ　）、１．２〜１
．４　（９Ｈ，ｍ）、 １．４７　（９Ｈ，ｓ）、 １，２〜２．２　　（１３８１ｍ）　　、２．７６　　
（１Ｈ，ｄ−ｄＳ　Ｊ＝１３Ｈｚ　　。

８Ｈｚ）　　、 ３．０３　　（１Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　　。

５Ｈｚ）　　、 ３．１〜３．６　　（３Ｈ，ｍ） ４．２０　　（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）参考例３８
及び３９ 上記参考例３７と同様にして下記第１５表に記載の各化
合物を得た。

参考例４Ｏ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−−（１−
エトキシカルボニルオクチルチオ）エチル〕−アラニン
・Ｂ−異性体の製造 参考例３７で得られたＮ−（（Ｒ）−１−■トキシ力ル
ボニルー２−（１−エトキシカルボニルオクチルチオ）
エチルシーアラニン−ｔ−ブチルエステル・Ｂ−異性体
２．２０を２５％ＨＢｒ−酢酸６ｍＱに溶かし室温下４
０分撹拌した。ＨＢｒ−酢酸を減圧留去し、残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ８とした後、エー
テルで洗浄した。水層にクエン酸を加えｐＨ４とした後
、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧留去し目的化合物を得た。収１１゜８０
゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ値 ０．８８　　（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、１．
３０　　（６ＨＳ　ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、１．４
３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、１．２〜２
．１　　（１３Ｈ１ｍ）　　、２．３〜３．５　　（５
Ｈ，ｍ）　　、４．２０　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　
　）　　、４．２３　　（２Ｈ，ｑｌ　Ｊ−７Ｈｚ　　
）　　、５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例４１及び４２ 上記参考例４０と同様にして下記第１６表に記載の各化
合物を得た。

実施例７２ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルオクチルチオ）エチル）−アラニル−
（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・Ｂ−異性体の
製造 参考例４０で得られたＩｌ−（（Ｒ）　−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−エトキシカルボニルオクチルチ
オ）エチル〕−アラニン・Ｂ−異性体１．５２Ｑ、（Ｓ
）−プロリン−ｔ−ブチルエステル７０５　ｒａＱ及び
ＤＥＰＣ（９０％含量）７４７ＩＯのＤＭＦ３０１１１
１１１溶液に水冷撹拌下、トリエチルアミン４１７６１
０のＤＭＦ５１１１０溶液をゆっくり滴下した。徐々に
室温に戻しながら１２時間撹拌した後、氷水にあけ酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝３５　：　１　’）で精製して、目的化合物
を無色油状物質として得た。収量２．ｏｓｏ。

ル〉 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．２８　（
６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１−１ｚ　）、１．３０　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．４４．１．４６　（計９Ｈ１各
Ｓ）、１．２〜２．５　（１７Ｈ，ｍ）、 ２．６〜３．７　（７Ｈ，ｍ）、 ４．１９　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）−１ｚ　）、４．４〜
４．５　（ＩＨ，ｍ）、 実施例７３及び７４ 上記実施例７２と同様にして下記第１７表に記載の各化
合物を得た。

−１４８＝ −１４９一 実施例７５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルオクチルチオ）エチルツーアラニル−
（Ｓ）−プロリン・Ｂ−異性体及びそのし−アルギニン
塩の製造 実施例７２で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル− オクチルチオ）エチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン
−ｔ−ブチルエステル・Ｂ−異性体２．１０より参考例
４０と同様にして目的化合物を無色油状物質として得た
。収量１．０Ω。

上記反応で得た化合物１．００のエタノール２０１１１
１溶液にＬ−アルギニン６５０１０の水１０話溶液を加
え減圧上留去した。残渣にエタノールを加え数回減圧留
去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し目
的化合物のＬ−アルギニン塩を得た。収量４００１１（
］。

ル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ値 ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、１．２〜１．４
　（９Ｈ，ｍ）、 １．２〜２．２　（２０Ｈ，ｍ）、 ２．５〜３．７　（ＩＯＨ，ｍ）、 ４．１８　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）４．３〜４．５
　（ＩＨ，ｍ） 実施例７６及び７７ 上記実施例７５と同様にして下記第１８表に記載の各化
合物を得た。

