JPH05345759A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 化学伝達物質の遊離抑制作用、抗ヒスタミン
作用および虚血性心疾患治療効果を併せ持つ毒性の少な
い化合物を提供する。 【構成】 式(I) ： 〔式中Ｒ^１，Ｒ^２はＣ_３〜７シクロアルキル、（置換）
フェニル、ピリジル、チエニル；Ｒ^３はＨ、ハロゲン、
Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ；Ｒ_４はＨ、Ｃ
_１〜４アルキル、Ｒ^５はＣ_１〜５（ハロ）アルキル、フ
ェニル、チエニル、ＺはＣ_１〜６アルキレン、Ｃ_２〜６
アルケニレン、Ｃ_３〜６アルキニレンを示す〕で示され
るピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
及びそれらを有効成分とする虚血性疾患治療剤、抗アレ
ルギー剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式(I) ：

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異
なり、(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
_{1 〜5} アルキル基またはＣ_{1 〜5} アルコキシ基で置換さ
れていてもよいフェニル基、(ii)Ｃ_{3 〜7} シクロアルキ
ル基、(iii) ピリジル基または(iv)チエニル基であり、
Ｒ³ は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii) Ｃ
_{1 〜4} アルキル基または(iv)Ｃ_{1 〜4} アルコキシ基であ
り、Ｒ⁴ は、(i) 水素原子または(ii)Ｃ_{1 〜4} アルキル
基であり、Ｒ⁵ は、(i) ハロゲン原子で置換されていて
もよいＣ_{1 〜5} アルキル基、(ii)フェニル基または(ii
i) チエニル基であり、Ｚは(i) Ｃ_１〜6 アルキレン
基、(ii)Ｃ_{2 〜6} アルケニレン基または(iii) Ｃ_3〜6
アルキニレン基を表わす）で示されるピペリジン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩ならびに一般式(I)
で示される化合物の合成中間体として有用な化合物に関
する。

【０００４】

【従来の技術】アレルギー性疾患の発症ないし増悪には
種々の要因が関与するが、その中でもとくに重要な役割
を演じているものにアレルギー反応にともなって遊離さ
れる化学伝達物質（ケミカルメディエーター）がある。
化学伝達物質の生成・遊離抑制剤、分解剤、拮抗剤など
が抗アレルギー薬として研究され臨床に応用されてい
る。

【０００５】抗アレルギー作用を有するピペリジン誘導
体は数多く見出されており、本発明の化合物と骨格の一
部が類似しているものとしては、たとえば、特開昭60-9
4962号公報、特開昭61-194068 号公報、特開平1-242574
号公報、特開平2-25465 号公報、特開平2-108689号公報
に開示された化合物があげられる。しかしながら、これ
らの化合物は分子中にスルホンアミド基を有するものは
なく、しかもこれらの薬理作用について、化学伝達物質
の遊離抑制作用を有するという記載はまったく見られな
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、化学
伝達物質の遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用などを
有する新規化合物およびこれを有効成分とする抗アレル
ギー剤および虚血性心疾患治療剤、また、前記新規化合
物の合成中間体を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために鋭意検討を重ねた結果、分子中にスルホ
ンアミド基を有するピペリジン誘導体が、化学伝達物質
の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用とをあわせ持ち、ま
た、虚血性心疾患の治療にも有効であることを見出し、
本発明を完成するにいたった。

【０００８】すなわち、本発明は、一般式(I) ：

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異
なり、(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
_{1 〜5} アルキル基またはＣ_{1 〜5} アルコキシ基で置換さ
れていてもよいフェニル基、(ii)Ｃ_{3 〜7} シクロアルキ
ル基、(iii) ピリジル基または(iv)チエニル基であり、
Ｒ³ は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii) Ｃ
_{1 〜4} アルキル基または(iv)Ｃ_{1 〜4} アルコキシ基であ
り、Ｒ⁴ は、(i) 水素原子または(ii)Ｃ_{1 〜4} アルキル
基であり、Ｒ⁵ は、(i) ハロゲン原子で置換されていて
もよいＣ_{1 〜5} アルキル基、(ii)フェニル基または(ii
i) チエニル基であり、Ｚは、(i) Ｃ_{1 〜6} アルキレン
基、(ii)Ｃ_{2 〜6} アルケニレン基または(iii) Ｃ_{3 〜6}
アルキニレン基を表わす）で示されるピペリジン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩に関する。

【００１１】また本発明は、一般式(I) のピペリジン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る抗アレルギー剤および一般式(I) のピペリジン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする虚
血性心疾患治療剤に関する。

【００１２】さらに、本発明は、一般式(II)：

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＺは前記
と同じ）および(III) ：

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＺは前記
と同じ）で示される前記一般式(I) で示されるピペリジ
ン誘導体の中間体であるピペリジン誘導体に関する。

【００１７】

【実施例】まず本発明の一般式(I) 、(II)および(III)
のピペリジン誘導体について説明する。

【００１８】上記一般式(I) 、(II)または(III) におい
て、Ｒ¹ およびＲ² で表わされる置換フェニル基として
は、たとえば、2-フルオロ、3-フルオロ、4-フルオロ、
2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、3,4-ジフルオロ、2-
クロロ、3-クロロ、4-クロロ、3,4-ジクロロ、4-ブロ
モ、4-ヨードなどのハロゲン原子で置換されたフェニル
基、2-トリフルオロメチル、3-トリフルオロメチル、4-
トリフルオロメチルなどのトリフルオロメチル基で置換
されたフェニル基、2-メチル、3-メチル、4-メチル、2,
4-ジメチル、3,4-ジメチル、4-エチル、4-n-プロピル、
4-イソプロピル、4-n-ブチル、4-イソブチル、4-tert-
ブチル、4-n-ペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ
_{1 〜5} アルキル基で置換されたフェニル基、4-メトキ
シ、3,4-ジメトキシ、4-エトキシ、4-n-プロポキシ、4-
イソプロポキシ、4-n-ブトキシ、4-イソブトキシ、4-n-
ペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_{1 〜5}
アルコキシ基で置換されたフェニル基などがあげられ
る。また、Ｒ¹ およびＲ² で表わされるシクロアルキル
基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ
_{3 〜7} シクロアルキル基があげられる。Ｒ¹ およびＲ²
で表わされるピリジル基としては、2-ピリジル、3-ピリ
ジル、4-ピリジルなどのピリジル基があげられる。Ｒ¹
およびＲ² で表わされるチエニル基としては2-チエニ
ル、3-チエニルなどのチエニル基があげられる。

