DE3506307A1 - Prolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Prolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand. Beispiele für die Reste R1 bis Rß
in der allgemeinen Formel (1) werden nachstehend gegeben.
Beispiele für C5-C. ,-Alkylreste sind unverzweigte oder
verzweigte Reste, wie die Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-,
1-Methylbutyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Methylpentyl-,
3-Methylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-,
3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-,
Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, 6-Methylheptyl-, 7-Methyloctyl-, 8-Methylnonyl-, 9-Methyldecyl-,
1O-Methylundecyl-, 11-Methyldodecyl-, 12-Methyltridecyl-,
und 13-Methyltetradecylgruppe.
Beispiele für eine C2-Cg-Alkenylgruppe sind die Vinyl-,
Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-,
1-Methylallyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppe.
Beispiele für C3-Cg-Cycloalkylreste in der C3-Cg-CyClOaI-kyl-C.-Cg-alkylreste
sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe.
Beispiele für den C^Cg-Cycloalkyl-C^-Cg-alkylrest
sind die Cyclopropy!methyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl-,
Cyclooctylmethyl-, I-Cyclopentyläthyl-, 2-Cyclopentyläthyl-,
1-Cyclohexyläthyl-, 2-Cyclohexyläthyl-, 1-Cyclohexylpropyl-,
2-Cyclohexylpropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-,
4-Cyclohexylbutyl-, 5-Cyclohexylpentyl- und 6-Cyclohexylhexylgruppe.
a5 Beispiele für Cj-Cg-Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexy!gruppe.
-δι Beispiele für Cj-C-.-Alkylreste R5 sind die gleichen, wie
sie für C5-C14-Al]CyI- und C.-Cg-Alkylreste gegeben sind.
Beispiele für Phenyl-Cj-Cg-alkylreste sind die Benzyl-,
α-Phenäthyl-, ß-Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-,
5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthyl-
und 1-Methyl-2-phenyläthylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) enthalten in ihrem Molekül asymmetrische Kohlenstoffatome. Deshalb können
sie in Form von optischen Isomeren vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche derartigen Isomeren.
Die Salze der Prolin-Derivate umfassen auch pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren. Beispiele für die zur Salzbildung
verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
oder Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Picrinsäure.
Die Prolin-Derivate, die in ihrem Molekül eine oder mehrere saure Gruppen enthalten, können durch Umsetzung mit einer
Base in die entsprechenden Salze überführt werden. Diese Salze umfassen ebenfalls pharmakologisch verträgliche Salze.
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Calciumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumbicarbonat, sowie organische Basen, wie Lysin, Arginin, Ornithin,
Morpholin, Piperazin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin,
Triäthylamin und Dicyclohexylamin.
Die Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (1) hemmen das Angiotensin-Converting-Enzym. Sie eignen sich deshalb zur
Behandlung von Hochdruck. Bei oraler Gabe können die Prolin-Derivate innerhalb kurzer Zeit resorbiert werden und eine
protrahierte Wirkung zeigen. Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze zeichnen sich durch eine niedrige Toxizität
aus. Ferner verbessern sie die Immunitatslage, sie wirken
expektorierend und vermindern den Innendruck des Ohres.
sie können deshalb als Immunostimulantien, Expektorantien
oder zur Behandlung von Glaukom verwendet werden.
Bekannte Verbindungen, die das Angiotensin-Converting-Enzym
hemmen, sind z.B. Aminosäure-Derivate, die in der JA.OS 81 845/1980 beschrieben sind. Verbindungen der Erfindung
der allgemeinen Formel (1), in der R1 ein verzweigter
oder unverzweigter Alkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe
ist, η den Wert 0 hat, R- ein Wasserstoffatom oder ein C.-Cg-Alkylrest ist und R2 und R, die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, können unter die allgemeine Formel der Aminosäure-Derivate der JA-OS 81845/1980 fallen,
sie sind jedoch ivn dieser Offenlegungsschrift nicht speziell
offenbart. Die vorgenannten Verbindungen der Erfindung sind bessere Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms als
die in der JA-OS speziell beschriebenen Verbindungen und die Wirkung kann rascher eintreten als bei den bekannten
Verbindungen.
Die Prolin-Derivate der Erfindung sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung können beispielsweise nach Verfahren
hergestellt werden, die in den folgenden Reaktionsschemata wiedergegeben sind.
1
Reaktionsschema 1
| CH-NH | Rl | 2 | + | X-CH-COR7 | I3 | |
| R1-SCH2 | COOR2 | -CH-COR7 | ||||
| (0)n | Ϊ | (3) | ||||
| (2 | (la) | |||||
| -SCH I |
-,CH-NH I |
|||||
| (0)n | COOR2 | |||||
In diesen Formeln haben R1, R-, R3 und η die in den Patentansprüchen
angegebene Bedeutung. R^ ist eine Hydroxyl- oder Cj-Cg-Alkoxygruppe oder eine Gruppe
COOR4
in der R. die in den Patentansprüchen angegebene Bedeutung hat. X ist ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder
Arylsulfonyloxygruppe.
Beispiele für Halogenatome X in den Propionsäure-Derivaten der allgemeinen Formel(1) sind das Chlor-, Brom- und Jodatom.
Spezielle Beispiele für Alkylsulfonyloxygruppen in den Derivaten der allgemeinen Formel (3) sind die Methansulf
onyloxy- und Äthansulfonyloxygruppe. Beispiele für
Arylsulfonyloxygruppen sind die p-Toluolsulfonyloxy- und
Benzolsulfonyloxygruppe.
Nach dem Reaktionsschema 1 wird das Cystein-Derivat (2) mit dem Propionsäure-Derivat (3) kondensiert. Man erhält
eine Verbindung (1a). Die Kondensationsreaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors durch-
geführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert.-Butanol,
Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
(DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA). Beispiele für geeignete Säureakzeptoren
sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, sowie Alkalimetallhydrogencarbonate, wie
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, sowie organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin und
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecan-7-en (DBU). Der Säureakzeptor
wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol t vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol pro
Mol Cystein-Derivat (2) verwendet. Das Propionsäure-Derivat (3) wird im allgemeinen in einer Menge von mindestens
1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol pro Mol des Cystein-Derivats (2) verwendet. Die Umsetzung wird im. allgemeinen
bei einer Temperatur von etwa 0 bis 800C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Sie ist innerhalb
20 etwa 3 bis 72 Stunden beendet.
Das verfahrensgemäß eingesetzte Cystein-Derivat (2) kann nach Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise in
folgenden Druckschriften beschrieben sind: j. org. Chem., Bd. 16 (1959), 749; HeIv. Chim. Acta,
Bd. 32 (1949), 866; J. Biol. Chem., Bd. 140 (1941), 131.
1 Reaktionsschema 2
R1-SCH0CH-NH-CH-COr7
II
(0) COOR0 η ζ
(Ia')
R1-S-CH2CH-NH-CH-COR^
(0) COOR0 η L
(Ia")
Rw R„, R3 und η haben die in den Patentansprüchen angegebene
Bedeutung,R7 ist eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder eine
Gr.uppe .—
-N
Y- ■
C00R4a 20
wobei R4 ein Cj-Cg-Alkyl- oder Phenyl-C.-Cg-alkylrest ist,
und R7, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe
25 COOH
ist.
Die Verbindung (1a") kann durch Umsetzung der Verbindung (1a1) mit einer Säure in Gegenwart eines Scavengers, wie
Anisol, Thioanisol oder Dimethylsulfid, hergestellt werden.
Beispiele für geeignete Säuren sind organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, (TFA), Methansulfonsäure
und Trif luormethansulfonsäur.e, sowie anorganische Säuren,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Fluorwasserstoffsäure.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
Äther, wie Diäthyläther, THF und Dioxan, Ester, wie Methylacetat und Äthylacetat, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid und Chloroform. Bei Verwendung von Trifluoressigsäure ist kein zusätzliches Lösungsmittel
erforderlich. Deshalb wird diese Säure bevorzugt. Das Scavenger, wie Anisol wird in einer Menge von gewöhnlich
etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (1a1) verwendet. Die Umsetzung wird bei
einer Temperatur von etwa 0 bis 500C, vorzugsweise von etwa
0 bis 25°C durchgeführt. Sie ist innerhalb etwa 1 bis 10 Stunden beendet.
0 0.
R1-SCH2CH-NH2 + R3-C-C-OH
20 (O)n COOR2
• > R1-S-CH9CH-NH-Ch-COOH
25 λ I 2I
(O)n COOR2
(5)
In den Formeln haben R-, R-, R3 und η die in den Patentansprüchen
angegebene Bedeutung.
Die Verbindung (5) kann durch Umsetzung des Cystein-Derivats (2) mit der tx-Ketosäure (4) hergestellt werden. Die intermediär
bei der Umsetzung des Cystein-Derivats (2) mit der a-Ketosäure (4) gebildete Schiff-Base wird in Gegenwart
eines komplexen Metallhydrids reduziert. Beispiele für verwendbare
komplexe Metallhydride sind Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Lithiumcyanoborhydrid.
Das komplexe Metallhydrid wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 2 bis 6 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis
3 Mol pro Mol Cystein-Derivat (2) verwendet. Die a-Ketosäure (4) wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis
10 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis 5 Mol pro Mol des Cystein-Derivat s (2) verwendet. Die Umsetzung wird in einem inerten
Lösungsmittel durchgeführt, das bei der Reaktion nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser,
Alkohole, wie Äthanol, Methanol und Isopropanol, Äther, wie Diäthyläther, THF und Dioxan, sowie aprotische polare
Lösungsmittel, wie DMF und DMSO. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch verwendet werden. Die Umsetzung
wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 0 bis 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Sie ist
innerhalb etwa 3 bis 24 Stunden beendet. Bei Verwendung von Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumcyanoborhydrid verläuft
die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa 6,5 bis 8,5, vorzugsweise im neutralen pH-Bereich sehr rasch.
Reaktionsschema 4
, -S-Ch0CH-NH-CH-COOH
la , 2,
(O)n C00R2a
(6)
r r
R1 -S-CH0CH-NH-CH-CO-N
la ι 2 , \
(O)n COOR2a
HN
COOR
4a (7)
COOR
(Ib)
In den Formeln haben R, und η die in den Patentansprüchen
angegebene Bedeutung, R1 ist ein C5-C1.-Alkyl-, C^-Cg-Alkenyl-
oder C^-Cg-Cycloalkyl-C.-Cg-alkylrest oder eine Gruppe
der allgemeinen Formel
-CH-COOR68
R5 ■
wobei Rg ein C..-Cg-Alkylrest ist und Rg die in den Patentansprüchen
angegebene Bedeutung hat, R2a ist ein C.-Cg-Al-
kylrest, R. ist ein C.-Cc-Alkyl- oder Phenyl-C.-C-.-alkyl-4a Io id
rest.
Nach dem Reaktionsschema 4 wird die Verbindung (1b) durch Umsetzung der gemäß Reaktionsschema 1 bis 3 erhaltenen
Carbonsäure (6) mit dem Amin (7) hergestellt. Die Umsetzung
kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Beispiele werden nachstehend gegeben.
(i) Kondensation der Carbonsäure (6) mit dem Amin (7)
in Gegenwart eines Kondensationsmittels;
(ii) Umsetzung der Carbonsäure (6) mit einem Halogenameisensäurealkylester
zum gemischten Anhydrid , das sodann mit dem Amin (7) umgesetzt wird;
(iii) Umwandlung der Carbonsäure (6) in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. ein p-Nitrophenylester,
N-Hydroxysuccinimidester oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester,
der sodann mit dem Amin (7) umgesetzt wird;
(iv) Umsetzung des Halogenids der entsprechenden Carbonsäure (6) mit dem Amin (7).
(v) Andere Verfahren.
Die Carbonsäure (6) wird mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Essigsäureanhydrid, zu einem Säureanhydrid umgesetzt,
das mit dem Amin (7) umgesetzt wird. Man kann auch das Amin (7) mit einem niederen Alkylester der Carbonsäure
(6) umsetzen.
Die vorstehend unter (i) bis (v) beschriebenen Verfahren werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Das Verfahren
(i) ist bevorzugt und wird deshalb eingehender beschrieben. Bei dem Verfahren (i) wird als Kondensationsmittel
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), DCC-N-hydroxysuccinimid,
DCC-N-hydroxybenzotriazol, DCC-N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid,
Diphenylphosphorylazid
(DPPA)-triäthylamin oder Diäthylphosphorocyanidat (DEPC)-triäthylamin
verwendet. Die Aufzählung ist beispielhaft.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die verschiedenen
üblichen Lösungsmittel^in Frage, die die Reaktion nicht
stören. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform
und Dichloräthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther, wie Diäthyläther, THF
und Dioxan, Ester, wie Methylacetat und Äthylacetat, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und
HMPA. Das Amin (7) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 1,2 Mol,
pro Mol Carbonsäure (6) verwendet. Das Kondensationsmittel wird in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa
1 bis etwa 1,2 Mol pro Mol der Carbonsäure (6) verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Tempera-
tür von etwa -200C bis +300C, vorzugsweise etwa -100C bis
Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb etwa 3 bis 24 Stunden beendet.
1 Reaktionsschema 5
R1-S-CH0-CH-NH-CH-CO-N
1I 2I
(0)
COOR0 η ζ
(Ib)
Hydrolyse
R1. -S-CH0-CH-NH-CH-CO-N
Ib ι Z ι \
(0)
COOH (Id)
COOR,
I
COOH
COOH
In den Formeln haben R
R4 und η die in den Pa
tentansprüchen angegebene Bedeutung. R1^ ist ein C5-C14-Alkyl-,
C2~Cg-Alkenyl- oder C-j-Cg-Cycloalkyl-Cj-Cg-alkylrest
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-CH-COOH
Rr-
wobei R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der
Maßgabe, daß in der Formel (1b) die Reste R
nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
R4 und R6
Nach dem Reaktionsschema 5 werden die Verbindungen der allgemeinem
Formel (1d) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) hergestellt, wobei mindestens
einer der Reste R~, R4 und Rg eine Estergruppe ist.
Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Gemische aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, einem Äther, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, und Acetonitril. Beispiele für geeignete Ba-
einer der Reste R~, R4 und Rg eine Estergruppe ist.
Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Gemische aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, einem Äther, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, und Acetonitril. Beispiele für geeignete Ba-
sen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid.
Wenn der Rest R. ein C5-C14-Al]CyI-, ^-Cg-Alkenyl- oder
C3-Cg-CyClOaIKyI-C1-Cg-alkylrest ist, wird die Base im allgemeinen
in einer Menge von etwa 2 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 2,2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen
Formel (1b) verwendet. Wenn der Rest R1 die Gruppe
-CH-COOR. 10 R5
ist, wird die Base im allgemeinen in einer Menge von etwa 3 bis 4 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis 3,3 Mol pro Mol der
Verbindung (1b) verwendet. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40 C, vorzugsweise
unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Sie ist innerhalb etwa 30 Minuten bis 12 Stunden beendet.