−１５２一 実施例７８及び７９ 実施例６５と同様にして下記化合物を得た。

実施例８０ 実施例１３と同様にして適当な出発物質を用い、下記化
合物を得た。

Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−オクチル
チオエチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチ
ルエステル・β−異性体の製造 ル） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）：δ値 ０．８８　（３Ｈ，ｔｌＪ−５Ｈｚ　）、１．２８　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ　）、１．２〜１．８　（１２Ｈ，ｍ）、 １．４４．１．４６（計９８．各Ｓ）、１．８〜２．３
　（４Ｈ，ｍ）、 ２．５２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、２．７０　（
ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ　。

７，５Ｈｚ　　）　　、 ２．８９　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　　。

６）−１２）　　、 ３、　２〜３．　７　　（４Ｈ，ｍ）　　、４、　２０
　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）　　、４．３〜４．
　５　　＜ＩＨ，ｍ） 実施例８１ 実施例１７と同様にし、適当な出発物質を用いて、下記
化合物を得た。

Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−オクチル
チオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性
体・Ｌ−アルギニン塩ル） ｆｆ１．７０〜８１°Ｃ 参考例４３及び４４ 参考例８と同様にして下記第２０表記載の化合物を得た
。

参考例４５及び４６ 実施例１３と同様にして、下記第２１表記載の化合物を
得た。

”Ｉ＋’；Ｑ　　　　− 実施例８２及び８３ 実施例１３と同様にして下記第２２表記載の化合物を得
た。

＾へ＾　　　　へ００　　　　霧 、　　　　工 蝙　エエエＡＡ工Ｏの　寸 り　　０寸（ＯのＥ＾の「　「　へへ。

−、、、、、Ｅ、ｌｌ　　　ＩＩ　　ＥＥＣＯ＾　　リ
（０（Ｏエエ、［Ｆ］つ　〕、、ＩＩの　　Ｉｔ　ＩＩ
　ＩＩ■０ＩＩ１．、エエつＱ　　つつつ占「寸つｖ　
℃　寸「２ ０　　２．、シー−、ｌｌ−一電 ｏ　　　＋−ｒｏ’ｏｃｏＣＤｏ＋−”ｏ、℃、［Ｆ］
寸８０　　　、、、寸ト寸、ｐＮ　ｐＮト”）　ｐν　
　エエエ０．．エエエエエ６．工 γ　　の■の一一へへ「０−〇の寸「 Σ　　−−−、？　／　−−、−、’　／　−ｚ　　　
ｃｏｃｏｃｏｗｔｏ■へのトヘ００「トｌ　　　　Ｑ）
（Ｎ（Ｎ？Ｏト１ｆｌｃｏ、■、へＯＯΣ　　　　　工
　　　１０．。

０　　　　　″　　　Ｑｒ−ｙｙｙ　−へヘエヘエの寸
０ｃ、Ｏ 工　工 ０−０※　　　Ｓ　　　　ト■ 工　（−Ｊ　　　　　　Ｉ　　　　　　　　ＩＩ　　　
、　　。

２　匡　　　　・・＼　　　　　刈。００惰　　１０　
　弘　　　。ト１１ 一工　０　　　　　　　　　　　　こ　１゜ど０−○　
　　　Ｖ　　　　　　　′−７−Ｊ″″′へ へ　　　　工　　　　　　　　　　　　　　　ｑへ　　
　　Ｏ の　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、Φ　　
　　　　　　　　　　　　５ 派　　ｒｏ ０　　　　　　＞　　　　　　　　　　　　〇−し−。