【００１９】Ｒ³ は、水素原子；フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子；メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどのＣ_{1 〜4} アルキル基；
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシなどのＣ_{1 〜4} アルコキシ基があげられる。

【００２０】Ｒ⁴ は、水素原子；メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなどのＣ_{1 〜4} アルキル
基があげられる。

【００２１】Ｒ⁵ はたとえばメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチ
ル、2-クロロエチルなどのハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ_{1 〜5} アルキル基；フェニル基；2-チエニ
ル、3-チエニルなどのチエニル基があげられる。Ｚはた
とえば、メチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチル
エチレン、2-メチルエチレン、テトラメチレン、1-メチ
ルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリ
メチレン、1-エチルエチレン、ペンタメチレン、1-メチ
ルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、3-メチル
テトラメチレン、4-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチ
ルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状または分
枝鎖状のＣ_{1 〜6} アルキレン基、ビニレン、1-プロペニ
レン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、2-メチルプロペ-1
- エニレン、3-メチルプロペ-1- エニレン、2-ペンテニ
レンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_{2 〜6} アルケニレ
ン基、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレン、
3-メチルプロピ-1- イニレン、2-ペンチニレンなどの直
鎖状または分枝鎖状のＣ_{3 〜6} アルキニレン基があげら
れる。

【００２２】一般式(I) 、(II)および(III) の化合物に
おいて１個またはそれ以上の不斉炭素が存在するばあい
には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の
光学異性体のいずれも本発明に包含されるものであり、
また幾何異性体が存在するばあいには(E) 体、(Z) 体お
よびその混合物のいずれも本発明に包含されるものであ
る。

【００２３】一般式(I) で示される本発明のピペリジン
誘導体の具体例としては、一般式(I) 中のＲ¹ 、Ｒ² 、
Ｚ、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ がそれぞれ下記の表１に示す
基であるピペリジン誘導体があげられるが、本発明はこ
れらの例示化合物に限定されるものではない。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】

【表３】

【００２７】

【表４】

【００２８】

【表５】

【００２９】

【表６】

【００３０】

【表７】

【００３１】

【表８】

【００３２】一般式(I) のピペリジン誘導体の薬理学的
に許容される塩も本発明に包含される。これらの塩とし
ては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリ
ールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸
塩およびグリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがあげられる。

【００３３】また、一般式(I) のＲ⁴ が水素のばあいナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩もあげら
れる。

【００３４】また一般式(II)および(III) で示される本
発明のピペリジン誘導体の具体例としては、一般式(II)
および(III) 中のＲ¹ 、Ｒ² 、ＺおよびＲ³ がそれぞれ
下記の表２に示す基であるピペリジン誘導体があげられ
るが、本発明はこれらの例示化合物に限定されるもので
はない。

【００３５】

【表９】

【００３６】

【表１０】

【００３７】

【表１１】

【００３８】

【表１２】

【００３９】

【表１３】

【００４０】

【表１４】

【００４１】

【表１５】

【００４２】つぎに一般式(I) 、(II)および(III) のピ
ペリジン誘導体の製造方法について説明する。一般式
(I) 、(II)および(III) のピペリジン誘導体は、以下に
示す方法により製造することができる。

【００４３】

【化８】

【００４４】（これらの式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵
およびＺは前記と同じ、Ｒ⁶ はＣ_{1 〜4} アルキル基、Ｘ
は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｙは塩素またはＲ⁵
−ＳＯ₂ −Ｏ−（式中、Ｒ⁵ は前記と同じ）を表わ
す。）これらの製法について以下にさらに詳細に説明す
る。

【００４５】製法A-1 一般式(IV)で示される化合物と一般式(V) で示される化
合物を濃硫酸の存在下、不活性溶媒中で脱水反応させる
ことにより、目的とする一般式(II)で示される化合物を
製造することができる。

【００４６】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン
などが好ましい。

【００４７】本反応は一般式(IV)で示される化合物１モ
ルに対して、一般式(V) で示される化合物0.5 〜２モル
使用する。

【００４８】濃硫酸の量は、一般に過剰量使用するが、
好ましくは一般式(IV)で示される化合物１モルに対して
２〜20モル使用する。

【００４９】反応温度は50℃〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は１〜10時間の範囲から適宜選択すればよ
い。

【００５０】製法A-2 一般式(VI)で示される化合物と一般式(V) で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(II)で示される化合物を製造す
ることができる。

【００５１】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、テトラヒドロフラン、1,2-ジクロロエ
タン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど
が好ましい。

【００５２】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの
第３級アミンの有機塩基などが好ましい。

【００５３】本反応は一般式(VI)で示される化合物１モ
ルに対して、一般式(V) で示される化合物0.5 〜２モル
使用する。

【００５４】塩基の量は一般式(VI)で示される化合物１
モルに対して、等モル以上使用すればよく通常１〜５モ
ル使用する。

【００５５】反応温度は60℃〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すれ
ばよい。

【００５６】製法A-3 一般式(VII) で示される化合物と一般式(VIII)で示され
る化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させるこ
とにより、目的とする一般式(II)で示される化合物を製
造することができる。

【００５７】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。

【００５８】使用される塩基としては、製法A-2 の説明
において例示したようなものがあげられる。

【００５９】本反応は一般式(VII) で示される化合物１
モルに対して、一般式(VIII)で示される化合物0.5 〜２
モル使用する。

【００６０】塩基の量は、一般式(VII) で示される化合
物１モルに対して、等モル以上使用すればよく、通常１
〜５モル使用する。

【００６１】反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すれ
ばよい。

【００６２】製法Ｂ 一般式(II)で示される化合物を不活性溶媒中で還元反応
させることにより、目的とする一般式(III) で示される
化合物を製造することができる。