Die nach den Reaktionsschemata 1 bis 5 erhaltenen Verbindüngen
lassen sich aus dem Reaktionsgemisch leicht abtrennen und nach üblichen Methoden reinigen. Beispiele für
derartige Methoden sind Lösungsmittelextraktion, Verdünnen, Destillation und Umkristallisation, Säulenchromatographie,
präparative Dünnschichtchromatographie, Ionenaustauschchromatographie
und Gelchromatographie.
Als Arzneistoffe werden die Verbindungen der Erfindung gewöhnlich als solche oder nach Verarbeitung zu Arzneimitteln
gegeben. Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die üblichen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Excipientien
verwendet, z.B. Füllstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Netzmittel, Sprengmittel, grenzflächenaktive Stoffe
und Glasiermittel.
Die Arzneimittel können z.B. in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granu-
laten. Kapseln, Suppositorien oder Injektionspräparaten
vorliegen. Die Herstellung dieser Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise und nach üblichen Methoden. Der
Wirkstoffgehalt in den Arzneimitteln kann in einem verhältnismäßig
breiten Bereich liegen. Gewöhnlich beträgt der Wirkstoffgehalt etwa 1 bis 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise
etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent. Die Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff enthalten.
Die Prolin-Derivate der Erfindung können oral, parenteral oder rektal in einer Tagesdosis von 0,06 bis 50 mg pro
kg Körpergewicht unterteilt in 1 bis 3 Dosen gegeben werden.
Nachstehend werden Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
und der Endprodukte gegeben. In den Beispielen haben die Ausdrücke α- und ß-Isomer und A- und B-Isomer
folgende Bedeutung:
(i) Von den zwei Isomeren, die bei der Umsetzung von S-Alkyl-L-cystein-äthylester und 2-Brompropionsäuretert.-butylester
anfallen, wird das bei der Kieselgel-Säulenchromatographie mit Diäthyläther/n-Hexan
erhaltene erste Eluat als α-Isomer und das zweite Eluat als ß-Isomer bezeichnet. Sämtliche aus einem
α-Isomer hergestellte Verbindungen werden ebenfalls als α-Isomere bezeichnet. Die aus einem ß-Isomer
hergestellten Verbindungen werden dementsprechend als ß-Isomere bezeichnet.
(ü) Die 2 oder 4 Isomeren, die bei der Umsetzung von S-[1-Äthoxycarbonylalkyl]-L-cysteinäthylester mit
2-Brompropionsäure-tert.-butylester anfallen, wird das bei der Kieselgel-Säulenchromatographie mit Diäthyläther/n-Hexan
anfallende erste Eluat als Α-Isomer und das als zweite Eluat anfallende Produkt
als B-Isomer bezeichnet. Dementsprechend wer-
den die aus einem Α-Isomer hergestellten Verbindungen als Α-Isomere und die aus einem B-Isomer anfallenden
Produkte als B-Isomere bezeichnet.
5 BeispielA
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester
(α- und ß-Isomere)
Eine Lösung von 2,5 g S-Hexyl-L-cysteinäthylester und
2,3 g. 2-Brompropionsäure-tert.-butylester in 6 ml HMPA
wird mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gründlich
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 1 : 2-Gemisch aus Diäthyläther und '
η-Hexan gereinigt. Es wird das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl aus dem ersten Eluat erhalten.
Ausbeute 1,2 g.
Ca]^1= +27.3° (c=l.2, ÄChanol)
25
1H-NMR (CDCl3): δ
0.88 (3H5 C5 J=5Hz)5 1.27 (3H5 d5 J=7Hz),
1.29 (3H5 C5 J=7Hz), .1.4-1.8 (8H,m)5
30 1.45 (9H5 s)5 2.55 (2H5 C5 J=7Hz)5
2.80 (2H5 d5 J=OHz)5 3.32 (IH5 q5 J=7Hz)5
3.46 (IH5 C5 J=7Hz), 4.20 (2H5 q, J=7Hz)
1 Das ß-Isomer der Titelverbindung wird als farbloses öl aus
dem zweiten Eluat erhalten. Ausbeute 1,1 g.
[a]j*1= -40.4° (c=0.8, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3): fi
0.89 (3H, t, J=SHz), 1.29 (3H, C, J=7Hz),
1.29 (3H5 d, J=7Hz), 1.4-1.8 (8H, m) ,
1.47 (9H5 s), 2.54 (2H, t, J=7Hz), 2.70 (IH5
d-d5 J=13 Hz5 7.5 Hz)5 2.92 (IH5 d-d5 J=13Hz5
5Kz), 3.29 (IH5 q, J=7Hz)5 3.47 (IH5 d-d5
J=7.5Hz, 5Hz), 4.21 (2H, q, J=7Hz)
.Beispiel B
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester
(α- und ß-Isomere)
8,6 g S-Pentyl-L-cysteinäthylester werden mit 8,2 g
2-Brompropionsäure-tert.-butylester und 5,5 ml Triäthylamin gemäß Beispiel A umgesetzt. Das α-Isomer wird als
farbloses öl aus dem ersten Eluat erhalten. Ausbeute 3,9 g.
[a]£J e +28.6° (c=1.05 ÄChanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.90 (3H5 t, J=5.5Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz),
1.29 (3H5 t, J=7Hz), 1.45 (9H5 s), 1.3-1.8
(6H5 m), 2.56 (2H, t, J=7Hz), 2.81 (2H, d5
J=6Hz), 3.32 (IH, q5 J=7Hz), 3.46 (IH, t,
J=6Hz), 4.20 (2H5 q, J=7Hz)
Zweites Eluat (ß-Isomer), Ausbeute 3,6 g.
[a]p5 = -42.2° (c=l.O5 Äthanol)
1H-NMR (CDCl,) : δ 3^
0.90 (3H5 t, J=5.5Hz)5 1.30 (3H5 d, J=7Hz),
1.30 (3H5 t, J=7Hz)5 1.47 (9H5 s), 1.3-1.8
(6H5 m), 2.23 (IH5 br s), 2.54 (2H5 C,
J=7Hz)5 2.70 (IH5 d-d5 J=13Hz5 8 Hz)5 2.92
(IH5 d-d5 J=13Hz, 5.5Hz)5 3.29 (IH, q5
J=7Hz)5 3.45 (IH, d-d, J=8Hz, 5.5Hz)5 4.21
(2H5 q5 J=7Hz)
15
Beispiel C
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanin
(α-Isomer).
800 mg gemäß Beispiel A hergestelltes α-Isomer werden in 5 ml TFA gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das TFA unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser gegos-
25 sen. Das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel
30 unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert. Es wird das
α-Isomer der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 580 mg. F. 134 bis 136°C.
[a]p1 = +20,9° (c=0,6; DMF)
[a]p1 = +20,9° (c=0,6; DMF)
- 23 1 Beispiele D-P
Die nachstehend in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel C hergestellt.
5
CH.
(R) I 3
R1 -S-CH0CIl-NH-CH-CO0H
Z ι Λ Z
Z ι Λ Z
Beispiel R Isomer (*) Drehwert F., 0C
(in DMF)
D CIl3 (CH2) 5- . β Γ«]^1 = -26.6° (c=0.7) 130-132.5
E CH3(CH2)4- α [«.Id1 = +21.9° (c-0.9) 134-136
F ClI3 (ClI2)^- β [α]^1 = -28.1° (c=0.9) 124-125
CD Ca) CD
- 25 1 BeispielG
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-(R,
S)-alanin
5
5
Eine Lösung von 1,4 g S-Hexyl-L-cysteinäthylester in 25 ml
Äthanol wird mit 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird
unter Eiskühlung mit 2,6 g Brenztraubensäure versetzt und mit 4 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 eingestellt.
Sodann wird das Gemisch allmählich mit 750 mg Natriumcyanoborhydrid
versetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Es wird
eine schwach alkalische Lösung erhalten, die mit Diäthyläther gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird mit 1 η Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es hinterbleiben 1,5 g der Titelverbindung.
25Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(α-Isomer).
Eine Lösung von 650 mg 90prozentigem DEPC in 2 ml DMF wird
unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,0 g des in Beispiel C erhaltenen a-Isomers und 620 mg (S)-Prolin-tert.-butylester
in 10 ml DMF gegeben. Sodann wird eine Lösung von 0,5 ml Triäthylamin in 2 ml DMF langsam eingetropft. Das
Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung und weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser gegossen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gemacht. An-
schließend wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Extrakt unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Kie-Säulen-
selgel-fchromatographie mit einem 30 : 1 Gemisch aus Chloroform
und Methanol gereinigt. Es wird das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl in einer Ausbeute von 1,5 g
erhalten.
Ml1= -28.2° (c=0.8, Äthanol)
10 u
1H-NMR (CDCl3) : δ · · -~~
0.88 (3H5 t, J=5Hz), 1.2-1.5 (6H, m) ,
1.45, 1.46 ( i.g. 9H, jew. s), 1.2-1.8 (8H5
rn)5 1.8-2.5 (4H5 m) , 2.5-3.0 (4H5 m), 3.4-3.9
(4H5 m), 4.1-4.5 (3H5 m)
Beispiel 2
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-
alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (ß-Isomer)
Gemäß Beispiel 1 werden 1,0 g des in Beispiel D erhaltenen
ß-Isomers umgesetzt. Es werden 1,4 g des ß-Isomers der Titelverbindung
als farbloses öl erhalten.
[a]^1= -97.2° (c=0.95 Äthanol)
1H-NMR (CDCIo) : <5
30 J
0.88 (3H5 t, J=5Hz), 1.29 (3H5 C5 J=7Hz),
1.29 (3H5 d3 J=6.5 Hz)5 1.44, 1.46 (i.g. 9H5
'jew. s), 1.2-1.8 (8H5 m), 1.8-2.2 (4H5 m),
Anm. : i.g. = insgesamt jew. = jeweils
2.54 (2H5 t, J=7Hz), 2.70 (IH5 d-d, J=13Hz,
7.5Hz)5 2.92 (IH5 d-d, J=l3Hz, 5Hz), 3.2-3.7
(4H, m), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.3-4.5 (IH, m)
5
Beispiel 3
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-buty!ester
(ß-Isomer) 10
Gemäß Beispiel 1 werden 1,5 g gemäß Beispiel F hergestelltes
ß-Isomer umgesetzt. Es werden 2,2 g des ß-Isomers der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
["Ho1= -94.3° (C=LO5 Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.89 (3H5 t, J=5.5Hz)5 1.29 (3H, C5 J=7Hz)5
1.29 (3H5 d5 J=7Hz), 1.44, 1.47 ( ΐ.σ. 9Η,
20
jew. s), 1.3-1.8 (6H5 m) , 1.8-2.3 (4H5 m),
2.52 (2H, t, J=7Hz), 2.68 (IH5 d-d5 J=13Hz,
7Hz)5 2.90 (IH5 d-d, J=13Hz5 6Hz)5 3.31 (IH5
q, J=7Hz)5 3.58 (IH5 d-d, J=7Hz, 6Hz)5
3.4-3.7 (2H, m)5 4.20 (2H5 q, J=7Hz), 4.3-4.5
(IH, m)
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(α-Isomer) und dessen L-Argininsalz
35 670 mg N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-buty!ester
(α-Isomer) und 0,5 ml Anisol
werden in 4 ml TFA gelöst. Die Lösung wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das TFA unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung
hat einen pH-Wert von 8. Die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1 η Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es
wird das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl in einer Ausbeute von 540 mg erhalten.
500 mg des Produkts werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 217 mg L-Arginin in 4 ml Wasser versetzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und das
Äthanol erneut unter vermindertem Druck abdestilliert. Dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt. Schließlich wird
der Rückstand mit wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die ausgefällten.Kristalle werden abfiltriert. Es wird das
L-Argininsalz der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 580 mg. F. 63 bis 65°C
[a]p° = -32,7° (c = 0,8; Äthanol).
25
Beispiel 5
Herstellung von N-[(R)-i-äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(ß-Isomer) und dessen L-Argininsalz
Beispiel 4 wird mit 690 mg N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]
-alanyl- (S) -prolin-tert.-butylester (ß-Isomery
hergestellt gemäß Beispiel 2) wiederholt. Es wird das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
Ausbeute 520 mg. Das L-Argininsalz der Titelverbindung schmilzt bei 73 bis 76°C.
[a]p° = - 61,7° (c = 0,8; Äthanol).
[a]p° = - 61,7° (c = 0,8; Äthanol).
1 Beispiel 6
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]-
alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer) und dessen L-Argininsalz
5
Das ß-Isoraer der Titelverbindung wird als farbloses öl aus
660 mg des gemäß Beispiel 3 hergestellten N-[(R)-1-Xthoxycarbonyl-2-pentylthioäthylalany1]-(S)-prolin-tert.-butylesters
(ß-Isomer) gemäß Beispiel 4 hergestellt. Ausbeute 590 mg. Das L-Argininsalz der Titelverbindung schmilzt
bei 72 bis 800C.
[a]p1 = -38,2° (c=0,8; Äthanol).
[a]p1 = -38,2° (c=0,8; Äthanol).
Beispiel 7 15
Herstellung von N-[(R)-i-äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester.
Gemäß Beispiel 1 werden 1,0 g des gemäß Beispiel G hergestellten N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]- (R,S) alanins
umgesetzt. Es werden 1,4 g der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
[a]Q1= -61.0° (c»1.0; Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H, t, J=5Hz)3 1.2-1.4 (6H5 m),
1.44, 1.49 (i.g. 9H, jew.s), 1.2-1.8 (8H5
g0 m), 1.8-2.3 (4H5 m), 2.3-2.9 (4H3 m),
3.3-3.8 (4H, m), 4.0-4.5 (3H5 m)
- 30 1 Beispiele
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
und dessen L-Argininsalz 5
Gemäß Beispiel 4 werden 600 mg N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(hergestellt gemäß Beispiel 7) mit 0,41 ml Anisol und 4 ml TFA umgesetzt. Es werden 480 mg der Titelverbindung
als farbloses öl erhalten. Das L-Argininsalz der Titelverbindung schmilzt bei 55 bis 65°C.
[a]p1 = -39,5° (c=0,7; Äthanol).
Beispiel 9 15
Herstellung von N-[(R)-i-Carboxy-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(ci-Isomer)
Eine Lösung von 600 mg N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(α-Isomer; hergestellt in Beispiel 4) in 8 ml Äthanol wird unter Eiskühlung und
Rühren mit 3,2 ml einer 1 η Natronlauge versetzt. Das Gemisch
wird weitere 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf eine mit Dowex 50W-X8 (in der H -Form)
gefüllte Säule aufgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser gewaschen und mit 4prozentiger wäßriger Pyridinlösung
eluiert. Fraktionen der Titelverbindung werden gesammelt und gefriergetrocknet. Das erhaltene Pulver wird
aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umgefällt. es wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 270 mg.
F. 109 bis 112°C.
[a] ^1 = -45,6° (c = 0,6; Äthanol)
[a] ^1 = -45,6° (c = 0,6; Äthanol)
Beispiele 10 bis 12 35
Die nachstehend in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 9 hergestellt.