０　　　　　　　　　　　　　　　　　ｚ６巴 ｒ　　　　　　Ｏ 工 −１６３一 実施例８４及び８５ 実施例１８と同様にして下記第２３表記載の化合物を得
た。

参考例４７及び４８ 参考例８と同様にして下記第２４表記載の化合物を得た
。・ 参考例４９ 参考例１３と同様にして下記化合物を得た。

β−異性体 （ＣＩ　）　２５−−２３　、２°　（Ｃ−０，６、Ｄ
ＭＦ）ｍｌ）、１２５〜１２７℃ 処方例１　錠剤の調製 それぞれ５１（ＪのＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−へブチルチオエチルゴーアラニル−（Ｓ）−
プロリン・β−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使
用のための１０００錠が次の処方によって調製される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　量
（０）１１−　（（Ｒ）−１−エトキシ　　　　　５カ
ルボニル− オエチル〕−アラニル−（Ｓ） 一プロリン・β−異性体・ マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方晶）　　　　　　　　５０コーンスタ
ーチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−　（　（Ｒ）−１−■トキシ力ルボニルー２−へブ
チルチオエチルゴーアラニル−（Ｓ）−プロリン・β−
異性体・マレイン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶
セルローズを十分混合し、メチルセルローズの５％水溶
液で顆粒化し２００メツシユの篩に通してステアリン酸
マグネシウムと混合して錠剤にプレスされる。

処方例２　カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇのＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−へブチルチオエチルシーアラニル−（Ｓ）−
プロリン・β−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使
用のための１０００個の硬質ゼラチンカプセルが次の処
方によって調製される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　量
（０）Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ　　　　１０カルボ
ニル−２−ヘプチルチ オエチル〕−アラニル−（Ｓ） 一プロリン・β−異性体・ マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方晶＞　　　　　　　　８０澱粉（日本
薬局方晶）３０ 滑石（日本薬局方晶）　　　　　　　　５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分撹拌した後所望の寸法を有する経口投与用のゼラチン
カプセルに充填する。

処方例３　注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　量
（ｇ）Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ　　　　１カルボニ
ル−２−へブチルチ オエチル〕−アラニル−（Ｓ） −プロリン・β−異性体・ マレイン酸塩 ポリエチレングリコール　　　　　　０．３（日本薬局
方晶） 分子量：４０００ 塩化ナトリウム（日本薬局方晶）０．９ポリオキシエチ
レンソルビタン　　　０．４モノオレエート（日本薬局
方晶） メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　０．１メチル−パ
ラベン（日本薬局方晶＞０．１８プロピル−パラベン（
日本薬局方晶）０．０２注射用蒸留水　　　　　　　　
　１００（１００（上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナト
リウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記
の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃ま
で冷却し、Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２
−へブチルチオエチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン
・β−異性体・マレイン酸塩、次にポリエチレングリコ
ール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
をその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパ
ーを用いて滅菌濾過することにより滅菌し、滅菌容器（
１−）に充填する。

処方例４　錠剤のｌＩ製 それぞれ５１１１０のＮ−（（Ｒ）−１−■トキシ力シ
ボニル−２−ヘキシルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体を含有す
る経口使用のための１０００錠が次の処方によって調製
される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　口
（（１）Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ　　　　　５カル
ボニル− オエチル〕−アラニル−（Ｓ） ープロリン−ｔ−ブチルニス チル・β−異性体 乳糖（日本薬局方晶）　　　　　　　　５０コーンスタ
ーチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へキ
シルチオエチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリン−１−
ブチルエステル・β−異性体、乳糖、コーンスターチ及
び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルローズの５
％水溶液で顆粒化し２００メツシユの篩に通してステア
リン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスされる。

処方例５　錠剤の調製 それぞれ５ＩＩ１ｇのＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マレイン酸
塩 を含有する経口使用のための１０００錠が次の処方によ
って調製される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　量
（（＋）Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ　　　　　５カル
ボニル−２−ヘプチルチ オエチル〕−アラニル−（Ｓ） 一プロリンーメチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方晶）５０ コーンスターチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチル
チオエチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン−メチルエ
ステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳糖、コーンスタ
ーチ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルロー
ズの５％水溶液で顆粒化し２００メツシユの篩に通して
ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスされ
る。

処方例６　錠剤の調製 それぞれ５１１（ｌのＩｌ−（（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−（１−エトキシカルボニルへキシルチオ
）エチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン・Ｂ−異性体
・Ｌ−アルギニン塩を含有する経口使用のための１００
０錠が次の処方によって調製される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　量
（（＋）Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシ　　　　　５カル
ボニル− キシカルボニルヘキシルチオ エチルツーアラニル−（Ｓ） 一プロリン・β−異性体・ Ｌ−アルギニン塩 乳糖（日本薬局方晶）　　　　　　　　５０コーンスタ
ーチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−エ
トキシカルボニルへキシルチオ）エチルツーアラニル−
（Ｓ）−プロリン・β−異性体・Ｌ一アルギニン塩、乳
糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、
メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メツシ
ユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠
剤にプレスされる。