【００６３】本反応は、ニトロ基をアミノ基に還元する
慣用の手段のいずれをも用いることができるが、錫、亜
鉛、鉄などの金属を用いて中性〜弱酸性で反応を行なう
のが好ましく、たとえば、亜鉛と塩化カルシウムあるい
は鉄と酢酸などの組合せを用いる方法があげられる。

【００６４】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえば水、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはこれらの有機溶媒と水の混合物な
どが好ましい。

【００６５】反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。

【００６６】製法Ｃ 一般式(III) で示される化合物と一般式(IX)で示される
化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、目的とする一般式(Ia)で示される化合物を製造
することができる。

【００６７】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。

【００６８】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンの
有機塩基が好ましい。

【００６９】本反応は一般式(III) で示される化合物１
モルに対して、一般式(IX)で示される化合物１〜1.5 モ
ル使用する。

【００７０】塩基の量は一般式(III) で示される化合物
に対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、冷却
下または室温で行われ、反応時間は数分〜10時間の範囲
から適宜選択すればよい。

【００７１】製法Ｄ 一般式(Ia)で示される化合物と一般式(X) で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(Ib)で示される化合物を製造す
ることができる。

【００７２】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。

【００７３】使用される塩基としては、たとえば水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドまたはナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属のアルコラートなどの無機塩基
が好ましい。

【００７４】本反応は一般式(Ia)で示される化合物１モ
ルに対して、一般式(X) で示される化合物１〜２モルを
使用する。

【００７５】塩基の量は一般式(Ia)で示される化合物１
モルに対して、１〜1.5 モル使用する。

【００７６】反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。

【００７７】上記の製法A-1 〜Ｄで製造される目的化合
物は、いずれも常法により、単離、精製すればよい。

【００７８】また、製法A-2 、A-3 、ＢおよびＣで製造
される目的化合物は、反応化合物の種類、反応条件また
は単離、精製の条件により、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩の形でえられる
ことがある。

【００７９】このようなばあい、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無
機塩基またはその水溶液を加え、脱ハロゲン化水素処理
し、目的とする遊離化合物を製造することができる。

【００８０】このようにしてえられる一般式(I) のピペ
リジン誘導体は、アレルギー反応による化学伝達物質の
遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を合わせ持つため、す
ぐれた抗アレルギー作用を有しており、アレルギー性の
喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸炎、春季カタル、アレルギー
性結膜炎などの各種アレルギー性疾患の予防および治療
にすぐれた効果を示す。

【００８１】また、一般式(I) のピペリジン誘導体は、
狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患の治療にも有効で
ある。

【００８２】本発明のピペリジン誘導体はそれ自体単独
あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤形にして用
いることができる。たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻
剤、点眼剤、軟膏剤、坐剤などの非経口剤に用いること
ができる。

【００８３】投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
のばあい成人１日当り、0.1 〜200mg の投与範囲で投与
するのが好適である。

【００８４】以下に実施例をあげて本発明の化合物およ
び製造法をさらに詳しく説明するが本発明はかかる実施
例のみに限定されるものではない。

【００８５】実施例１ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造

【００８６】

【化９】

【００８７】(a) ジフェニルメチルブロミド32.1ｇ、4-
ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジン28.0ｇおよびトリエチルアミン30.4ｇをメチ
ルイソブチルケトン270ml に溶解し、撹拌下、15時間加
熱還流した。冷後、反応液を水で洗浄し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール- クロロホルム（１：50）で溶
出して油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペリジン33.9ｇをえた。

【００８８】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
2.21(8H,m)、2.51(2H,t)、2.77(2H,m)、3.43(1H,m)、4.
15(2H,t)、5.52(1H,s)、6.95〜7.54(13H,m) 、7.81(1H,
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体20.0ｇ、亜鉛末58.0
ｇ、塩化カルシウム9.0 ｇ、エタノール600ml および水
160ml の混合物を撹拌下、２時間加熱還流した。濾過
後、濾液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない
有機層を水洗した。減圧下に溶媒を留去して4-ジフェニ
ルメトキシ-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］
ピペリジン16.1ｇをえた。

【００８９】融点：86〜88℃（n-ヘキサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜2.07(6H,m)、
2.13(2H,br t) 、2.50(2H,t)、2.77(2H,m)、3.44(1H,
m)、3.83(2H,br s) 、4.02(2H,t)、5.52(1H,s)、6.62〜
6.83(4H,m)、7.18〜7.42(10H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体2.5 ｇをピリジン25ml
に溶解し、室温下、メタンスルホニルクロリド0.83ｇを
滴下し、１時間撹拌した。反応液を氷水中へ注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、水洗後、酢酸エチルを留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール- クロロホルム（１：50）で溶出して標題化合物
2.1 ｇをえた。

【００９０】融点：106 〜107 ℃（エタノールから再結
晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.66〜1.82(2H,m)、
1.84〜2.04(4H,m)、2.17(2H,br t) 、2.48(2H,t)、2.76
(2H,m)、2.94(3H,s)、3.46(1H,m)、4.08(2H,t)、5.52(1
H,s)、6.89〜7.55(14H,m) 実施例２ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン塩酸塩の製造 実施例１(c) でえらえた4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-
（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン0.50ｇをエタノール20mlに溶解し、冷却撹拌
下、36％塩酸0.13mlを滴下した。減圧乾固し、残留物を
イソプロピルアルコールより再結晶して、標題化合物0.
43ｇをえた。

【００９１】融点：180 〜182 ℃ 実施例３ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンフマル酸塩の製
造 実施例１(c) でえられた4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-
（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン1.0 ｇをエタノール40mlに溶解し、ついでフマ
ル酸0.234 ｇを溶解した。減圧乾固し、残留物をイソプ
ロピルアルコールより再結晶して、標題化合物0.98ｇを
えた。

【００９２】融点：179.5 〜181 ℃ 実施例４ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-エタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造