CH0
(R)
R1 -S-CH0CIi-NH-CII-CO-N
1 Z| *
CO2H
Beispiel R-
Isomer (*) Drehwert
(in Äthanol)
(in Äthanol)
F., 0C
[α]20 - -109.6° (c=0.6) 73-77
(CH2)
RS [α]22 = -77.5° (c=0.7)
66-78
ClU(CH9),-
Γα]23 » -104.7° (C=O.4) 76-83
- 32 1 Beispiel H
Herstellung von N-[(R)-i-Athoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester
(α- und ß-Isomere) 5
Eine Lösung von 5,9 g S-Heptyl-L-cysteinäthylester und
5,5 g 2-Brompropionsäure-tert.-butylester in 20 ml HMPA wird mit 3,4 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit
einem 1 : 3 Gemisch aus Diäthylather und η-Hexan gereinigt.
Aus dem ersten Eluat wird das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl erhalten. Ausbeute 2,8 g.
on
[a]£ = +26.9° (c=0.9, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H5 t, J=5Hz)·, 1.27 (3H5 d, J=7Hz),
1.29 (3H, t, J=7Hz)3 1.4-1.8 (10H5 m), 1.45
(9H, S)5 2.55 (2H5 t, J=7Hz), 2.80 (2H5 d,
25
J=6Hz)5 3.32 (IH5 q5 J=7Hz), 3.46 (IH5 t5
J=7Hz)5 4.20 (2H5 q, J=7Hz)
Das ß-Isomer der Titelverbindung wird als farbloses Öl aus
dem zweiten Eluat erhalten. Ausbeute 2,6 g.
9(1
[cOq = -38.6° (c=l.3, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : ζ
0.88 (3H9 C3 J=7Hz), 1.29 (3H5 t, J=7Hz),
1.30 (3H5 d, J=7Hz), 1.4-1.8 (iOH, m),
1.47 (9H5 s), 2.54 (2H, C5 J=7Hz),
2.70 (IH5 d-d, J=l3Hz, 7.5Hz)5 2.92 (IH3
d-d, J=13Hz5 5Hz), 3.29 (IH3 q, J=7Hz),
• 3.47 (IH3 d-d5 J=7.5Hz3 5Hz)3 4.21 (2H5 q,
J=7Hz)
15 20 25 30
Beispiele I-K
Die nachstehend in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel H hergestellt.
35
ClI0
(R) I 3
R1-S-CH0Ch-NH-CH-CO0-C(CH0)0
Zi £. L JJ
Zi £. L JJ
C 2 2 5
. Drehwert ,
Beispiel R^ isomer (*) (in Äthanol) 1H-NMR (CDCl3) :&
0.88 (3H, t, J=5Hz),
1.27 (311, d, J=71Iz),
1.29 (311, C, J=7Hz),
1.4-1.8 (IAIl, m), 1.45 (911, s)
α [α] η " +25·3° (C=O.8) 2.55 (2Η, t, J=7Hz),
2.80 (211, d, J=6IIz),
3.32 (IH, q, J=7Hz),
3.46 (IH, t, J=7Hz),
CIl (CH9 )8- 4.20 (III, q, J=7llz)
0.88 (3H, t, J=5Hz),
1.29 (311, t, J=7Hz),
1.30 (3H, d, J=7Hz),
9n 1.4-1.8 (1411, in), 1.47 (9Π, s),
f. - -35.3° (C=O.7)* 2.54 (2H, t, J«7Hz),
2.70 (IH, d-d, J=I3Hz, 7.511z),
2.92 (IH, d-d, J=13llz, 5Hz),
3.29 (IH, q, J=7llz),
3.47 (111, d-d, J=7.51Iz, 5Hz), e
4.21 (211, q, J=7Hz) Yl
CD CD CJ CD
Tabelle 3 - Fortsetzung
Isomer (*)
Drehwert
(in iithanol)
(in iithanol)
H-NMR
(CDCl3) :
+22.6° (c-1.1)
j CH3(CH2)10-
0
1
1
1
2
2
2
3
3
1
1
1
2
2
2
3
3
88
28
28
45
13
54
80
31
46
20
28
28
45
13
54
80
31
46
20
(311, (311, (3H1
(911, (IH, (211, (211,
(111, (IH, (211,
t, d, s) br t, d, q, t, g,
J=5.5llz) J-71IZ),
1.2-1.7 (1811, m) s), J-7HZ),
J=6Hz), J-7HZ), J-6Hz), J-7Hz)
-30.9° (c=0.9)
0.
1.
1.
1.
1.
2.
2,
2,
2,
3.
4,
88
29
29
46
08
54
70
92
29
45
21
29
29
46
08
54
70
92
29
45
21
(311, (311, (311,
(911, (IH, (211, (IH,
(IH, (IH1 (HI,
(211,
d. s) br t, J d-d, d-d, q, J d-d,
J=5.5Hz), J-7HZ), J-7IIz) ,
1.2-1.7 (1811, m) s),
J=13.5llz, 7.5Hz) J=13.51lz, 5.5Hz)
-7Hz), J=7.5Hz, 5.51Iz),
-7Hz)
Tabelle 3 - Fortsetzung
1.27 (311, d, J=7Hz),
1.29 (311, t, J-7Hz),
1.A5 (9H, s),
0.7-2.0 (1111, m) ,
α Γα1η = +29.6° (c=0.7) 2.AA (211, d, J=6.5llz)
2.78 (2H1 d, J=61Iz),
3.31 (IH, q, J-7Hz),
O3.45 (UI, t, J-6II2),
-CH0 4.20 (211, O1J-7Hz)
 2 s
1.29 (311, d, J-7Hz),
1.29 (311, t, .J-7Hz), 1.49 (911, s),
0.7-2.0 (1111, in),
Ca] η = "36.1° (c-0.8) 2.42 (211, d, J=6.5Hz),
2.70 (UI, d-d, J=13llz, 7.5Hz)
2.92 (UI, d-d, J-13HZ, 5Hz),
3.29 (HI, q, J-7HZ),
3.47 (IH, d-d, J=7.5Hz, 5Hz),
4^21_12H j_<i i_J =7 Hz)_
cn co cd
- 37 Beispiel L
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptyl-
thioäthyl]-alanin (α-Isomer) 5
2,7 g gemäß Beispiel A hergestelltes α-Isomer von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester
werden in 10 ml TFA gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das TFA unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit gesättigter wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Danach wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. Es
wird das α-Isomer der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 2,0 g. F. 130 bis 132°C.
20 [a]p4 = +20,5° (c=0,8; DMF).
Beispiele M bis S
Die nachstehend in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen 25 wurden gemäß Beispiel L hergestellt.
CM
O
O
OO I
O—U*
CM
cn
ι-Η
CS
es
O
CM
0) •Η D: OJ
•Η (U CQ
CM
ι—Ι
CM
O
Il
in
CM
cn
CM Q
CM
cn
co
I—!
cc
CM
00
O H O
cn
OO rH
Il
CM Q
(—1
I CO
CM
PT*
O ro
C-J
cn
CM
O Il
CM
CM
Il
CM Q ι—ι
3
ca
00 C-J
cn O
Tabelle 4 - Fortsetzung
Beispiel R1 Isomer (*) Drehwert F.,
P CI13(CII2)1Q" α C α] ρ2 = +16.7° (c=0.9, DMF) 124-127
Q ph (rn ) 3 [ot]n° - -21.4° (c=0.6, ethanol) 122-124
R ( >-CH2- α t«^D4 = +22-°° (c=0.9, DMF) 147-150
= -21.7° (c=0.5, DMF) 139-141
- 40 1 Beispiel T
Herstellung von' N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptyl-thioäthyl]-(R,S)-alanin
5
5
Eine Lösung von 5 g S-Heptyl-L-cystein-äthylester-hydrochlorid
in 70 ml Äthanol wird mit 10 ml Wasser und sodann unter Eiskühlung mit 2,8 g Brenztraubensäure versetzt.
Das Gemisch wird mit 4 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Sodann werden langsam 2,3 g Natriumcyanoborhydrid
eingetragen, und das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
gelöst. Es wird eine schwach alkalische Lösung erhalten. Die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen. Die
wäßrige Phase wird mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der
Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 3,9 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13 25
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(ß-Isomer)
Eine Lösung von 1,0 g des gemäß Beispiel M erhaltenen
ß-Isomers von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanin
und 580 mg (S)-Prolin-tert.-butylester in 14 ml. DMF wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung
von 590 mg 90prozentigem DEPC in 2 ml DMF versetzt. Sodann wird in das Gemisch langsam eine Lösung von 1,43 ml
Triäthylamin in 2 ml DMF eingetropft. Das erhaltene Ge-
misch wird 2 Stunden unter Eiskühlung und weitere 1O Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert.
Der-Äthy.lacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 30 : 1 Ge-
!Q misch aus Chloroform und Methanol gereinigt. Es wird die
Titelverbindung als farbloses öl erhalten. Ausbeute 1,4 g.
[a]J2= -92.0° (c=0.7, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
15 0.88 (3H3 t, J=5Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz),
1.29 (3H, d, J=6.5Hz)3 1.2-1.8 (1OH, m),
1.44, 1.46 (i.g. 9H3 jew. s), 1.8-2.3 (4H3
m), 2.52 (2H, t, J=7Hz), 2.69 (IH, d-d,
20
J=13Hz, 7.5Hz), 2.91 (IH, d-d, J=l3Hz, 6Hz),
3.2-3.7 (4H3 m), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.3-4.5
(IH3 m)
Beispiele 14-16
Die nachstehend in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 13 hergestellt.
CH
(R) I R,-S-CH0CH-NH-CH-CO-N
* (s y
COnCJL
2 2 5
CO2-C(CH
Isomer (*)
Drehwert (in Äthanol) LH-NMR (CDCl3)
r ι21
[a]D
[a]D
-87.8° (c=0.7) 0.88 (311, t, J-5Hz),
1.29 (311, t, J-711Z),
1.30 (3H, d, J=7IIz), 1.2-1.8 (14H, m),
1.44, 1.47 (insges. 9H, jew. s),
1.8-2.3 (4H, m),
2.52 (2H, t, J=7Hz), 2.69 (HI, d-d, J-13IIz, 7.5Hz),
2.91 (IH, d-d, J-13HZ, 6Hz), 3.2-3.7 (411, m) ,
4.20 (211, q, J=7Hz), 4.3-4.5 (III, m)
Tabelle 5 - Fortsetzung
Isomer (*)
Drehwert (in Äthanol)
ΊΙ-NMR (CDCl3)
CH3(CU2)l0"
r τ20 C«]D
-78.0° (c=0.8)
o-
CH0-
-81.8° (c-1.0)
0.88 (3H, t, J=5.5Hz), 1.29 (311, t, J=7llz),
1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.44, 1.46 (insges. 9H, jew. s),
1.2-1.7 (18H, m),
1.7-2.3 (411, τη) ,
2.54 (211, t, J-7Hz), 2.65 (HI, d-d, J=13.5Hz, 7.5Hz),
2.93 (IH, d-d, J=13.5Hz, 5.5Hz),
3.2-3.7 (AH, τη),
4.20 (2H, q, J=7Hz),
AJtZ1LJ Ll11.
1.29 (311, t, J=7Hz), 1.29 (311, d, J-7Hz),
1.44, 1.46 ( insges. 9H, jew. s), 0.7-2.2 (1511, m) ,
2.41 (211, d, J=711z), 2.70 (Hl, d-d, J=1311z, 7.51Iz)
2.92 (IH, d-d, J=13Hz, 5Hz), 3.2-3.6 (411, ra) ,
4.20 (2H, q, J=7Hz),
4.3-4.5 (IH, m)
- 44 1 Beispiel 17
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(ß-Isomer) und dessen L-Argininsalz
750 mg des gemäß Beispiel 13 hergestellten ß-Isomers von
N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S) prolin-tert.-butylester
und 0,52 ml Anisol werden in 5 ml TFA gelöst. Die Lösung wird 2 1/2 Stunden bei Raumtempera- tür
gerührt. Danach wird das TFA unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer gesättigten wäßrigen
Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Der pH-Wert
der Lösung beträgt 8. Die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1 η Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es hinterbleibt das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl. Ausbeute 580 mg.
550 mg des Produkts werden in 10 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 230 mg L-Arginin in 4 ml Wasser versetzt.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Verfahren
wird mehrmals wiederholt. Schließlich wird der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umgefällt.
Es werden 650 mg L-Argininsalz der Titelverbindung erhalten.
F. 64 - 68°C.
4 = -57,3° (c = 0,8; Äthanol).
- 45 1 Beispiel 18
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(ß-Isomer) und dessen Maleat.
720 mg des gemäß Beispiel 17 erhaltenen ß-Isomers von
N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthy1]-alanyl-(S) prolin
werden in 10 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 200 mg Maleinsäure
in 15 ml Äthylacetat versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von
Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 670 mg der Titelverbindung vom P. 76 bis 79°C erhalten.
[a]p5 = - 62,3° (c = 0,7; Äthanol)
Beispiele 19-21
Die nachstehend in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 17 hergestellt.
CH,
(R)
R1-S-CH0CH-NH-CH-CO-N
1 /ι .> * L-Argininsalz
CO2H
R-
Isomer (*) Drehwert
(in Äthanol)
(in Äthanol)
F., °C
ClU(ClI0),.-C«]d°
-» -53.0° (C=O.7) . 82-87
20 CH3 (CH2) 10-
= -52.7° (c=1.0)
45-50
CH2- β = -54.3° (c=0.7)
83-89
- 47 1 Beispiel
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-(R,
S)-alany1-(S)-prolin-tert.-butylester
5
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 13 aus 1,0 g gemäß Beispiel .T hergestelltem N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-(R,S)-alanin
hergestellt. Ausbeute 1,3 g farbloses öl.
10
[α]£χ- -54.3° (c=0.8; Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) :
<5
0.88 (3H1 t, J=5Hz), 1.2-1.4 (6H, m),
15 1-44, 1.46 (i.g. 9H5 jew. s), 1.2-1.8 ClOH3
m), 1.8-2.3 (4H3 tn), 2.3-2.9 (4H3 m) ,
3.3-3.8 (4H5 m), 4.0-4.5 (3H5 m)
Beispiele 23-27
Die nachstehend in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 22 hergestellt.
CH.
(R)
R1 -S-CH0CH-NH-CH-CO-Nx
I Z| (R,S) (SJV
(0) COCH
Drehwert
(in Äthanol) H-NMR (CDCl0)
(in Äthanol) H-NMR (CDCl0)
on
-48.9° (c=0.9) 0.88 (3H, t, J=5Hz), 1.2-1.7 (2OH, m),
1.44, 1.46 ( insges. 9H, jew. s), 1.8-2.7 (611, m), 2.7-2.9 (211, ra) ,
3.2-3.9 (411, ra), 4.0-4.5 (311, ra)
OO
CH3 (CII9 )5-
= -45.8° (C=O.8) 0.89 (311, t, J=5Hz),
1.2-1.4 (611, ra).