試験例１ アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に対する阻害活性 ウサギ肺アセトンパウダー（シグマ社製）より精製した
酵素液１００μＱと試料溶液１００μＱとを混合し、３
７℃にて１０分間緩かに振盪し、これに基質として６．
９９ｍＭのヒブリルーヒスチジルーロイシン（蛋白奨励
金製）溶液１００μＱを加え、振盪下に３７℃にて４５
分間反応させた後、１Ｎ−硫酸溶液２００μＱを添加し
て反応を停止させた。反応によって生成した馬尿酸を抽
出するため、飽和量の塩化ナトリウムとジエチルエーテ
ル２鶴を反応液に加え、１５分間激しく振盪した後、遠
心分離（２００Ｏｒｐｍ、５分）を行い、エーテル層１
．５−を分取した。エーテル層は、溶媒を留去した後、
１．５−の蒸留水に溶解して２２８ｎｍの吸光度を測定
した。対照としては、試料溶液の代りに蒸留水１００μ
Ｑを用い、以下、上記と同様の操作を行った。

阻害活性は、対照の吸光度より試料溶液を添加した場合
の吸光度を差し引き、これを更に対照の吸光度にて除し
た値を百分率として阻害率を算出し、５０％の阻害率を
示すために必要な試料の反応液中の濃度（ＩＣ５ｏ）と
して表わした。

供給化合物は以下の通りであり、上記試験の結果を下記
第２５表に示す。

供試化合物Ｎｏ、　　　　　化　　　物　名Ｉ　　　　
　　Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−へキシルチオ
エチル）− アラニル−（Ｓ）−プロリン・ β−異性体（実施例１０の化合 物） ２　　　　　　Ｎ−〔（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヘ
キシルチオエチル〕− （Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ） 一プロリン（実施例１１の化合 物） ３　　　　　　Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−ペ
ンチルチオエチルクー アラニル−（Ｓ）−プロリン・ β−異性体（実施例１２の化合 物） ４　　　　　１ｆ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メ
チルチオプロピル〕− （Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ） −プロリン（特開昭５５− ８１８４５号公報中の実施例 １７の化合物に相当する） ５　　　　　　Ｎ−〔（ｓ）−１−メトキシカシボニル
−３−メチルチオプロ ピル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル −（Ｓ）−プロリン塩酸塩（特 開昭５５−８１８４５号公報中 の実施例１６の化合物の塩酸塩 に相当する） 第　　　２５　　　表 第２５表より、本発明化合物群は最も活性の強い公知化
合物（供試化合物Ｎ０．４）と比較しても、夫々約２４
倍（供試化合物ＮＯ，１）、約９．４倍（供試化合物Ｎ
ｏ、２）及び約１２２倍（供試化合物ＮＯ，３）強い阻
害活性を示すことが判る。