【００９３】

【化１０】

【００９４】実施例１(b) でえられた4-ジフェニルメト
キシ-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンとエタンスルホニルクロリドを用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【００９５】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.32(3
H,t)、1.67〜1.82(2H,m)、1.83〜2.04(4H,m)、2.07〜2.
26(2H,m)、2.47(2H,t)、2.75(2H,m)、3.06(2H,q)、3.46
(1H,m)、4.08(2H,t)、5.52(1H,s)、6.88〜7.58(14H,m)
実施例５ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-［2-（2-チオフェン）ス
ルホニルアミノフェノキシ］プロピル］ピペリジンの製
造

【００９６】

【化１１】

【００９７】実施例１(b) でえられた4-ジフェニルメト
キシ-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンと2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて、実施
例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【００９８】融点：119 〜120 ℃（エタノールから再結
晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.68〜1.98(6H,m)、
2.26(2H,m)、2.43(2H,t)、2.76(2H,m)、3.48(1H,m)、3.
86(2H,t)、5.52(1H,s)、6.76〜7.63（17H,m) 実施例６ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-ベンゼンスルホニル
アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造

【００９９】

【化１２】

【０１００】実施例１(b) でえられた4-ジフェニルメト
キシ-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン1.0 ｇをピリジン25mlに溶解し、室温下、ベンゼン
スルホニルクロリド0.51ｇを滴下し、30分撹拌した。反
応液を氷水中へ注ぎ、クロロホルムで抽出し、水洗後、
クロロホルムを留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル- クロロホルム
（１：１）で溶出して標題化合物0.79ｇをえた。

【０１０１】融点：131 〜132 ℃¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.66〜1.98(6H,m)、
2.15(2H,br t) 、2.35(2H,t)、2.73(2H,m)、3.46(1H,
m)、3.78(2H,t)、5.53(1H,s)、6.70〜7.77(19H,m) 実施例７ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-トリフルオロメタン
スルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの
製造

【０１０２】

【化１３】

【０１０３】実施例１(b) でえられた4-ジフェニルメト
キシ-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン1.0 ｇおよびトリエチルアミン0.32ｇをジクロロメ
タン25mlに溶解し、 -78℃で無水トリフルオロメタンス
ルホン酸0.71ｇを滴下し、１時間撹拌した。反応液を水
で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をジクロロ
メタン- 酢酸エチルから再結晶して標題化合物0.98ｇを
えた。

【０１０４】融点：190 ℃以上¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.89〜2.20(6H,m)、
3.16(2H,m)、3.29(2H,t)、3.75(3H,br s) 、4.11(2H,
t)、5.42(1H,s)、6.78〜7.04(3H,m)、7.18〜7.38(10H,
m) 、7.57(1H,dd) 実施例８ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-N-メチル-N- メタン
スルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの
製造

【０１０５】

【化１４】

【０１０６】実施例１(c) でえられた4-ジフェニルメト
キシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）
プロピル］ピペリジン1.0 ｇをN,N-ジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（60％、in
oil）0.14ｇを加えて30分間撹拌した。ついで、ヨウ化
メチル0.40ｇを滴下し、室温下、１時間撹拌した。反応
液を氷水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出して標題化合物0.81ｇを
えた。

【０１０７】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.68〜
1.84(2H,m)、1.87〜2.09(4H,m)、2.20(2H,m)、2.53(2H,
t)、2.78(2H,m)、2.92(3H,s)、3.25(3H,s)、3.47(1H,
m)、4.08(2H,t)、5.52(1H,s)、6.91〜7.00(2H,m)、7.20
〜7.41(12H,m) 実施例９ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［2-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）エチル］ピペリジンの製造

【０１０８】

【化１５】

【０１０９】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［2-（2-ニトロフェノキシ）エチル］ピペリジ
ンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で油状の4-ジフ
ェニルメトキシ-1- ［2-（2-ニトロフェノキシ）エチ
ル］ピペリジンをえた。

【０１１０】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.80(2H,m)、1.83〜1.97(2H,m)、2.31(2H,m)、2.78〜2.
93(4H,m)、3.44(1H,m)、4.21(2H,t)、5.52(1H,s)、6.96
〜7.53(13H,m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［2-（2-
アミノフェノキシ）エチル］ピペリジンをえた。

【０１１１】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１１２】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.70〜
2.02(4H,m)、2.47(2H,m)、2.70〜2.92(4H,m)、3.15(3H,
s)、3.53(1H,m)、4.18(2H,t)、5.48(1H,s)、6.93〜7.05
(2H,m)、7.18〜7.44(12H,m) 実施例１０ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（3-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造

【０１１３】

【化１６】

【０１１４】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（3-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で油状の4-ジ
フェニルメトキシ-1- ［3-（3-ニトロフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。

【０１１５】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例１(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ
-1- ［3-（3-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
をえた。 (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１１６】融点：90〜95.5℃¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.90〜2.06(2H,m)、
2.16〜2.37(4H,m)、2.97(3H,s)、2.93〜3.21(6H,m)、3.
73(1H,m)、3.98(2H,t)、5.45(1H,s)、6.61(1H,d)、6.88
〜6.98(2H,m)、7.11〜7.39(11H,m) 実施例１１ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（4-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造

【０１１７】

【化１７】

【０１１８】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（4-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で油状の4-ジ
フェニルメトキシ-1- ［3-（4-ニトロフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。

【０１１９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.64〜
1.81(2H,m)、1.82〜2.04(4H,m)、2.15(2H,br t) 、2.48
(2H,t)、2.75(2H,m)、3.45(1H,m)、4.09(2H,t)、5.52(1
H,s)、6.93(2H,d)、7.19〜7.40(10H,m) 、8.17(2H,d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（4-
アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１２０】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
1.80(2H,m)、1.82〜1.98(4H,m)、2.13(2H,br t) 、2.46
(2H,t)、2.76(2H,m)、3.26〜3.50(3H,m)、3.91(2H,t)、
5.51(1H,s)、6.61(2H,d)、6.72(2H,d)、7.19〜7.40(10
H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１２１】融点：41〜43℃¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.70〜1.86(2H,m)、
1.88〜2.07(4H,m)、2.30(2H,m)、2.56(2H,t)、2.81(2H,
m)、2.92(3H,s)、3.49(1H,m)、3.97(2H,t)、5.51(1H,
s)、6.85(2H,d)、7.15〜7.43(12H,m) 実施例１２ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（5-フルオロ-2- メタン
スルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの
製造