1.45, 1.47 (insges. 9H, jew. s), 1.2-2.4 (1211, m),
3.1-3.4 (411, m),
3.4-4.0 (4H, m), 4.1-4.5 (311, m)
αϊ:, '. cd1. '.-'
cn ·
Tabelle 7 - Fortsetzung
Drehwert 1
Beispiel R1 η (in Äthanol) «-NMR (CI)Cl3)
1.2-1.4 (6H, m),
( >CH9- 0 [α]ff - -43.3° (c-0.8) 1.45, 1.46 ( insges. 9H, jew. s)
L 0.7-2.2 (1511, m),
t\ *\ f\
C*
» Λ·· * f\
y" f\ r\
t f\*·*
2.3-2.5 (211, m) , 2.6-2.9 (2H, m) ,
3.2-3.8 (411, in), 4.0-4.5 (311, m)
1.2-1.4 (611, m),
1.44, 1.45 ( insges. 9IJ, jew. s), ^x /CH0- " 9n 1.67 (311, s), 1.73 (311, s),
1.44, 1.45 ( insges. 9IJ, jew. s), ^x /CH0- " 9n 1.67 (311, s), 1.73 (311, s),
J>=< L 0 [a]n = -70.3° (c=0.9) 1.8-2.3 (411, m) , 2.6-2.9 (211, m) ,
ClU7 \l u 3.1-3.3 (211, m) , 3.3-3.9 (All, m),
J 4.0-4.5 (3H, m),
5.21 (IH, C, J=8llz)
0.89 (311, t, J=5Hz),
1.2-1.7 (611, m) ,
1.2-1.7 (611, m) ,
CII-(CH9) - 1 [alt.1 =-55.1° (c-0.8) 1.44, 1.47 ( insqes. 9H, jew. s),
J - 5 ü 1.3-2.4 (12H,im5,
2.5-3.2 (411, ij), 3.3-3.9 (411, m) ,
4.0-4.5 (311, tn)
I Beispiel 28
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
und dessen L-Argininsalz
530 mg des in Beispiel 22 erhaltenen tert.-Butylesters von
^T- [ (R) -1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
und 0,4 ml Anisol werden in 4 ml TFA gelöst. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur ge-
IQ rührt. Danach wird das TFA unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird in gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Der pH-Wert der Lösung
beträgt 8. Die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und die wäßrige Phase mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert
von 4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 370 mg der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
330 mg des Produkts werden in 8 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 137 mg L-Arginin in 3 ml Wasser versetzt.
Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und das
Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt. Sodann wird der Rückstand
mit wasserfreiem Diäthyläther versetzt und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 370 mg des
L-Argininsalzes der Titelverbindung vom F. 55 - 64 C er-
gQ halten.
[a]^0 = -40,3° (c=0,7; Äthanol)
Beispiele 29-33
Die nachstehend in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 28 hergestellt.
CH.
(R)
R1 -S-CIUCII-NH-CH-CO-N.
1I Z| (R, S) (Sh
(O)n CO2C2Il5
. L-Argininsalz
R-
Drehwert (in Äthanol) F., 0C
CH3(CH9)8-
[et]*9 = -35.6° (C=O. 7)
75-82
-26.3° (C=O.8)
70-74
1 cn
[«3η1 - -31.7° (c=0.7)
56-62
CH.
CH3 / Ml
33 CH3(CHO)5-
[α]*1 = -44.0° (c=0.8)
Ί22 : JD
-26.7° (c=0.7)
67-77
72-78
cn
CO CD
Beispiel 34
Herstellung von N-[(R)-1-Carboxy-2-heptylthioäthy1]-alanyl-(S)-prolin
(ß-Isomer)
Eine Lösung von 373 mg des in Beispiel 17 erhaltenen ß-Isomers von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
in 4 ml Äthanol wird mit 2,0 ml 1 η Natronlauge unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Danach
wird das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf eine mit Dowex 50W-X8 in der H -Form
gefüllte Säule gegeben. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser gewaschen und mit einer 4prozentigen wäßrigen Lösung
von Pyridin eluiert. Fraktionen der Titelverbindung werden gesammelt und gefriergetrocknet. Das erhaltene Pulver
wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umgefällt. Es werden 240 mg der Titelverbindung vom F. 75 bis
83°C erhalten.
[a]£3 =-108,1° (c = 0,6; Äthanol).
[a]£3 =-108,1° (c = 0,6; Äthanol).
Beispiele 35-38
Die nachstehend in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 34 hergestellt.
25
25
CH.
(R) I 3
R1-S-CH0CH-NH-CH-CO-N
1 2| * (S
CO0H
XCO
Isomer (*)
Drehwert
(in Äthanol)
(in Äthanol)
P.. °C
CH,(CH0)
22 D
-95.3° (C=O.7)
69-77
αϊ
U)
CU3(CiI2) 10- 3
-74.2° (c=0.3)
77-84
CH3 (CII2)
RS
-66.0° (c=0.6)
75-86
-CH2-
r π 24
[«1D
-105.3° (c=0.4)
86-91
Ο» ι ■ • ·♦
- 54 Beispiele 39-42
Die nachstehend in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 13 hergestellt.
5
CIl
(R) I J
,KSCH0CH-N-CH-CO-N
■ο *| H * (S
COOC2H
Maleat
COOR,
Beispiel R^
Isomer (*)
Drehv/ert
.tin Äthanol)
.tin Äthanol)
F., 0C
CH,
[α^3 = -70.3° (c=0.7)
82-84
(Jl Ul
C2H5
-68.3° (c=1.0)
82-86
= -62.4° (c=1.0)
72-75
42 -CH2-/
[al J8 = -70.4° (c=0.7)
109-111
cn :. \
ο * ·..* cn
co .·· '
- 56 Beispiele 43 und
Die nachstehend in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen
wurden gemäß Beispiel 17 hergestellt. 5
(R)
(CH0),SCH0CH-NH-CH-CO-N
2 6 2 j * (S
2 6 2 j * (S
COO R Λ
Maleat
CO2H
Beispiel Ro
Isomer (*)
Drehwert
(in Äthanol)
(in Äthanol)
F., 0C
43 -CH(CH3)
-60.8° (c=0.5)
103-104
44 -CH2CH(CH3)
CoOj8 = -60.7° (c=0.6)
110-111
- 58 1 Beispiel U
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanin-tert.-buty!ester
(A- und B-Isomere) 5
5,3 g S-Äthoxycarbonylmethyl-L-cysteinäthylester und 4,7 g
2-Brompropionsäure-tert.-butylester werden in 10 ml HMPA gelöst. Die Lösung wird mit 2,3 g Triethylamin versetzt
und 62 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Äthylace-
*tat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie
mit einem 5 : 3-Gemisch aus Diäthyläther und η-Hexan gereinigt. Aus dem ersten Eluat
wird das Α-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl in einer Menge von 2,1 g'erhalten.
20 [α]ρ°= +26.9° (c-1.1; Methanol)
1H-NMR (CDCl3) : 5
1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (6H, t5 J=7Hz),
25 1.44 (9H3 s), 2.15 (IH, br s), 2.94 (2H5 d,
J=5Hz), 3.30 (IH, q, J=7Hz), 3.33 (2H, s),
3.53 (IH, t, J=5Hz), 4.19 (2H, q, J=7Hz),
4,20 (2H, q, J=7Hz).
Das B-Isomer der Titelverbindung wurde aus dem zweiten Eluat als farbloses öl in einer Ausbeute von 2,24 g erhalten.
- 59 £ - -43.1° (c=l.l} Methanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
5 1.29 (3H5 d, J»7Hz>, 1.29 (6Η, t, J=7Hz),
5 1.29 (3H5 d, J»7Hz>, 1.29 (6Η, t, J=7Hz),
1.46 (9H5 s), 2.0 (IH5 br s), 2.82 (IH3 d-d,
J=13Hz5 7Hz)5 3.05 (IH5 d-d, J=13Hz, 6Hz)5
3,30 (IH5 q5 J=7Hz), 3.31 (2H5 s), 3.57 (IH5
d-d, J=7Hz5 6Hz)5 4.19 (2H5 q, J=7Hz)5 4.21
J=13Hz5 7Hz)5 3.05 (IH5 d-d, J=13Hz, 6Hz)5
3,30 (IH5 q5 J=7Hz), 3.31 (2H5 s), 3.57 (IH5
d-d, J=7Hz5 6Hz)5 4.19 (2H5 q, J=7Hz)5 4.21
(2H5 q, J=7Hz)
Beispiel V
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl~2-äthoxycarbonylmethylthioäthy1]-alanin
(A-Isomer)
Eine Lösung von 1,04 g des nach Beispiel U erhaltenen
A-Isomers von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester in 5 ml TFA wird mit 0,93 g Anisol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das TFA unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und das Gemisch mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Citronensäure auf einen pH-Wert
von 4 eingestellt. Danach wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das A-Isomer der Titelverbindung als amorphes Produkt. Ausbeute 0,50 g.
A-Isomers von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester in 5 ml TFA wird mit 0,93 g Anisol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das TFA unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und das Gemisch mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Citronensäure auf einen pH-Wert
von 4 eingestellt. Danach wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das A-Isomer der Titelverbindung als amorphes Produkt. Ausbeute 0,50 g.
1 Ca]n°= +17·3° (c*l.O; Methanol)
1H-NMR (CDCl3) : <$
1.29 (6H5 C, J=7Hz), 1.43 (3H5 d5 J=7Hz),
5
2.90 (IH5 d-d5 J=13Hz5 7H)5 3.16 (IH5 d-d,
J=13Hz, 6Hz)5 3.30 (2H5 s), 3.44 (IH5 q,
J=7Hz), 3.65 (IH3 d-d, J=7Hz5 6Hz)5 4.20 (2H,
q, J=7Hz)5 4.23 (2H5 q, J=7Hz)
Beispiel W
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanin
(B-Isomer)
Eine Lösung von 1,09 g des gemäß Beispiel U erhaltenen
B-Isomers von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester
in 5 ml TFA wird mit 0,97 g Anisol versetzt. Danach wird gemäß Beispiel V
aufgearbeitet. Das B-Isomer der Titelverbindung wird als amorphe Substanz in einer Ausbeute von 0,43 g erhalten,
[a]J?0 = -32,0° (c=0,8, Methanol)
25 1H-NMR (CDCl3) : δ
1.295 1.30 (6H, t, J=7Hz), 1.46 (3H, d,
J=7Hz), 2.79 (IH, d-d, J=13Hz, 9Hz)5 3.12
(IH5 d-d, J=13Hz, 5Hz), 3.27 (2H, s), 3.35
(IH5 q, J=7Hz), 3.48 (IH5 d-d5 J=9Hz, 5Hz)5
4.20 (2H5 q, J=7Hz), 4.21 (2H5 q5 J=7Hz)
- 61 1 Beispiel 45
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbony1-2-äthoxycarbony1-methylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(A-Isomer)
Eine Lösung von 520 mg gemäß Beispiel V erhaltenem A-Isomer von N-[(R)-1-Äthoxycarbony1-2-äthoxycarbonyImethylthioäthy1]-alanin,
319 mg (S)-Prolin-tert.-butylester und 304 mg DEPC in 5 ml DMF wird tropfenweise mit einer Lösung
von 188 mg Triäthylamin in 3 ml DMF unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch noch 12 Stunden
gerührt, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser
versetzt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogen-•
carbonatlösung schon alkalisch gemacht. Sodann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird
der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 10 : V Gemisch aus Chloroform und Methanol gereinigt.
Das Α-Isomer der Titelverbindung wird als farbloses öl in einer Ausbeute von 400 mg erhalten.
25 [<x]p° = -46,2° (c=1,0, Methanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
1.29 (3H3 C, J=7Hz), 1.33 (3H3 t, J=7Hz)
1.3-1.5 (3H3 m), 1.44, 1.46 (Cotal 9H3 each
30
s), 1.8-3.8 (13H3 m), 4.08 (4H3 q, J=7Hz)
1 Beispiel 46
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonyl
methylthioäthyl]-alany1-(S)-prolin-tert.-butylester
(B-Isomer)
(B-Isomer)
Beispiel 45 wird mit 450 mg des in Beispiel W erhaltenen B-Isomers von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanin
wiederholt. Es werden 560 mg des B-Isomers der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
[a]p° = -93,6° (c=1,0, Methanol)
1H-NMR (CDCL3) : δ
1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 15 1,3-1,5 (3H, m ), 1,44, 1,46 (insges. 9H,
jew. s), 1,8-3,8 (13H, m), 4,08 (4H, g, J=7Hz).
Beispiel 47
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(Α-Isomer) und dessen Maleat
Eine Lösung von 340 mg des gemäß Beispiel 45 erhaltenen
° A-Isomers von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester in
3 ml TFA werden mit 240 mg Anisol versetzt. Sodann wird
gemäß Beispiel V aufgearbeitet. Es wird das Α-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl in einer Ausbeute von
° A-Isomers von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester in
3 ml TFA werden mit 240 mg Anisol versetzt. Sodann wird
gemäß Beispiel V aufgearbeitet. Es wird das Α-Isomer der Titelverbindung als farbloses öl in einer Ausbeute von
80 mg erhalten.
80 mg des Produkts in 3 ml Diäthyläther werden mit 23 mg Maleinsäure unter Rühren versetzt. Die entstandenen Kristalle
des Maleats der Titelverbindung werden abfil-35
triert. Ausbeute 30 mg.
- 63 1 Cα]^0= -3.2° (c=O.4, Methanol)
1H-NMR (CD3OD) : δ
1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.33 (3H, C, J=7Hz),
5
1.57 (3H, t, J=7Hz)5 1.9-2.3 (4H5 in), 3.1-3.9
(5H5 m), 3.46 (2H, s),.4.19 (2H, q, J=7Hz),
4.32 (IH5 q, J=7Hz)5 4.3-4.5 (IH, m), 6.29
(2H, s)
Beispiel 48
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(B-Isomer) und dessen Maleat
Gemäß Beispiel V wird das B-Isomer der Titelverbindung aus 520 mg des in Beispiel 46 erhaltenen B-Isomers von
N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonylmethylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tertrbutylester
hergestellt. Ausbeute 340 mg farbloses öl.
Gemäß Beispiel 47 werden 340 mg des Produkts in das Maleat der Titelverbindung überführt. Ausbeute 320 mg.
21
O]D = -54.6° (c=0.9, Methanol) 1H-NMR (CD3OD) : δ
O]D = -54.6° (c=0.9, Methanol) 1H-NMR (CD3OD) : δ
30 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.33 (3H5 t, J=7Hz)5
1.61 (3H3 d5 J»7Hz),· 1.9-2.4(4H, tn) , 3.2-3.8
(5H5 m), 3.42 (2H5 s), 4.20 (4H, q, J=7Hz)5
4.32 (IH5 q5 J=7Hz)5 4.3-4.5 (IH5 m), 6.29
35 (2H5 s)
- 64 1 BeispielX
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxycarbonylhexylthio-äthyl]-(R,S)-alanin
Eine Lösung von 7,7 g S-[(R,S)-1-Äthoxycarbonylhexyl]-L-cysteinäthylester
in 25 ml Äthanol wird mit 10 ml Wasser und sodann mit 11,1 g Brenztraubensäure versetzt. Das erhaltene
Gemisch»wird mit 4 η Natronlauge neutralisiert.