試験例２ 正常血圧ラットにおけるＡＣＥ阻害効果ウィスター系雄
性ラット（２００〜４０００）を用い、ウレタン１．２
５ｑ／ｋｇの腹腔内投与による麻酔下、ラットを仰臥位
に固定し、ＡＣＥ阻害効果をアンジオテンシン（Ａ）Ｉ
による昇圧に対する抑制効果より測定した。血圧は、大
腿動脈カニユーレをトランスデユーサ−（ＭＰＵ−０，
５−２９０−０−Ｉ［Ｉ、日本光電■製）に接続し、キ
ャリアーアンプ（ＰＲ−５、日本光電■製）を介してマ
ルチバーボスポリグラフ（Ｈｕｌｔｉ−ｐｕｒｐｏｓｅ
　Ｐｏ！ｙｃ＋ｒａｐｈ　、　ＲＭ　−８５、日本光電
■製）上に平均血圧として抽記させた。ラットは、実験
装置に固定後約１時間静置し、循環動態を安定させた後
、実験を開始した。ＡＩ昇圧による昇圧が時間により変
動するため、より一定した値を示すＡＩ昇圧とＡＩＩ昇
圧との比（ＡＩ／ＡＩＩ比）を用いてＡＩに対する抑制
効果を求めた。即ち、大腿静脈カニユーレよりＡＩ　（
３００ｎ！Ｉｔ／ｋｉｌｌ）を投与し、その５分後にＡ
Ｉ　（３００ｎ（１／ｋＯ）を投与しＡＩ／ＡＩ被を測
定した。次いで最初のＡＩ投与３０分後に同様にＡＩ　
（３００ｎａ／ｋａ）を投与し、その５分後にＡ　ＩＩ
　（３００ｒ＋ｏ／ｋｇ）を投与し、ＡＩ／ＡＩＩ比を
測定した。この操作をＡＩ／Ａｌｌ比が一定となるまで
行なった。これら操作で測定されたＡＩ／ＡＩＩ比の平
均値をｒｃＪとする。最後のＡＩＩ投与から１５分後に
、各供試化合物１１ｇ／ｋｇを水溶液としてビニールチ
ューブにより直接胃内に投与し、供試化合物投与から１
５分後に、ＡＩ　（３００ｎｏ／ｋａ）を投与し、この
ＡＩ投与後５分後にＡＩ［を投与し、ＡＩ／ＡＩＩ比を
測定した。

これをＥとする。ＡＣＥ阻害率は、下式に従い、計算し
た。

次いで、上記供試化合物投与後６０分、１２０分及び２
４０分後の時点で、上記と同様にＡＩ（３００ｎｇ／ｋ
ｏ）を投与し、その５分後にＡＩＩ（３００ｒ＋ｇ／ｋ
ｏ）を投与し、ＡＣＥ阻害率を求めた。

各供試化合物のＡＣＥＩｌａ害率を第２６表に示す。

第２６表中の各供試化合物は、該表中に示された実施例
で製造されたものである。

※　　供試化合物投与後の時間 ※１　Ｌ−アルギニン塩 ※２　マレイン酸塩 ※３　Ｌ−アルギニン塩 ※４　マレイン酸塩 ※５　　Ｎ−ｕｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メ
チルチオプロピル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−
プロリン・塩酸塩（特開昭５５−８１８４５号の実施例
１６の化合物の塩酸塩 上記第２６表より、本発明化合物のＡＣＥ阻害活性が高
いことが判る。

（以　上） 、′ 手続補正書（自発） 昭和６０年１２月１３日 特許庁長官　　宇　賀　道　部　殿 昭和６０年特許願第３０８３４号 ２　発明の名称 プロリン誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 株式会社大塚製薬工場 ４　　代　　理　　人 自　　発 ６　補正の対象 補正の内容 １　明細書の記載を、次の正誤表の通り訂正する。

２　明細書第５３頁の表金体を、次の通りに訂正する。

３　明細書第５７頁の裏全体を、次の通りに訂正する。

４　明細書第７９頁の第９表中、「実施例３７」の項の
「異性体（※）」の欄に「Ｒ８」とあるをｒＲ，ＳＪと
訂正する。

５　明細書第１０９頁の表中、第１行に、「Ｒ１」とあ
るを「Ｒ５」と訂正する。

６　明細書第１４２頁及び第１４３頁に記載の第１５表
金体を次の通りに訂正する。

「 ７明細書第１４６頁の第１６表金体を次の通りに訂正す
る。

８　明細書第１６２頁及び第１６３頁に記載の第２２表
金体を次の通りに訂正する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は、Ｃ＿５−Ｃ＿１＿４アルキル、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル
   −Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル又は ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿５は水
   素、 Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４アルキル、又はフエニルを示し、Ｒ
   ＿６は水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルを示す。）を示
   し； Ｒ＿２は、水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルを示し；Ｒ
   ＿３は、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルを示し；Ｒ＿４は、水
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル又はフエニル−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルキルであり； ｎは、０、１又は２を示す。〕 で表わされるプロリン誘導体又はその薬理的に許容され
   る塩。