【０１２２】

【化１８】

【０１２３】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（5-フルオロ-2- ニトロフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法
で油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（5-フルオロ-2
- ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１２４】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例１(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ
-1- ［3-（2-アミノ-5- フルオロフェノキシ］プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０１２５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１２６】融点：52〜56℃¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.64〜2.05(6H,m)、
2.17(2H,m)、2.48(2H,t)、2.75(2H,m)、2.85(3H,s)、3.
62(1H,m)、4.03(2H,t)、5.51(1H,s)、6.44〜6.53(2H,
m)、7.20〜7.41(11H,m) 実施例１３ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノ-3- メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製
造

【０１２７】

【化１９】

【０１２８】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（3-メチル-2- ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で
油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（3-メチル-2- ニ
トロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１２９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.72〜
1.88(2H,m)、1.95〜2.13(4H,m)、2.29(3H,s)、2.45(2H,
m)、2.63(2H,br t)、2.88(2H,m)、3.55(1H,m)、4.12(2
H,t)、5.49(1H,s)、6.79〜6.89(2H,m)、7.17〜7.37(11
H,m) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-
アミノ-3- メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンを
えた。

【０１３０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１３１】融点：131.5 〜132.5 ℃（ジクロロメタン
-n- ヘキサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.64〜1.80(2H,m)、
1.82〜2.01(4H,m)、2.16(2H,br t) 、2.40〜2.50(5H,
m)、2.73(2H,m)、2.94(3H,s)、3.46(1H,m)、4.07(2H,
t)、5.52(1H,s)、6.74〜6.91(2H,m)、7.10〜7.38(11H,
m) 実施例１４ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノ-4- メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製
造

【０１３２】

【化２０】

【０１３３】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（4-メチル-2- ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で
油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（4-メチル-2- ニ
トロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１３４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.82(2H,m)、1.86〜2.09(4H,m)、2.23(2H,m)、2.33(3H,
s)、2.57(2H,br t) 、2.81(2H,m)、3.47(1H,m)、4.13(2
H,t)、5.51(1H,s)、6.93〜7.65(13H,m) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-
アミノ-4- メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンを
えた。

【０１３５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１３６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.81(2H,m)、1.83〜2.01(4H,m)、2.16(2H,br t) 、2.29
(3H,s)、2.47(2H,t)、2.76(2H,m)、2.93(3H,s)、3.46(1
H,m)、4.04(2H,t)、5.52(1H,s)、6.76〜6.93(2H,m)、7.
12〜7.38(11H,m) 実施例１５ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノ-5- メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製
造

【０１３７】

【化２１】

【０１３８】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（5-メチル-2- ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で
油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（5-メチル-2- ニ
トロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１３９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.80〜
1.96(2H,m)、2.08〜2.33(4H,m)、2.40(3H,s)、2.75(2H,
m)、2.89(2H,br t)、3.02(2H,m)、3.65(1H,m)、4.19(2
H,t)、5.48(1H,s)、6.78〜6.89(2H,m)、7.20〜7.38(10
H,m) 、7.79(1H,d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-
アミノ-5- メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジンを
えた。

【０１４０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１４１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.81(2H,m)、1.83〜2.02(4H,m)、2.17(2H,br t) 、2.32
(3H,s)、2.47(2H,t)、2.76(2H,m)、2.90(3H,s)、3.46(1
H,m)、4.06(2H,t)、5.52(1H,s)、6.71〜6.79(2H,m)、7.
18〜7.40(11H,m) 実施例１６ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）-1- メチルプロピル］ピペリジンの製
造

【０１４２】

【化２２】

【０１４３】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［1-メチル-3- （2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で
油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［1-メチル-3- （2-ニ
トロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１４４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：0.96(3
H,d)、1.50〜2.02(6H,m)、2.12(1H,m)、2.35(1H,m)、2.
59〜2.80(2H,m)、2.81〜2.96(1H,m)、3.37(1H,m)、4.07
〜4.27(2H,m)、5.52(1H,s)、6.92〜7.53(13H,m) 、7.80
(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-
アミノフェノキシ）-1- メチルプロピル］ピペリジンを
えた。

【０１４５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１４６】融点：114 〜115.5 ℃（エタノールから再
結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：0.98(3H,d)、1.55〜
2.00(6H,m)、2.17(1H,br t) 、2.40(1H,br t) 、2.67(1
H,m)、2.72〜2.88(2H,m)、2.93(3H,s)、3.40(1H,m)、4.
00〜4.18(2H,m)、5.52(1H,s)、6.88〜7.54(14H,m) 実施例１７ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）-2- メチルプロピル］ピペリジンの製
造

【０１４７】

【化２３】

【０１４８】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［2-メチル-3- （2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で
油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［2-メチル-3- （2-ニ
トロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１４９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.04(3
H,d)、1.57〜1.77(2H,m)、1.79〜2.45(7H,m)、2.66(1H,
m)、2.78(1H,m)、3.40(1H,m)、3.85〜3.98(1H,m)、4.05
〜4.16(1H,m)、5.51(1H,s)、6.89〜7.52(13H,m) 、7.79
(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-
アミノフェノキシ）-2- メチルプロピル］ピペリジンを
えた。

【０１５０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１５１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.00(3
H,d)、1.60〜1.79(2H,m)、1.86(2H,m)、1.98〜2.41(5H,
m)、2.67(1H,m)、2.77(1H,m)、2.85(3H,s)、3.42(1H,
m)、3.76〜3.87(1H,m)、3.93〜4.05(1H,m)、5.50(1H,
s)、6.85〜7.52(14H,m) 実施例１８ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）-3- メチルプロピル］ピペリジンの製
造

【０１５２】

【化２４】

【０１５３】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-メチル-3- （2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で
油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-メチル-3- （2-ニ
トロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０１５４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.35(3
H,d)、1.57〜2.20(8H,m)、2.46(2H,m)、2.62〜2.82(2H,
m)、3.43(1H,m)、4.64(1H,m)、5.51(1H,s)、6.91〜7.50
(13H,m) 、7.75(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-
アミノフェノキシ）-3- メチルプロピル］ピペリジンを
えた。