Sodann werden langsam 3,2 g Natriumcyanoborhydrid unter Eiskühlung und Rühren eingetragen, die Umsetzung wird
14 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Äthanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch
mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gemacht. Die Lösung wird
mit Diäthyläther gewaschen und die wäßrige Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit lOprozentiger Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird
mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem · 10:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol gereinigt. Es
wird die Titelverbindung als farblose amorphe Substanz in einer Ausbeute von 7,0g erhalten.
| r τ 20 toc] D |
= -7, | 4° | (c=1 | #1/ | Äthan< |
| 1H-NMR | (CDCl3) | : δ | |||
| 0, | (3H3 | 'c, | J=5Hz | ||
| 1. | (3H3 | d, | J=7Hz | ||
| .89 | |||||
| .39 |
30 n 0Q l™ - T ="-^ 1.29 (6H3 t, J=7Hz),
1.3-2.1 (8H3 m)3 2.7-3.8
(5H3m)3 4.21 (2H3 q3 J=7Hz)3 4.22 (2H, q.
J=7Hz)
35
35
- 65 1 BeispieleY-B1
Die nachstehend in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel X hergestellt.
5
Rc CH-
I5 (R) I 3
(R1S)GH-S-CH0-CII-N]I-CII-COOh
I L I (R,S)
COOC2H5 COOC2Il5
R,
Drehwert
H-NMR (CDCl3)
: δ
-CH.
Ca]Jp = -9.3°
(c=0.9, Methanol)
[ο] η - +38.8° ζ -CH0(ClU)0CH- "
L L J (c=0.8, Äthanol)
1.29 (611, t, 1.42 (311, d,
1.44 (3H, d, 2.7-3.2 (211, 3.3-3.7 (311,
4.19 (2H1 q,
42i2
J=71Iz)
J-7Hz)
J=7Hz)
τη) ,
m) ,
J=7Hz)
J=7Hz)
0.90 (3H, t, 1.2-1.5 (911, 1.3-2.1 (611,
2.8-3.1 (211, 3.2-3.7 (311, 4.21 (2H, q, 4.23 (2H, c|,
J=5Hz) τη),
ra) ,
m),
τη) ,
ra) ,
m),
τη) ,
J=7Hz) J=7Hz)
Tabelle 12 - Fortsetzung
Drehwert
H-NMR (CDCl0) :
„Cll
[α]
18 D
+0.45'
(c-1.1, Mthanol)
COl
24 D
-4.(V
(c=0.8, Äthanol)
0.92 (611, d, ].3O (611, t,
1.3-1.9 (6!I, 2.8-3.8 (511, 4.20 (211, q, 4.23 (21I1
1.1-1.5 (911, 2.6-3.0 (211,
3.1-3.6 (2H1 4.16 (211, q, 4.19 (2H, q,
J=4.5Hz), J=7Hz), m) , m),
J=7Hz) , J=7Hz)
τη) , m), m) ,
J=7Hz), .1-7Hz) ,
4.66, 4.73 (IH, each s), 7.2-7.6 (511, m)
— 68 — Beispiele'
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbony1-2-[(R,S)-1-tert.-butoxycarbonylhexy1thioäthy1]-(R,S)-alanin
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel X aus 5,5 g
S-[(R,S)-1-tert.-Butoxycarbonylhexy1]-L-cysteinäthylester
hergestellt. Ausbeute 5,37 g farblose amorphe Substanz.
18
[°GD = +11.0° (c-1.2, Äthanol)
[°GD = +11.0° (c-1.2, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : <S
0.89 (3H5 C5 J=5Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz),
1^48 (9H>
s>> 1.3-2.0 (UH5 m), 2.8-3.8
(5H5 m), 4.22 (2H5 q, J=7Hz)
Beispiel 49 20
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxycarbonylhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)
prolin-t-butylester
25 Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 45 aus 2,0 g nach
Beispiel X erhaltenem N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-Ια thoxycarbony lhexy lthio] -äthyl] -(R,S)-alanin hergestellt.
Ausbeute 2,8 g farbloses öl.
[a] .I9 = -46,2° (C= 0,9; Äthanol)
30
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H5 C5 J=5Hz)5 1.28 (6H5 C5 J=7Hz)5
1.3-1.5 (3H5 m), 1.44, 1.46 (CoCaI 9H5 each
35 s)5 1.5-2.3 (12H5 m), 2.8-3.0 (2H5 m),
1.3-1.5 (3H5 m), 1.44, 1.46 (CoCaI 9H5 each
35 s)5 1.5-2.3 (12H5 m), 2.8-3.0 (2H5 m),
3.1-3.8 (6H5 m), 4.19 (4H5 q5 J=7Hz)
- 69 Beispiele
50 -53
Die nachstehend in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen
wurden gemäß Beispiel 49 hergestellt.
. Tabelle 13
CH,
(R)
(R, S)CH-S-CH9-CIl-Nn-CH-CO-N
Z ' (R,S)
Z ' (R,S)
COOC2H5
COOC2H
COO-C (ClI
Beispiel R1
Drehwert H-NMR (CDCl3) :
-CH,
[«]" = -30.2° (c=0.9, Methanol)
51 -CH2 (CH0 )2CH3 [oi]£3 - -10.6°
(c=0. 8, Ethanol) 1.29 (6H, t, J=7IIz).
1.44, 1.46 (insqes. 9H, jew. s) , 1.3-1.5 (611, m);
1.8-2.3 (411, m), 2.8-3.1 (211, in),
3.3-3.8 (611, m), Jl -Al _(.2H j__ci L_J=7Jl ζ)
0.89 (311, t, J=5Hz), 1.2-1.4 (911, m) ,
1.44, 1.46 (insges. 9H, jew. s), 1.5-2.5 (1011, m), 2.7-3.1 (211, m),
3.1-3.9 (6H, m), Α· 194
Tabelle 13 - Fortsetzung
R1
Drehwert H-NMR (CDCl3)
,CH
(c=l.0, Äthanol)
Γα]?5 - -39.2° (c=0.8, Äthanol)
0.90 (611, d, J=5llz), 1.28 (6H, t, J=71Iz),
1.44, 1.46 ( insges. 9H, jew. s), 1.3-1.5 (311, in),
1.5-3.1 (1OH, m), 3.3-3.8 (611, m),
4.19 (411 ^a1-JzZ]Iz)
1.1-1.4 (911, τη), 1.44, 1.45 (insges. 9H, jew. s),
1.6-2.5 (411, m), 2.6-3.0 (211, m),
3.2-3.8 (311, m),
J=7llz),
m)
4.18 (411, q, 7.2-7.6 (5H1
1 Beispiel 54
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-tert.-butoxycarbonylhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolintert.-butylester
Beispiel 45 wird mit 1,0 g des gemäß Beispiel C erhaltenen N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-i-tert.-butoxycarbonylhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanin
wiederholt. Das Produkt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 20 j 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol gereinigt. Es
werden 1,03 g der Titelverbindung als farbloses öl erhalten,
[a]J9= -26,2° (c=0,9/ Äthanol)
[a]J9= -26,2° (c=0,9/ Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0,88 (3H, t, J=5Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,44, 1,47 (insges. 9H, jew. s), 1,48 (9H, s),
1,3-2,4 (15H, m), 2,8-3,0 (2H, m),
20 3,1-3,8 (6H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz)
Beispiel 55
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxycarbonylhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
und dessen L-Argininsalz
Beispiel V wird mit 407 mg des gemäß Beispiel 49 erhaltenen tert.-Butylesters von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-C(R/
S)-1-äthoxycarbonylhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
wiederholt. Es werden 110 mg der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten.
Eine Lösung von 300 mg des Produkts in 5 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 110 mg L-Arginin in 1,5 ml Wasser
versetzt. Danach wird das Gemisch zur Trockene einge-
dampft. Es hinterbleibt das L-Argininsalz der Titelverbindung
als farbloses Pulver. Ausbeute 342 mg vom F. 50 - 55°C.
[a]p° = -33,0° (c=0,96; Äthanol).
[a]p° = -33,0° (c=0,96; Äthanol).
Beispiele 56 -59
Die nachstehend in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 55 hergestellt.
10
R,
CH.
(R)
(R, S)GH-S-GHo-CIl-NH-ClI-C0-N
COOCJl1
COOC2Il5
(R,S) (S
COOH
R1
Drehwert H-NMR (CDCl3)
-CH,
(Maleat)
ι21
1D
-10.5
(c=0.9, Methanol)
1.29 (611, t, J=7Hz), 1.4-1.7 (6H, m),
1.9-2.4 (411, m), 3.3-3.9 (811, m),
4.21 (All, q, .
6.30 (211, s)
-CH2(CH2)2CH3
(Maleat)
23 D
- -2.9'
(c=0. 6, Äthanol.) 0.90 (311, t, J=5Hz),
1.1-1.6 (911, m), 1.6-2.5 (1011, m), 3.1-3.8 (711, m),
4.20 (4H, q, J-7Hz), 6.27 (211, s)
Tabelle 14 - Fortsetzung
Beispiel R1.
Drehwert H-NMR (CDCl3) : δ
-CH2CIi;
[a]ß8 = -30.7°
(c=0.8, Äthanol)
(Argininsalz)
-(J)
(Maleat)
[α]*1 - -28.2°
(c=0. 7, Äthanol) F.. 78-86°C (Argininsalz)
H-NMR (freie Verbindung) 0.91 (611, d, J=4.5Hz) ,
1.27, 1.29 (611, t, J=7Hz), 1.3-2.5 (1011, m),
3.0-4.0 (8H, m), 4.20 (411, q, J-7H2)
1.1-1.6 (9H, m), 1.8-2.5 (411, m), 2.8-3.2 (211, m),
3.4-3.7 (211, m), 4.18 (411, q, J=7Hz),
6.26 (211, s), 7.2-7.6 (511, m)
Ln
cn ο σ> ω
ο
- 76 1 Beispiel 60
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-carboxyhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
und 5 dessen Di-L-argininsalz
Beispiel V wird wiederholt mit 500 mg des in Beispiel erhaltenen tert.-Buty!esters von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-tert.-butoxycarbonylhexylthio]-äthyl]-(R,S)
alanyl-(S)-prolin. Das Produkt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 10:1 Gemisch von Chloroform
und Methanol gereinigt. Es werden 187 mg der Titelverbindung
als farbloses öl erhalten.
1H-NMR (CDoOD) : δ
-^ -
-^ -
0.88 (3H5 t, J=5Hz), 1.28 (3H5 t, J=7Hz),
1.3-2.4 (15H5 m), 2.8-3.8 (8H5'm)5 3.48 (IH3
s), 4.21 (2H5 q, J=7Hz)
72 mg des Produkts werden gemäß Beispiel 55 mit 56 mg (2 Äquivalente) L-Arginin umgesetzt. Es wird das Di-L-argininsalz
der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten. Ausbeute 110 mg vom P. 92 bis 97°C
25 te! η = -16,5° (c=0,6; Äthanol).
Beispiel 61
Herstellung von N-[(R)-i-Carboxy-2-[(R,S)-1-carboxyhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
Eine Lösung von 472 mg gemäß Beispiel 55 erhaltenem N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxycarbonylhexylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
in 3 ml Äthanol wird mit 3,3 ml 1 η Natronlauge versetzt und 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Wasser versetzt und auf eine mit Dowex 50W-X8 in der H Form
gefüllte Säule aufgesetzt. Danach wird die Säule mit Wasser gewaschen und mit 4prozentiger wäßriger Pyridinlösung
eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden gesammelt und gefriergetrocknet. Das erhaltene Pulver wird
mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 106 mg der Titelverbindung in farblosen
Kristallen erhalten. F. 98 bis 1040C.
ίο 20
[<*]£ = -66.8° (c=0.48, Äthanol)
1H-NMR (CD3OD) : δ -
0.9 (3H5 t5 J=*5Hz)5 1.1-2.5 (15H5 m) 5
15 2.9-3.9 (5H5 m)5 4.1-4.6 (3H5 m)
Beispiel D1
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxy-20
carbonylheptylthio]-äthyl]-(R,S)-alanin
Beispiel X wird mit 11,3 g S-[(R,S)-1-Äthoxycarbonylheptyl]-L-cysteinäthylester,
15,6 g Brenztraubensäure, 4 η
Natronlauge und 4,5 Natriumcyanoborhydrid wiederholt. Es 25
werden 6,8 g der Titelverbindung als farblose Kristalle
erhalten.
D ~ ""3.1° (c=l.2j Äthanol)
30 1H-NMR (CDCl3) : ξ
0.88 (3H5 t, J=5H2)5 1.2-1.5 (9H5 m),
1.3-2.1 (10H5 m)5 2.7-3.8 (5H5 m),
4.20 (4H5 q5 J=7Hz)
35
- 78 1 Beispiel 62
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxycarbonylheptylthio]-äthyl]-(R/S)-alanyl-(S)-prolintert.-butylester
Beispiel 45 wird mit 900 mg gemäß Beispiel D" erhaltenem
N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxycarbonylheptylthio]-äthyl]-(R,S)-alanin
wiederholt. Es werden 1,1 g der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
[a]Q5= -28.6° (c=0.7, ÄChanol)
1H-NMR (CDCl3) : 6
15 0.88 (3H, t, J=5Hz), 1.2-1.4 (9H, m),
1.44, 1.47 ( i.g. 9H5 jew.s), 1.5-2.3 (14H,
m) 2.7-3.0 (2H5 m) , 3.1-3.8 (5H5 in), 4.19
(4H,q5 J=7Hz), 4.0-4.3 (IH5 m)
Beispiel 63
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S)-1-äthoxycarbonylheptylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
und dessen Maleat
Beispiel V wird mit 900 mg des in Beispiel 62 erhaltenen tert.-Butylesters von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-[(R,S) 1-äthoxycarbonylheptylthio]-äthyl]-(R,S)-alanyl-(S)-pro
lin wiederholt. Es werden 650 mg der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten.
230 mg des Produkts werden gemäß Beispiel 47 in das Maleat überführt. Ausbeute 250 mg.
1 [οΟβ"5= -25.1° (c=O.6, Äthanol)
1H-NMR (CD3OD) : <5
0.9 (3H3 t, J=5Hz)3. 1.1-1.6 (9H3 m) ,
5
1.6-2.4 (14H3 ra), 3.1-3.9 (7H3 m), 4.21 (4H3
q, J=»7Hz), 4.2-4.5 (IH3 m) , 6.28 (2H3 s)
^q Beispiel E1
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanin-tert.-butylester
(A- und B-I sortier)
Eine Lösung von 6,1 g S-[(R,S)-1-Äthoxycarbonylhexyl]-L-cysteinäthylester
und 4,2 g 2-Brompropionsäure-tert.-butylester in 20 ml HMPA wird mit 2,0 g Triäthylamin versetzt.
Das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch
Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 1 : 3-Gemisch aus Diäthyläther und η-Hexan gereinigt . Aus dem ersten
Eluat werden 2,2 g des A-Isomers der Titelverbindung als
farbloses öl erhalten.
[α]18= +13.0° (C=LO3 Äthanol)
30 D
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H3 t3 J=7Hz)3 1.27 (3H3 d3 J=7Hz),
1.28 (6H3 t, J=7Hz)-3 1.45 (9H3 s)3 1.3-1.9
35 (8H, m), 2.23 (IH3 s), 2.7-3.0 (2H,m)3
3.2-3.6 (3H3 m), 4.20 (4H3 q, J=7Hz)
Aus den zweiten Eluat werden 1,7 g des B-Isomers der Titelverbindung
als farbloses öl erhalten
Ca]J8= -30.8° (c»1.2, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H, t, J=7Hz)5 1.28 (3H5 d, J=7Hz)5
1.28 (6H3 t, J=7Hz)5 1.3-1.9 (8H5 m), 2.04
(IH, s), 2.6-3.0 (2H, m), 3.1-3.6 (3H5 m),
4.20 (4H5 q, J=7Hz)
Beispiel F1
Herstellung von N-[(R)-I-Xthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio
)-äthylJ -alanin (A-Isomer)
1,71 g des in Beispiel E1 erhaltenen tert.-Butylesters von
N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanin
in 5 ml TFA werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das TFA unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert
von 8 eingestellt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther gewaschen, mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von
4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,37 g des A-Isomers der Titelverbindung.
Ca]^0= +6.9° (c=0.7, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0-88 (3H, C5 J=7Hz), 1.2-1.5 (9H5 m), 1.3-2.0
(8H3 m), 2.9-3.9 (5H5 m), 4.21 (2H5 q5
J=7Hz), 4.23 (2H5 q, J=7Hz), 6.8 (IH5 br s)
- 81 1 Beispiele
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanin
(B-Isomer) 5
1,40 g des gemäß Beispiel E1 erhaltenen tert.-Butylesters
von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanin
werden mit 5 ml TFA versetzt. Danach wird gemäß Beispiel P1 aufgearbeitet. Es werden 1,25 g des
B-Isomers der Titelverbindung erhalten.
[Ct]J- -16.2° (c=0.9, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : <5
0.88 (3H, t, J=7Hz)., 1.2-1.5 (9H, m) , 1.3-2.0
(8H, m), 2.6-3.8 (5H5 m), 4.20 (2H, q,
J=7Hz), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 5.8 (IH, br s)
20 Beispiel 64
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)
-äthyl]-alanyl-S-prolin-tert.-butylester
(A-Isomer)
Eine Lösung von 1,26 g des gemäß Beispiel F' erhaltenen
A-Isomers von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)
-athyl] -alanin, 629 mg (S)-Prolin-tert.-butylester
und 666 mg DEPC in 5 ml DMF wird unter Eiskühlung
30 und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 371 mg
Triäthylamin in 5 ml DMF versetzt. Danach wird das Gemisch
12 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur gebracht wird. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend in Eiswasser versetzt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch
gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl-
acetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Säulen-Chromatographie
mit einem 20 : 1-Gemisch aus Chloroform und Methanol gereinigt. Es werden 1,60 g des A-Isomers
der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
[Ct]J^0= -23.1° (c=l. 2, Äthanol)
10 -,
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H5 d, J=7Hz),
1.29 (6H, t, J=7Hz), 1.44, 1.47 ( i.g. 9H,
jew. s), 1.3-2.7 (12H, m), 2.27 (IH5 br s),
15
2.8-3.0 (2H, m), 3.1-3.8 (5H3 m), 4.20 (4H5
q5 J=7Hz)5 4.4-4.7 (IH5 ra)
20 Beispiel 65
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(B-Isomer)
Beispiel 64 wird mit 1,08 g des in Beispiel G1 erhaltenen
B-Isomers von N-[(R)-1-Äthoxycarbony1-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanin
wiederholt. Es werden 1,56 g des B-Isomers der Titelverbindung als farbloses öl erhal-
30 ten.
Cα]Q0= -63.7° (C=LO5 Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : &
35 0.88 (3H, C5 J=7Hz), 1.1-1.5 (9H5 m),
1.44, 1.46 (i.g.· 9H, jew. s), 1.3-2.5 (12H5
m), 2.26 (IH3 br s), 2.6-3.0 (2H, m),
3.1-3.8 (5H, m), 4.20 (4H, q, J=7Hz),
4.3-4.5 (IH5 m)
5
Beispiel 66
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin
(A-Isomer) und des-
sen L-Argininsalz
530 mg des in Beispiel 64 erhaltenen A-Isomers von
N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
werden mit 3 ml
einer 25prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit gesättigter
wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen
pH-Wert von 8 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther gewaschen und sodann mit lOprozentiger Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Danach wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 452 mg
des A-Isomers der Titelverbindung als farbloses öl erhalten
.
242 mg des erhaltenen Produkts in 4 ml Äthanol werden
unter Rühren mit einer Lösung von 89 mg L-Arginin in 1,5 ml Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 143 mg des L-Argininsalzes der Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
35
35
2S
[α]"- -12.5° (c=O.3, Äthanol)
[α]"- -12.5° (c=O.3, Äthanol)
1H-NMR (CD3OD) : δ
5 0.90 (3H5 C, J=7Hz), 1.2-1.5 (9H5 m),
1.5-2.5 (16H5 m), 2.6-3.8 (10H5 in),
4.19 (4H5 q5 J=7Hz), 4.3-4.5 (IH5 m)
^q Beispiel
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin
(B-Isomer) und dessen L-Argininsalz und Maleat
Gemäß Beispiel 66 wird das B-Isomer aus 522 mg des gemäß
Beispiel 65 erhaltenen B-Isomers von N-[ (R)-1-Ä'thoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-pro-
lin-tert.-butylester hergestellt. Ausbeute 230 mg farb-20
loses öl.
Gemäß Beispiel 66 werden 230 mg des Produkts in das L-Argininsalz überführt. Ausbeute 270 mg farbloses Pulver.
[a]J5= -27.7° (c=0.3, Ächanol)
25 D
1H-NMR (CD3OD) : δ
0.90 (3H5 t, J=7Hz), 1.2-1.5 (9H5 m) ,
1.5-2.3 (16H5 m), 2.7-3.8 (10H5 m),
30 4.19 (4H5 qs J=7Hz), 4.3-4.5 (IH5 m)
In gleicher Weise wird aus 380 mg des Produkts das Maleat hergestellt. Ausbeute 382 mg.
oc
Ca]"- -38.3° (c-0.7, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
5 0.88 (3H3 t, J=7Hz), 1.2-1.5 (9H9 m), 1.5-2.5
(12H1 m), 3.0-3.9 (5H, m), 4.20 (4H, q3
J=7H2), 4.3-4.5 (IH, m), 6.32 (2H, s)
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycar-.
bonylheptylthio)-äthyl]-alanin-tert.-butylester (A- und
B-Isomere)
Beispiel E1 wird mit 5,5 g S-[(R,S)-1-ÄthoxycarbonylheptylJ-L-cyste^in-tert.-butylester,
3,6 g 2-Brompropionsäure-tert.-butylester,
2,4 ml Triäthylamin und 16 ml
HMPA wiederholt. Es werden das Α-Isomer und das B-Isomer
HMPA wiederholt. Es werden das Α-Isomer und das B-Isomer
20 der Titelverbindung als farbloses öl aus dem ersten bzw.
zweiten Eluat der Kieselgel-Säulenchromatographie erhalten.
Α-Isomer: Ausbeute 1,9 g
[a]£3= +18.6° (c=0.7, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.87 (3H, t, J=5Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz),
1.29 (6H5 t, J=7Hz)·, 1.44 (9H, s), 1.3-1.8
(1OH, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 3.2-3.6 (3H, in),
4.20 (4H, q, J=7Hz)
- 86 1 B-Isomer: Ausbeute 1,9 g
[a]23 _26.0° (c=0.75 fehanol)
1H-NMR (CDCl.) : δ
J -
0.88 (3H5 t, J=5Hz)5 1.28 (3H5 d5 J=7Hz),
1.29 (6H5 t, J=7Hz)5 1.47 (9H5 s), 1.3-2.0
(10H, m), 2.6-3.2 (2H5 m), 3.2-3.6 (3H5 m),
4.20 (4H5 q5 J=7Hz)
Beispiel I1
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbo-1^
nylheptylthio)-äthy^ -alanin (A-Isomer)
Beispiel F1 wird mit 1,8 g N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanin-tert.-butylester
(Α-Isomer)wiederholt. Es werden 1,5 g des A-Isomers der
Titelverbindung erhalten.
Ca]J-5= +16.5° (c=0.7, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
25 0.88 (3H5 t, J=7Hz), 1.29 (6H5 t, J=7Hz),
1.40 (3H, d5 J=7Hz), 1.5-2.1 (10H, m),
2.7-3.2 (2H5 m), 3.2-3.7 (3H5 m)5 4.20 (4H5
q5 J=7Hz)5 6.41 (IH5 br s)
30
Beispiel J1
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)
-äthyl]-alanin (B-Isomer) 35
Beispiel F1 wird mit 1,8 g N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanin-tert.-butyl-
1 ester (B-Isomer) wiederholt. Es werden 1f3 g des B-Isomers
der Titelverbindung erhalten.
[a]j"5= -12.3° (c=0.6,· Ethanol)
5
5
1H-NMR (CDCl3) : δ
O.SS (3H5 t, J=7Hz), 1.30 (6H3 t, J=7Hz),
1.43 (3H3 d, J=*7Hz), 1.5-2.1 (10H, m),
2.5-3.1 (2H3 m), 3.1-3.5 (3H, m)} 4.20 (2H3
q, J«7Hz), 4.24 (2H3 q, J=7Hz), 5.59 (IH3
br s)
Beispiel 68
Herstellung von N-[ (R)-1-Ät4ioxycarbonyl~2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)
-äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (A-Isomer)
Beispiel 64 wird mit 1,2 g des in Beispiel I1 erhaltenen
N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanin
(A-Isomer), 530 mg (S)-Prolin-tert.-butylester, 550 mg DEPC und 0,43 ml Triäthylamin wiederholt.
25 Es werden 1,36 g des A-Isomers der Titelverbindung als
farbloses öl erhalten.
CaIp5= -12.4° (c=0.63 Ethanol)
1H-NMR (CDCl-) : δ
j
0.87 (3H5 t, J=7Hz), 1.29 (6H3 t, J=7Hz),
1.31 (3H, d, J=7Hz)3 1.44, 1.47 ( i.g.. 9H,
jew.s), 1.5-2.2 (14H, m), 2.7-3.0 (2H, m),
35 3.1-3.9 (5H3 m), 4.20 (4H3 q3 J=7Hz)3 4.0-4.5
(IH, m)
Ϊ5Ό630Τ
- 88-1 Beispiel 69
Herstellung von N-[(R)-1-Xthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)
-äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (B-Isomer)
Beispiel 64 wird mit 1,05 g des in Beispiel J1 erhaltenen
N-[(R)-1-äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanin (B-Isomer) wiederholt. Es werden 1,3 g des
B-Isomers der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
[a]£5= -67.5° (C=LO1 Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.5 (9H5 m) , 1.44,
1.46 (i.g.· 9H, jew. s), 1.6-2.5 (14H, m), 2.6-3.8 (7H, m), 4.19 (4H3 q, J=7Hz), 4.2-4.5
(IH, m)
20
20
Beispiel 70
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin
(Α-Isomer) und dessen Maleat
mit
Beispiel V wird /398 mg des in Beispiel 68 erhaltenen
Beispiel V wird /398 mg des in Beispiel 68 erhaltenen
N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(A-Isomer) wiederholt. Es werden 270 mg des A-Isomers der Titelverbindung
als farbloses öl erhalten.
270 mg des Produkts werden gemäß Beispiel 47 zum Maleat umgesetzt. Ausbeute 310 mg.
35063Ö7"
1 |>]β5= -28.3° (c=0.6, Äthanol)
1H-NMR (CD3OD) : δ
0.90 (3Η, t, J=7Hz), 1.1-1.6 (9H, m), 1.5-2.4
(14H, m), 3.0-3.9 (7H, m), 4.21 (4H5 q3
J=7Hz), 6.28 (2H5 s)
10 Beispiel 71
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)
-äthyl]-alanin-(S)-prolin (B-Isomer) und dessen L-Arginat und Maleat
Beispiel 66 wird mit 450 mg des in Beispiel 69 erhaltenen tert.-Butylesters von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)
-äthyl]-alanyl-(S)-prolin (B-Isomer) wiederholt. Es werden 516 mg des L-Argininsalzes der Ti-
20 telverbindung als farbloses amorphes Pulver erhalten. [a]p5 = -36,9° (c=0,5; Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.87 (3H3 c, J=7Hz), 1.2-1.5 (9H5 m), 1.5-2.5
(18H5 m), 2.7-3.8 (10H5 m), 4.20 (4H3 q5
J=7Hz), 4.5-4.6 (IH5 m)
Beispiel 47 wird mit 430 mg des tert.-Butylesters von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin
(B-Isomer) wiederholt. Es werden 457 mg des Maleats der Titelverbindung erhalten.
"" 3'5Ό"6 3
1 C«]q5= -38.3° (c=O.8, ^Chanol)
1H-NMR (CD3OD) : <5
0.90 (3H3 C3 J=7Hz)3 1.2-1.5 (9H, m),1.6-2.5
5
(14H3 m), 2.8-3.8 (7HS m)34.22 (4H3 q5
J=7Hz)3 4.5-4.6 (IH3 m), 6.28 (2H3 s)
10 Beispiel K1
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonyloctylthio)-äthyl]-alanin-tert.-butylester
(A- und B-Isomere)
15
15
Eine Lösung von 10 g S-[(R,S)-1-Äthoxycarbonyloctyl]-L-cysteinäthylester
und 6,9 g 2-Brompropionsäure-tert.-butylester in 16 ml HMPA wird mit 4,6 ml Triäthylamin versetzt
und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 1 : 3 Gemisch aus Diäthyläther und η-Hexan gereinigt. Aus dem
ersten Eluat werden 2,7 g des A-Isomers der Titelverbindung
als farbloses öl erhalten.
[α]^= +13.2° (c=l.2, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H3 t, J=7Hz)3 1.2-1.4 (9H3 m), 1.45
(9H3 s), 1.2-2.1 (12H3 m), 2.24 (IH3 br s),
35
2.8-3.1 (2H3 tn), 3.1-3.6 (3H3 m) , 4.20 (4H3
q, J=7Hz)
Ϊ5Ό*Β307"
1 Aus dem zweiten Eluat werden 2,2 g des B-Isomers der
Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
[α]*2= -25.9° (c=0.9, Äthanol)
1H-NMR (CDCl,) : δ
•3
0.88 (3H, C, J=7Hz), 1.2-1.4 (9H5 m), 1.47
(9H, s), 1.2-2.2 (13H5 m), 2.76 (IH5 d-d,
10 J=l3Hz, 8Hz)5 3.03 (IH5 d-d5 J=13Hz5 5Hz)5
3.1-3.6 (3H, m)5 4.20 (4H, q5 J=7Hz)
Beispiele L1 und M1
15
Die nachstehend in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen
wurden gemäß Beispiel K1 hergestellt.