【０１５５】(c) 上記(b) でえらえたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１５６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.30(3
H,d)、1.62〜1.81(2H,m)、1.82〜1.97(4H,m)、2.07〜2.
28(2H,m)、2.32〜2.55(2H,m)、2.75(2H,m)、2.94(3H,
s)、3.46(1H,m)、4.50(1H,m)、5.51(1H,s)、6.89〜7.53
(14H,m) 実施例１９ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）ブチル］ピペリジンの製造

【０１５７】

【化２５】

【０１５８】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキシ）ブチル］ピペリジ
ンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で油状の4-ジフ
ェニルメトキシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキシ）ブチ
ル］ピペリジンをえた。

【０１５９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.58〜
1.97(8H,m)、2.10(2H,br t) 、2.36(2H,t)、2.75(2H,
m)、3.43(1H,m)、4.11(2H,t)、5.52(1H,s)、6.93〜7.55
(13H,m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえらえたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-
アミノフェノキシ）ブチル］ピペリジンをえた。

【０１６０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１６１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.58〜
2.00(8H,m)、2.22(2H,m)、2.42(2H,br t) 、2.77(2H,
m)、2.95(3H,s)、3.47(1H,m)、4.05(2H,t)、5.51(1H,
s)、6.85〜7.55(14H,m) 実施例２０ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）−２（Ｅ）−ブテニル］ピペリジンの
製造

【０１６２】

【化２６】

【０１６３】（ａ） ４−ジフェニルメトキシピペリジ
ン2.67ｇ、1-クロロ-4- （2-ニトロフェノキシ）-2(E)-
ブテン2.96ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.
68ｇをジクロロメタン35mlに溶解し、室温下、48時間撹
拌した。反応液を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、エタノール- 酢酸エチル（１：５）で溶出して油状
の4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキ
シ）-2(E)-ブテニル］ピペリジン2.75ｇをえた。

【０１６４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.64〜
1.97(4H,m)、2.05〜2.25(2H,m)、2.64〜2.81(2H,m)、3.
01(2H,br d) 、3.45(1H,m)、4.66(2H,br d) 、5.51(1H,
s)、5.75〜6.00(2H,m)、6.94〜7.52(13H,m)、7.81(1H,
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-
アミノフェノキシ)-2(E)- ブテニル］ピペリジンをえ
た。

【０１６５】(c) 上記(b) でえらえたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１６６】¹Ｈ -ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.98(4H,m)、2.08〜2.29(2H,m)、2.73(2H,m)、2.94(3H,
s)、3.02(2H,br d)、3.47(1H,m)、4.57(2H,br d) 、5.5
1(1H,s)、5.74〜5.92(2H,m)、6.88〜7.58(14H,m) 実施例２１ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］ピペリジンの製造

【０１６７】

【化２７】

【０１６８】(a)4- ジフェニルメトキシピペリジンと1-
クロロ-4- （2-ニトロフェノキシ）-2(Z)-ブテンを用い
て、実施例20(a) と同様の方法で油状の4-ジフェニルメ
トキシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキシ）-2(Z)-ブテニ
ル］ピペリジンをえた。

【０１６９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.64〜
1.97(4H,m)、2.05〜2.25(2H,m)、2.64〜2.81(2H,m)、3.
06(2H,br d) 、3.45(1H,m)、4.75(2H,br d) 、5.51(1H,
s)、5.70〜5.87(2H,m)、6.94〜7.52(13H,m)、7.81(1H,
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-
アミノフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］ピペリジンをえ
た。

【０１７０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１７１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.98(4H,m)、2.08〜2.29(2H,m)、2.73(2H,m)、2.93(3H,
s)、3.04(2H,br d)、3.47(1H,m)、4.66(2H,br d) 、5.5
1(1H,s)、5.74〜5.92(2H,m)、6.88〜7.58(14H,m) 実施例２２ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）-2- ブチニル］ピペリジンの製造

【０１７２】

【化２８】

【０１７３】(a)4- ジフェニルメトキシピペリジン2.67
ｇ、1-クロロ-4- （2-ニトロフェノキシ）-2- ブチン2.
93ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.68ｇをジ
クロロメタン35mlに溶解し、室温下、20時間撹拌した。
反応液を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルで溶出して油状の4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-
（2-ニトロフェノキシ）-2- ブチニル］ピペリジン2.95
ｇをえた。

【０１７４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.62〜
1.94(4H,m)、2.21(2H,m)、2.70(2H,m)、3.29(2H,s)、3,
37(1H,m)、4.85(2H,s)、5.51(1H,s)、6.92〜7.44(13H,
m) 、7.77(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［4-（2-
ニトロフェノキシ）-2- ブチニル］ピペリジンをえた。

【０１７５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１７６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.95(4H,m)、2.10〜2.28(2H,m)、2.63〜2.76(2H,m)、2.
92(3H,s)、3.29(2H,s)、3.37(1H,m)、4.77(2H,s)、5.51
(1H,s)、6.75〜7.54(14H,m) 実施例２３ 4-ジフェニルメトキシ-1- ［5-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）ペンチル］ピペリジンの製造

【０１７７】

【化２９】

【０１７８】(a) ジフェニルメチルブロミドと4-ヒドロ
キシ-1- ［5-（2-ニトロフェノキシ）ペンチル］ピペリ
ジンを用いて、実施例１(a) と同様の方法で油状の4-ジ
フェニルメトキシ-1- ［5-（2-ニトロフェノキシ）ペン
チル］ピペリジンをえた。

【０１７９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.40〜
1.64(4H,m)、1.66〜1.99(6H,m)、2.18(2H,m)、2.36(2H,
br t) 、2.77(2H,m)、3.46(1H,m)、4.08(2H,t)、5.51(1
H,s)、6.94〜7.54(13H,m) 、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジフェニルメトキシ-1- ［5-（2-
アミノフェノキシ）ペンチル］ピペリジンをえた。