CIl
CH-SCH0-CII-N-CH-CO0-C(Ch0 )α
I I H l i 3
Isomer
L1 CH0 (CH0 )B-
Drehwert
(in Äthanol)
(in Äthanol)
JD
+16.9° (c=l.0)
[«I
= -22.8° (c=0.7)
H-NMR (CI)Cl3)
0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.4 (911, m),
1.45 (9H, s), 1.2-1.9 (16H, m) , 2.26 (111, br s),
2.8-3.0 (211, m) , 3.2-3.6 (311, rn),
0.88 (311, t, J=7llz), 1.2-1.4 (9Π, m),
1.47 (9H, s), 1.2-2.0 (16H, m), 2.6-3.1 (211, m), 3.1-3.6 (311, m),
Tabelle 15 - Fortsetzung
Beispie! ^5 I.««r ^~ίηο1) '"'"^ (CDCV
| r .21 | » + 8.9° | (C=I.4) | 0.88 | (311, | t, | J =711 ζ) , | I | |
| 1.25 | (611, | t, | J=7IIz) , | VD | ||||
| 1.33 | (311, | d, | J-7Hz) I | OJ | ||||
| A | 1.45 | (911, | s) | , 1.2-2.1 (2011, m), | I | |||
| 2.06 | (IH, | br | s), | |||||
| 2.7-3 | .0 ( | 211, | m) , | |||||
| 3.1-3 | .6 ( | 311, | m) , | |||||
| 4.20 | J=7Hz) | |||||||
| 91 | ||||||||
| [al D | = -23.0° | (C=LO) | 0.88 | <3H, | t, | J=7IIz), | ||
| 1.25 | (6H, | t, | J=7Hz) , | |||||
| 1.33 | (3H, | <l, | J=71lz) , | |||||
| B | 1.46 | (9H1 | s) | , 1.2-2.2 (2011, m), | ||||
| 1.88 | (IH, | br | s), | |||||
| 2.7-3 | .6 ( | 511, | in) , | |||||
| 4.20 | (All, | .I=71lz) | ||||||
- 94 1 Beispiel N1
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbony1-2-(1-äthoxycarbonyl
octylthio)-äthyl]-alanin (B-Isomer) 5
2,2 g des gemäß K1 erhaltenen B-Isomers von N-[(R)-I-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonyloctylthio)-äthyl]-alanin-tert.-butylester
werden in 6 ml einer 25prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure gelöst. Das Gemisch
wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden der Bromwasserstoff und die Essigsäure unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf
einen pH-Wert von 8 eingestellt und das Gemisch wird mit Diäthylather gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Citronensäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
20 Es hinterbleiben 1,8 g der Titelverbindung.
[a]j-2= -15.7° (c=0.8} Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
25 0.88 (3H5 t, J=7Hz)5 1.30 (6H3 t} J=7HzJ,
1.43 (3H5 d, J=7Hz), 1.2-2.1 (13H5 m),
2.3-3.5 (5H, m)5 4.20 (2H5 q, J=7Hz)5 4.23
(2H5 q5 J=7Hz)5 5.25 (IH5 br sj
Beispiele O1 und P1
Die nachstehend in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel N1 hergestellt.
35
CIl
CIi-SCH0-CH-N-CH-CO0H
CO C H COCH
Isomer
Drehwert (in Äthanol) H-NMR (CDCl,)
P1 CH,(CH-)fl
= -12.4° (c-0.7)
ClL(CIL)
[a
20
-13.4° (c=1.0)
| 0.88 (3H | , t, | J=7Hz), |
| 1.2-1.5 | (911, | m) , |
| 1.2-2.1 | (17Η | , m), |
| 2.5-3.1 | (211, | m), |
| 3.1-3.5 | (311, | m), |
| 4.23 (211 | . q. | |
| 4.28 (211 | , q, | .1-7Hz)! |
, q, 5.10 (111, br s)
0.88 (311, t, J=7Ilz),
1214 9
1.2-1.4 (911, m), 1.2-2.2 (21H, m),
2.5-3.6 (511, m), 4.20 (211, q 4.23 (211, q
b
q 5.50 (IH, br s)
J=7Hz), .I=7Hz),
·-■■ 35Φ63Β-7
-L Beispiel 72
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonyloctylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(B-Isomer)
Eine Lösung von 1,52 g des in Beispiel N1 erhaltenen
N-[(R) -1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonyloctylthio)-äthyl]-alanins
(B-Isomer), 705 mg (S)-Prolin-tert.-butyl-
^q ester und 747 mg 90prozentiges DEPC in 30 ml DMF wird
unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 417 mg Triäthylamin in 5 ml DMF versetzt. Danach wird
das Gemisch weitere 12 Stunden gerührt. Die Temperatur
wird langsam auf Raumtemperatur gebracht. Anschließend
,c wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch
Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem 35 : 1 Gemisch
2Q aus Chloroform und Methanol gereinigt. Es werden 2,08 g
der Titelverbindung als farbloses öl erhalten.
Ca]^0= -60.6° (c=l.5, Äthanol)
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H5 C5 J=7Hz), 1.28 (6H, t, J=7Hz),
1.30 (3H5 d, J=7Hz)5 1.4A5 1.46 (-i..g·. 9H5
jew. s), 1.2-2.5 (17H5 m), 2.6-3.7 (7H5 m),
4,19 (4H, q, J=7Hz), 4,4-4,5 (1H, m) 30
Beispiele 73 und 74
Die nachstehend in Tabelle 17 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 72 hergestellt.
R5 _ ?H3
r (R)
CH-SCHn-CH-N-CH-CO-N
H (S )\ I
CO2-C(CH3)
Isomer
Drehwert (in Äthanol) ΊΙ-NMR (CDCl3)
B [α]ξ3 - -58.6° (c=0.7)
B Γα:
19
-60.0° (c=0.9) 0.88 (3H, t, J-7HZ),
1.2-1.4 (911, m), 1.2-2.4 (2111, m), 1.44, 1.46 (i.g/ 911,
2.6-3.8 (711, m) , 4.19 (4H1 q, J«71lz),
4.3-4.5 (III, m)
jew. s),
0.88 (311, t, J=7Hz), 1.2-1.4 (911, m) ,
1.44, 1.49 ( i.g." 911, jew. s), 1.2-2.3 (2511, m),
2.25 (IH, br. s), 2.6-3.7 (711, m) 4.19 (411, q, J-71Iz),
4.4-4.5 (111, m)
- 98 1 Beispiel 75
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonyloctylthio)
-äthyl] -alanyl- (S) -prolin (B-Isomer) und dessen L-Argininsalz
Beispiel N1 wird mit 2,1 g des in Beispiel 72 erhaltenen
tert.-Butylesters von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonyloctylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin
(B-Isomer) wiederholt. Es werden 1,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
1,0 g des Produkts in 20 ml Äthanol werden mit 650 mg L-Arginin in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und erneut eingedampft. Dieses Verfahren
wird mehrmals wiederholt. Danach wird der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert.
Es werden 400 mg des L-Argininsalzes der Titelver-
20 bindung erhalten.
[a]p2= -42.0° (c=0.6, Äthanol)
1H-NMR (CD3OD) : θ
0.89 (3H5 t, J=7Hz)5 1.2-1.4 (9H5 m), 1.2-2.2
(20H5 m), 2.5-3.7 (10H5 m), 4.18 (4H5 q5
J=7Hz), 4.3-4.5 (IH, m)
30 Beispiele 76 und 77
Die nachstehend in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 75 hergestellt.
R,
CH,
(R)
CH-SCH0-CH-N-CH-CO-N
I 2Ih (S
CO2C2H5 CO2C2H5
, L-Argininsalz
Isomer
Drehwert · (in Äthanol) H-NMR (CDCl0) : δ
B [α]
23 D
-38.1° (c=0.7) 0.90 (3H, t, J=7Hz),
1.2-1.4 (9H, m), 1.2-2.2 (2411, m),
2.8-3.8 (1011, m) , 4.19 (4H, q, J=711z), 4.2-4.5 (III, m)
19 D
B [α]" - -36.2° (c=0.9)
0.90 (311, t, J=7Hz), 1.2-1.4 (911, m) ,
1.2-2.2 (2811, m), 2.6-3.7 (10II, m),
4.19 (411, q, J=7Hz), 4.3-4.5 (IH, m)
1 Beispiele 78 und 79
Die nachstehend in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 65 hergestellt.
5
(O)
CH
(R)
CH (CH ) CH-S-CH CH-NH-CH-CO-N IL COOCnH.
CO2-C(CH3)
Beispiel η
Isomer
Drehwert
(in Äthanol)-1H-NMR (CDC1Q)
(in Äthanol)-1H-NMR (CDC1Q)
- -87.2° (c-1.8)
B [ex]
20
D
D
-58.6° (c=l.7) 0.89 (3H, t, J=7Hz),
1.1-1.5 (911, m), 1.39, 1.44 (insQ. 9H, jew. s),
1.3-2.5 (13II, m5, 3.12 (211, d, J=7Hz),
3.4-3.9 (511, m), 4.19 (4H1 q, J-7H2),
4.2-4.5 (III, m)
0.89 (311, t, J-7H2),
1.2-1.5 (911, m), 1.37, 1.49 C insg. 9H1
1.4-2.4 (1311, m), 3.4-4.0 (611, m) , 4.20, (411, q, J=711z),
4.1-4.5 (211, m)
jew. s),
1 Beispiel 80
Herstellung von N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-octylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester
(ß-Isomer) 5
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen wird die Titelverbindung gemäß Beispiel 13 hergestellt.
Ca]^5= -85.7° (c=0.7, Äthanol)
10 !
1H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3H5 t, J=5Hz)3 1.28 (3H3 t, J=7Hz),
1.29 (3H, d, J=OHz)3 1.2-1.8 (12H3 m), 1.44,
15 1-46 (i.g 9H, jew. s), 1.8-2.3 (4H3 m),
2.52 (2H3 t, J=7Hz)3 2.70 (IH3 d-d.3 J=13Hz3
7.5Hz)3 2.89 (IH3 d-d3 J=13*Hz, 6Hz)3 3.2-3.7
(4H3 m), 4.2 (2H3 q3 J=7Hz)3 4.3-4.5 (IH, m)
Beispiel 81
Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-octylthioäthyl]
alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer) L-Argininsalz
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 17 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt.
[Ct]^5 = -56,5° (c=0,5; Äthanol)
F. 70 - 81°C 30
Beispiele Q* und R1
Die nachstehend in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen __ wurden gemäß Beispiel H hergestellt.
ClI
() I
CH_(CH0),SCH0CH-NHCHCOy
J 2 6 Z j *
(R) CH
COOR
(in Äthanol) H-NMR
(CDCl3)
-CH(CH )
-OC(CII )
"29·6
(c=0.9)
9c
-CH9CH(ClU)9 -OC(CH-), β [ α] J: = "28.3
0. 1
1. 1
2 2 2 3 3
88 27 29 47
54 68 92 28 42 08
(311, (611,
(311, (911, (211,
(IH, (IH, (IH, (IH,
ΟII L
t, J=5.5Hz), el, J=5.9llz), d, J-7.0HZ),
a), 1.10-1.80 t, J=6.5Hz), d-d, J=IiKOHz1
d-d, J=13.0lIz, η, J=7.0lIz), d-d, J=7.5llz,
-J=S ;9llz)
(10H, m)
7 5
5Hz) 5Hz)
5.5Hz)
0.
1.
(3H, (611, (311, (911,
75-2.24 (211, (111, (111, (IH, (UI, (211,
t, J=5.5Hz),
d, J-6.61IZ),
d, J=6.8!lz),
s),1.10-1.80 (1OH, m)
(111, m),
t, J-6.8Hz),
d-d, J=l3.0llz
d-d, J=13.0llz
q, J=7.0llz),
d-d, J=7.5Ilz,
7 5
51Iz) 5Hz)
5.5Hz)
d, J=6.6llz)
1 Beispiele S1 und T1
Die nachstehend in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel M hergestellt.
5
GH0 (R) I
CH_ (CiI0) ,SCH.CHNHCHCOY
2 6 2 j *
COOR2
Beispiel „ _, Isomer Drehwert
R2 Y (*) (in Äthanol)·
3· -CIl(CH3) 2 -011 β Γαΐβ5 = -20.0° (c=0.7) 115-120
T1 -CH2CH (CH3) 2 -Oil β fa^D5 = -21·2° (c-0.7) 114-117
- 106 Beispiele 82 und
Die nachstehend in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 13 hergestellt.
5
CH,
(R)
CH. (CH0) ,SCH.CllNHCHCOY
COOR,
Isomer (*)
-CH(CH3)2
-N, (S)N
Drehwert
(in Äthanol)
(in Äthanol)
COOC(CH3)
P = -75.7°
(c=0.9)
(c=0.9)
H-NMR (CDCl3) : δ
0.88 (3Η, t, J=5.5Hz), 1.26 (6H, d, J=6.4Hz), 1.28 (3H, d, J=6.6Hz),
1.44, 1.46 (i-g. . 9H, jew. s),
1.05-1.76 (1OH, m), 1.76-2.40 (411, m) ,
2.52 (2H, t, J=6.8Hz),
d-d, J=13.0Hz,
92 (IH, .d-d,
5.5Hz),
(4H, ro),
(IH, m),
2.40
(211,
(IH,
OHz,
3.76
4.54
,68
,5Hz
J=I 3.
3.20-4.01-
5.07 (IH, sept, J=6.4Hz)
J=I 3.
3.20-4.01-
5.07 (IH, sept, J=6.4Hz)
cn ο cn
Tabelle 22 - Fortsetzung
Beispiel R,
Isomer (*)
Drehwert
(in Äthanol)
(in Äthanol)
H-NMR (CI)Cl3)
83 -CH CH(CH ) -N,
1 3 2 (S)N
1 3 2 (S)N
COOC(ClL).
Ip = -86.0°
(c=0.8)
(c=0.8)
0.88 (311, t, J=5.5llz),
0.94 (611, d, J=6.8Hz), 1.30 (311, d, J=6.8llz),
1.44, 1.46 ( i.g. 911, jew. s)
1.10-1.73 (LOIl, in),
1.75-2.28 (511, m) ,
2.52 (211, t, J=7.01Iz),
2.69 (IH, d-d, J=l3.0llz, 7.5Hz), 2.92 (IH, d-d,
J=13.0Hz, 5.51Iz),
3.30-3.65 (411, m),
3.92 (211, d, .7=6.8Hz),
4.05-4.59 (111. in)
CjJ CD
1 Beispiele 84 und
Die nachstehend in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß Beispiel 18 hergestellt.
5
CH,
(K)
ClL (CH„) ,SCH.CIINHCllCOY
j 2 6 I j .Λ.
COOR^
Isomer
(*)
(*)
Drehv/ert (in Äthanol) F., 0C
-CH(CH3)2
(SJS
COOH
~ "61.2° (C=O. 5)
103-104 (Maleat)
-
-n;
COOH
= -60.7° (c=0.6)
110-1]1 (Maleat)
- 111 1 Beispiele U1 und V
Die nachstehend in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen
wurden gemäß Beispiel H hergestellt. 5
CH0
(H) I 3
CH0(CH0)-,SCH0CiI-NH-CH-CO0C ,„..,
CH0(CH0)-,SCH0CiI-NH-CH-CO0C ,„..,
«J Cm ξ 1 ^C OJ
CO2C2H5
. . , Drehwert ι
Beispiel isomer (*) (in Äthanol) 1H-NMR (COCl.)