【０１８０】融点：80〜81℃（n-ヘキサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.39〜1.62(4H,m)、
1.65〜1.95(6H,m)、2.10(2H,m)、2.32(2H,t)、2.74(2H,
m)、3.43(1H,m)、3.77(2H,br s) 、3.97(2H,t)、5.52(1
H,s)、6.66〜6.82(4H,m)、7.19〜7.39(10H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１８１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.38〜
1.65(4H,m)、1.66〜1.98(6H,m)、2.17(2H,m)、2.35(2H,
t)、2.76(2H,m)、2.94(3H,s)、3.46(1H,m)、4.02(2H,
t)、5.51(1H,s)、6.84〜7.54(14H,m) 実施例２４ 4-［（2-クロロフェニル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造

【０１８２】

【化３０】

【０１８３】(a) 4-［（2-クロロフェニル）- フェニル
メトキシ］ピペリジン3.02ｇ、1-クロロ-3- （2-ニトロ
フェノキシ）プロパン2.59ｇおよびトリエチルアミン3.
04ｇをトルエン50mlに溶解し、撹拌下、15時間加熱還流
した。冷後、反応液を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノール- クロロホルム（１：50）で溶出し
て、油状の4-［（2-クロロフェニル）- フェニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン3.55ｇをえた。

【０１８４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.61〜
1.80(2H,m)、1.82〜2.25(6H,m)、2.52(2H,t)、2.69〜2.
84(2H,m)、3.43(1H,m)、4.15(2H,t)、5.98(1H,s)、6.94
〜7.63(12H,m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（2-クロロフェニル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０１８５】(c) 上記(b) でえらえたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１８６】¹Ｈ -ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.72〜
1.89(2H,m)、1.93〜2.15(4H,m)、2.42(2H,m)、2.64(2H,
br t) 、2.78〜2.92(2H,m)、2.96(3H,s)、3.52(1H,m)、
4.09(2H,t)、5.97(1H,s)、6.87〜7.60(13H,m) 実施例２５ 4-［（4-クロロフェニル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造

【０１８７】

【化３１】

【０１８８】(a) 4-［（4-クロロフェニル）- フェニル
メトキシ］ピペリジンと1-クロロ-3-（2-ニトロフェノ
キシ）プロパンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で
油状の4-［（4-クロロフェニル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン
をえた。

【０１８９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
1.77(2H,m)、1.86(2H,m)、1.98(2H,quint)、2.13(2H,br
t) 、2.51(2H,t)、2.76(2H,m)、3.41(1H,m)、4.15(2H,
t)、5.48(1H,s)、6.94〜7.53(12H,m) 、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（4-クロロフェニル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０１９０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１９１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
1.79(2H,m)、1.81〜2.02(4H,m)、2.16(2H,br t) 、2.47
(2H,t)、2.75(2H,m)、2.94(3H,s)、3.43(1H,m)、4.08(2
H,t)、5.48(1H,s)、6.89〜7.37(12H,m) 、7.52(1H,dd) 実施例２６ 4-［（2-メチルフェニル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造

【０１９２】

【化３２】

【０１９３】(a) 4-［（2-メチルフェニル）- フェニル
メトキシ］ピペリジンと1-クロロ-3-（2-ニトロフェノ
キシ）プロパンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で
油状の4-［（2-メチルフェニル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン
をえた。

【０１９４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.58〜
2.20(8H,m)、2.25(3H,s)、2.50(2H,t)、2.77(2H,m)、3.
41(1H,m)、4.15(2H,t)、5.69(1H,s)、6.93〜7.57(12H,
m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（2-メチルフェニル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０１９５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０１９６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.61〜
1.81(2H,m)、1.83〜2.02(4H,m)、2.04〜2.22(2H,m)、2.
25(3H,s)、2.48(2H,t)、2.77(2H,m)、2.94(3H,s)、3.44
(1H,m)、4.08(2H,t)、5.69(1H,s)、6.88〜7.55(13H,m)
、 実施例２７ 4-［（3-メチルフェニル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造

【０１９７】

【化３３】

【０１９８】(a) 4-［（3-メチルフェニル）- フェニル
メトキシ］ピペリジンと1-クロロ-3-（2-ニトロフェノ
キシ）プロパンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で
油状の4-［（3-メチルフェニル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン
をえた。

【０１９９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
1.80(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.17(2H,m)、2.32(3H,
s)、2.54(2H,t)、2.79(2H,m)、3.44(1H,m)、4.16(2H,
t)、5.48(1H,s)、6.95〜7.54(12H,m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（3-メチルフェニル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０２００】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２０１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.81(2H,m)、1.83〜2.03(4H,m)、2.16(2H,br t) 、2.32
(3H,s)、2.48(2H,t)、2.76(2H,m)、2.94(3H,s)、3.45(1
H,m)、4.08(2H,t)、5.48(1H,s)、6.90〜7.38(12H,m) 、
7.51(1H,d) 実施例２８ 4-［（4-メチルフェニル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造

【０２０２】

【化３４】

【０２０３】(a) 4-［（4-メチルフェニル）- フェニル
メトキシ］ピペリジンと1-クロロ-3-（2-ニトロフェノ
キシ）プロパンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で
油状の4-［（4-メチルフェニル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン
をえた。

【０２０４】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例１(b) と同様の方法で4-［（4-メチルフェニ
ル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０２０５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２０６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.64〜
1.79(2H,m)、1.80〜2.03(4H,m)、2.17(2H,br t) 、2.32
(3H,s)、2.48(2H,t)、2.76(2H,m)、2.94(3H,s)、3.45(1
H,m)、4.08(2H,t)、5.49(1H,s)、6.88〜7.54(13H,m) 実施例２９ 4-［（4-メトキシフェニル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造

【０２０７】

【化３５】

【０２０８】(a) 4-［（4-メトキシフェニル）- フェニ
ルメトキシ］ピペリジンと1-クロロ-3- （2-ニトロフェ
ノキシ）プロパンを用いて、実施例24(a) と同様の方法
で油状の4-［（4-メトキシフェニル）- フェニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。