0.88 (311, t, J
1.27 (311, d, J=7Hz),
1.29 (311, t, J=7Hz),
oc 1.2-1.8 (1211, m), 1,45 (911, s), ι
ü' α [α] η = +25.4° (c=0.7) 2.55 (211, t, J=7Hz),
2.80 (211, d, J-61IZ), £
3.32 (IH, q, J=7Hz), 3.46 (IH, t, J=7llz),
^4.20 (211, q, J=7Hz)
0.88 (311, t, J=7Hz)
1.29 (311, t, J=7Hz), · '··
1.30 (311, d, J=7Hz), :*. '
9c 1.2-1.9 (12H, π»), 1.47 (911, s),
v' β [α] P = -34.7° (c=0.6) 2.54 (211, t, J=7Hz),
u 2.68 (IH, d-d, J=13Hz, 7.5Hz),
2.92 (IH, d-d, J=l3Hz, 5.5Hz), .""
3.29 (IH, q, J=7Ilz) "■
3.46 (IH, d-d, J=7.5llz, 5.5Hz), ω' ."
4.21 (211, g t_J^T0z) In. " ,'
- 113 1 Beispiel W
Die Verbindung der nachstehend wiedergegebenen Formel wird gemäß Beispiel M hergestellt.
5
CH7
(R) I J
CH-(CH9)7SCH0CH-N-CH-C0oH
^ ' I H *
2 2 5 10
ß-Isomer
[Ci]^5 = -23,2° (c=0,6; DMF)
F. 125 - 127°C. 15
Versuch 1
Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE)
100 μΐ einer aus Kaninchenlungen-Acetonpulver (Sigma
Chemical Co., Ltd., U.S.A.) hergestellten Enzymlösung werden mit 100 μΐ einer Lösung der zu untersuchenden Probe
vermischt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 37°C vorsichtig geschüttelt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit
100 μΐ einer Lösung versetzt, die 6,99 mMol Hippurylhistidyl-leucin
als Substrat enthält. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Schütteln bei 37°C umgesetzt. Danach
wird die Reaktion durch Zugabe von 200 μΐ 1 η Schwefelsäure
abgebrochen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2 ml Diäthyläther versetzt,
um die bei der Umsetzung entstandene Hippursäure zu extrahieren. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten
kräftig geschüttelt und 5 Minuten bei 2000 U/min zentrifugiert. Es werden 1,5 ml der Ätherschicht abgetrennt.
35 Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 1,5 ml destilliertem Wasser aufgenommen und die Ab-
35ΌΒ307
sorption bei 228 nm bestimmt. Zur Kontrolle wird das gleiche
Verfahren wiederholt, jedoch werden 100 μΐ destilliertes
Wasser anstelle der Probelösung verwendet.
Die Hemmwirkung wird durch Subtraktion des Absorptionswertes des Rückstandes nach Zugabe der Probelösung vom
Absorptionswert der Kontrollprobe berechnet. Der erhaltene Wert wird durch den Absorptionswert des Kontrollwertes
dividiert und mit 100 multipliziert. Dies ergibt die prozentuale Hemmung. Die Hemmwirkung wird ausgedrückt
durch den Wert IC50, d.h. die Konzentration der Probelösung
im Reaktionsgemisch/ bei der eine 50prozentige Hemmung erreicht wird.
Die in diesem Versuch verwendeten Testverbindungen sind nachstehend zusammengefaßt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
25 zusammengefaßt. ,
Testverbindung Name der Testverbindung
1 N-[(R)-1-Carboxy-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(ß-Isomerj (Beispiel 10)
2 N-[(R)-1-Carboxy-2-hexylthioäthylJ-(R£)-
alanyl-(S)-prolin (Beispiel 11)
3 N-[(R)-1-Carboxy-2-pentylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin
(ß-lsomerj
30 (Beispiel 12)
4 N-[(S)-i-Carboxy-S-methylthiopropyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin
(Beispiel 17 der JA-OS 81845/1980)
5 N-[(S)-i-Methoxycarbonyl-3-methylthiopropyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin-hydrochlorid
(Beispiel 16 der JA-OS 81845/1980)
Testverbindung ACE-Henunung IC5
Mol/Liter
1 5.21 χ 10"10
2 1.35 χ 10"9
3 . 1.04 χ 10"10
4 1.27 χ 10"8
. 5 5.24 χ 10"6
Aus Tabelle 25 ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung eine höhere ACE-Hemmwirkung
haben als die Testverbindung Nr. 4 mit der höchsten Hemmwirkung. Die Testverbindungen 1, 2 und 3 haben einen 24,
9,4 bzw. 122 mal höhere Wirkung als die Testverbindung Nr. 4.
Versuchsbeispiel 2 IQ ACE-Hemmwirkung bei normotensiven Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 400 g wurden durch intraperitoneale Injektion von
Urethan (1,25 g/kg) narkotisiert und in Rückenlage gehalten. Das Ausmaß der Hemmung der Pressur-Antwort auf
Angiotensin I (A I) wurde bestimmt. Der Blutdruck wurde mittels einer Femoral-Arterien-Kanüle ..gemessen, die mit
. einem Schreiber (Nihon Kohden Kabushiki Kaisha, Japan, Modell MPU-O.5-290-0-III) verbunden war. Es wurde der
mittlere Blutdruck mittels eines Verstärkers (Nihon Kohden Kabushiki Kaisha, Japan, Modell RP-5) auf einem
Mehrzweck-Polygraph (Nihon Kohden Kabushiki Kaisha, Japan, Modell RM-85) aufgezeichnet. Zunächst läßt man die
Ratten 1 Stunde/stabilisieren. Sodann werden die Versuche begonnen. Da die Größe der Pressor-Antwort auf AI mit der
Zeit variiert, wird das Verhältnis der Antwort auf AI und All (AI/AII-Verhältnis) zur Bestimmung der Größe der
Pressor-Antwort auf AI verwendet, da dieses Verhältnis konstanter bleibt. Durch die kanülierte Femoralvene
gO wurde AI (300 ng/kg) zuerst und All (300 ng/kg)nach 5 Minuten
gegeben, um das AI/AII-Verhältnis zu bestimmen. 30 Minuten nach der ersten Gabe von AI wurden nochmals
300 ng/kg AI sowie 300 ng/kg All nach 5 Minuten gegeben.
Danach wurde das AI/AII-Verhältnis bestimmt. Dieses Vergefahren wird wiederholt, bis ein konstanter Wert für das
AI/AII-Verhältnis erhalten wird. Der Mittelwert der AI/
35ÜB307
- 117 -
All-Verhältnisse wird in der nachstehend wiedergegebenen
Gleichung als "C" dargestellt. 10 Minuten nach der letzten Zugabe von All wird eine wäßrige Lösung, die 1 mg/kg der
Testverbindung enthält, unmittelbar in den Magen durch eine Magensonde gegeben. 10 Minuten nach Verabfolgung der
Testverbindung werden 300 ng/kg AI und 5 Minuten später 300 ng/kg All gegeben. Danach wird das AI/AII-Verhältnis
bestimmt, das in der nachfolgenden Gleichung mit "E" ■ bezeichnet wird. Die prozentuale ACE-Hemmung wird mit der
nachstehend wiedergegebenen Gleichung berechnet.
C-E ACE-Hemmung (%) = ^
x 100
Anschließend werden 60, 120 und 240 Minuten nach Verabfolgung
der Testverbindung 300 ng/kg AI in gleicher Weise wie vorstehend gegeben, sowie nach 5 Minuten 300 ng/kg
All. Die prozentuale ACE-Hemmung wird in gleicher Weise berechnet.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 26 zusammengefaßt.
Testverbin- Zahl der
dung von Tiere
Beispiel
dung von Tiere
Beispiel
ACE-Hemmung (%) Mittelwert _+ Standardabweichung
| 5 | 6 |
| 18 | 7 |
| 21 | 5 |
| 32 | 6 |
| 39 | 7 |
| 40 | 6 |
| 42 | 5 |
| 67 *1 | 6 |
| 67 *2 | 7 |
15 min.*
28 ± 14 77+8
22 _+ 25 15+ 9 39 ± 59 37 + 19 27+1
23 + 35 46 + 29 60 min.*
54 ± 3
75 + 23
38 ± 29
31+7
79 ± 30
38 ± 29
31+7
79 ± 30
55 ± 18
17 + 18
55 l 11
17 + 18
55 l 11
76 + 10
120 min.* 240 mi.*
54 + 17 84 +, 10
58 ± 15 33+9 76+5 57 + 13 57+7
59 + 4 61 + 14
55+7 63+6 56 + 29+8 88+3 70 Jj1
66+7 63'+ 65+7
OO
Tabelle 26 - Fortsetzung
Testverbindung von
Beispiel
Beispiel
Zahl der
Tiere
Tiere
ACE-Hemmung (%) Mittelwert +_ Standardabweichung
15 min.*
60 min.*
120 min.*
2AO min.*
71 *3
39 + 34
65 + 14
60+2
67+3
71 *4
81
Kontrolle
47 + 24
14 + 17
1+5
69+6
43. + 18
6+4
70 + 10
47 + 11
7+6
*2
Zeit nach Verabfolgung der Testverbindung
L-Argininsalz
Maleat
Maleat
60 + 10
55+6
9 + 1
*3 L-Argininsalz
*4 Maleat
*4 Maleat
*5 N-[(S)-i-Methoxycarbonyl-S-methylthiopropyl]- (R,S)-alanyl-(S)-prolinhydrochlorid
(Beispiel 16 der JA-OS 81 845/1980)
Claims (1)
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10"Prolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"Patentansprüche1. Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (1)I3-SCH0CH-NH-CH-CO-N20 Λι|^(O)n COOR2(1)COOR4in der R. ein Cc-C1--Alkyl-, Co-Cc-Alkenyl- oder C-j-Co-Cycloalkyl-C.—Cc-alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen FormelR5
ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom, ein C..—C14-Alkyl-rest oder eine Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffen
ow atom oder ein C.-Cg-Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoff atom oder ein Cj-Cg-Alkylrest, R3 ein C1-Cg Alkylrest undR. ein Wasserstoffatom, ein Cj-Cg-Alkyl- oder ein Phenyl-C..—Cg-alkylrest ist und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und ihre Salze.2. Prolin-Derivate nach Anspruch 1, wobei η den Wert 0 hat.3. Prolin-Derivate nach Anspruch 1, wobei η den Wert 1 oder 2 hat.4. Prolin-Derivate nach Anspruch 2, wobei R1 ein C5-Cg-Alkylrest ist..5. Prolin-Derivate nach Anspruch 2, wobei R1 ein C7-C14-Alkylrest ist.6. Prolin-Derivate nach Anspruch 2, wobei R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel-CH-COOR,-I 6 15 R5ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder ein C1-C1.-Alkylrest und Rg ein Wasserstoffatom oder ein C..—Cg-Alkylrest ist.7. Prolin-Derivate nach Anspruch 2, wobei R1 ein C3-Cg-Alkenyl- oder Cv-Cg-Cycloalkyl-C..—Cg-alkylrest ist.8. Prolin-Derivate nach Anspruch 4, wobei R1 eine n-Pentyl- oder n~Hexylgruppe ist.9. Prolin-Derivate nach Anspruch 8, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist.10. Prolin-Derivate nach Anspruch 8, wobei R0 ein C1-C.--Δ I O30 Alkylrest ist.11. Prolin-Derivate nach Anspruch 5, wobei R2 ein Wasserstoff atom ist.12. Prolin-Derivate nach Anspruch 5, wobei R- ein C1-Cg-Alkylrest ist.13. Prolin-Derivate nach Anspruch 11 oder 12, wobei R. eine n-Heptyl- oder n-Octylgruppe ist.14. Prolin-Derivate nach Anspruch 6, wobei R1 eine Gruppe der allgemeinen FormelR5ist/ in der R,- ein Wasserstoff atom oder eine Phenyl- -0 gruppe und R6 ein Wasserstoffatom oder einen C.-Cg-Alkylrest bedeutet.15. Prolin-Derivate nach Anspruch 6, wobei R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel-. c -CH-COOR,R5ist, in der R5 ein C..—C .-Alkylrest und Rg ein Wasser stoffatom oder ein C1-Cg-Alkylrest ist.16. Prolin-Derivate nach Anspruch 14 oder 15, wobei Rgein C1-Cg-Alkylrest ist.17. Prolin-Derivate nach Anspruch 7, wobei R2 ein C..—Cg-Alkylrest ist.18. Prolin-Derivate nach Anspruch 3, wobei R1 ein C5-C^ 4~ Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-CH-COOR,-I 6R5ist, in der R5 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder ein C1-C .-Alkylrest und Rg ein Wasserstoffatom oder ein C1-Cg-Alkylrest ist.19. N-[(R)-1-Ä"thoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer).20. N-[(R) -i-Äthoxycarbonyl^-heptylthioäthyl] -alanyl-(S) prolinmethylester (ß-Isomer).21. N-[(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolinäthylester (ß-Isomer).22. N-C(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-octylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer).23. N-t(R)-i-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S) prolin-benzylester (ß-Isomer).24. N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylhexylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin (B-Isomer).25. N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-äthoxycarbonylheptylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-prolin (B-Isomer).26. N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-hexylthioäthyl]-alanyl-(S) prolin (ß-Isomer).27. N-[(R)-1-Isobutyloxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer).28. Verfahren zur Herstellung der Prolin-Derivate nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß go man entweder(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (2)R1-S-CH0-CH-NH01I^I2 (2)(O)n COOR2in der R1, R» und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Propionsäure-Derivatder allgemeinen Formel (3)X-CH-CO-NCOOR4in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe ist, umsetzt, oder(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (6)R1 -S-CH^CH-NH-CH-COOH (6) 1a , 2(15 (0) C00Ro=η /ain der R.. ein C5-C14-AIlCyI-, C^Cg-Alkenyl- oder C3— Cg-Cycloalkyl-C..—Cg-alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel20 -CH-COOR,-. 6aR5ist, wobei R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Rga ein C.-Cg-Alkylrest ist, R2 ein C.-C6-Alkylrest ist und R3 und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7)HN\J (7)30 C00R4aumsetzt, wobei R4 ein C.-Cg-Alkyl- oder Phenyl-C1-Cg-alkylrest ist, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R4 ein Cp-Cg-Alkyl- oder Phenyl-Cj—Cg-alkylrest ist und R1, R3, R3 und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure in Gegenwarteines Scavengers zur entsprechenden Verbindung umsetzt, in der R. ein Wasserstoffatom ist, und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) in der mindestens einer der Reste R2/ R4 und Rß kein Wasserstoffatom ist, inGegenwart einer Base zur entsprechenden Verbindung umsetzt, in der R-, R^ und Rg Wasserstoffatome bedeuten, und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Salz umsetzt, und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung, in der mindestens einer der Reste R-/ R 4 und Rg ein Wasserstoffatom ist, mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem Salz umsetzt.
1529. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Prolin-Derivat oder dessen Salzen nach Anspruch 1.
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