【０２０９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.58〜
1.78(2H,m)、1.86(2H,m)、1.98(2H,quint)、2.12(2H,br
t) 、2.50(2H,t)、2.76(2H,m)、3.41(1H,m)、3.78(3H,
s)、4.15(2H,t)、5.48(1H,s)、6.80〜7.54(12H,m) 、7.
81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（4-メトキシフェニル）- フェ
ニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０２１０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２１１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
1.80(2H,m)、1.82〜2.03(4H,m)、2.16(2H,br t) 、2.48
(2H,t)、2.76(2H,m)、2.94(3H,s)、3.44(1H,m)、3.78(3
H,s)、4.08(2H,t)、5.48(1H,s)、6.79〜7.38(12H,m) 、
7.52(1H,d) 実施例３０ 4-ジ（4-フルオロフェニル）メトキシ-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造

【０２１２】

【化３６】

【０２１３】(a) ジ（4-フルオロフェニル）メチルクロ
リドと4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プ
ロピル］ピペリジンを用いて、実施例１(a) と同様の方
法で油状の4-ジ（4-フルオロフェニル）メトキシ-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえ
た。

【０２１４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.54〜
1.77(2H,m)、1.80〜1.94(2H,m)、1.99(2H,quint)、2.12
(2H,m)、2.52(2H,t)、2.75(2H,m)、3.38(1H,m)、4.15(2
H,t)、5.47(1H,s)、6.90〜7.14(6H,m)、7.20〜7.35(4H,
m)、7.50(1H,t)、7.82(1H,d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジ（4-フルオロフェニル）メトキ
シ-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジ
ンをえた。

【０２１５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２１６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.62〜
1.79(2H,m)、1.82〜2.03(4H,m)、2.16(2H,br t) 、2.48
(2H,t)、2.75(2H,m)、2.94(3H,s)、3.42(1H,m)、4.08(2
H,t)、5.47(1H,s)、6.89〜7.33(11H,m) 、7.52(1H,d) 実施例３１ 4-（シクロペンチル- フェニルメトキシ）-1- ［3-（2-
メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンの製造

【０２１７】

【化３７】

【０２１８】(a) シクロペンチル- フェニルメチルクロ
リド2.92ｇ、4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジン2.80ｇおよびN,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン1.94ｇをメチルイソブチルケトン35ml
に溶解し、撹拌下、72時間加熱還流した。冷後、反応液
を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン（１：１：１）で溶出して
油状の4-（シクロペンチル- フェニルメトキシ）-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン0.88
ｇをえた。

【０２１９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.00〜
1.72(11H,m) 、1.78〜2.20(6H,m)、2.50(2H,t)、2.60〜
2.80(2H,m)、3.19(1H,m)、4.05(1H,d)、4.15(2H,t)、6.
95〜7.56(8H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（シクロペンチル- フェニルメト
キシ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペ
リジンをえた。

【０２２０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２２１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.03〜
1.74(11H,m) 、1.78〜2.26(6H,m)、2.47(2H,t)、2.59〜
2.80(2H,m)、2.94(3H,s)、3.21(1H,m)、3.98〜4.13(3H,
m)、6.88〜7.37(8H,m)、7.51(1H,dd) 実施例３２ 4-（フェニル-2- ピリジルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造

【０２２２】

【化３８】

【０２２３】(a) フェニル-2- ピリジルメタノール6.74
ｇ、4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジン7.85ｇ、濃硫酸11.0ｇおよびトルエン
15mlの混合物を120 ℃で４時間撹拌した。冷後、反応液
を氷水中へ注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
にして、トルエンで抽出した。水洗後、減圧下にトルエ
ンを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン
（１：１：１）で溶出して油状の4-（フェニル-2- ピリ
ジルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジン3.67ｇをえた。

【０２２４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
2.05(6H,m)、2.14(2H,m)、2.51(2H,t)、2.75(2H,m)、3.
47(1H,m)、4.15(2H,t)、5.64(1H,s)、6.92〜7.87(12H,
m) 、8.51(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- ピリジルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。

【０２２５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体2.0 ｇお
よびピリジン1.1 ｇをジクロロメタン25mlに溶解し、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド0.66ｇを滴下し、１時
間撹拌した。反応液を氷水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗後、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、エタノール- ジク
ロロメタン（１：５）で溶出して標題化合物1.78ｇをえ
た。

【０２２６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.83(2H,m)、1.84〜2.03(4H,m)、2.17(2H,m)、2.49(2H,
t)、2.75(2H,m)、2.94(3H,s)、3.50(1H,m)、4.08(2H,
t)、5.64(1H,s)、6.88〜7.71(12H,m) 、8.51(1H,dd) 実施例３３ 4-［（4-クロロフェニル）-2- ピリジルメトキシ］-1-
［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造

【０２２７】

【化３９】

【０２２８】(a) （4-クロロフェニル）-2- ピリジルメ
タノールと4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンを用いて、実施例32(a) と同
様の方法で油状の4-［（4-クロロフェニル）-2- ピリジ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０２２９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
2.30(8H,m)、2.56(2H,m)、2.79(2H,m)、3.49(1H,m)、4.
15(2H,t)、5.59(1H,s)、6.95〜7.85(11H,m) 、8.51(1H,
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（4-クロロフェニル）-2- ピリ
ジルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０２３０】¹Ｈ- ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ値：1.60〜2.3
0(8H,m)、2.57(2H,t)、2.76(2H,m)、3.49(1H,m)、3.82
(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.78(1H,s)、6.50〜6.85(4H,
m)、7.30〜7.93(7H,m)、8.55(1H,dd) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例32
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２３１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
1.82(2H,m)、1.83〜2.03(4H,m)、2.17(2H,m)、2.48(2H,
t)、2.74(2H,m)、2.94(3H,s)、3.48(1H,m)、4.08(2H,
t)、5.60(1H,s)、6.89〜7.73(11H,m) 、8.51(1H,br d) 実施例３４ 4-（フェニル-3- ピリジルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造

【０２３２】

【化４０】

【０２３３】(a) 4-（フェニル-3- ピリジルメトキシ）
ピペリジンと1-クロロ-3- （2-ニトロフェノキシ）プロ
パンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で油状の4-
（フェニル-3- ピリジルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０２３４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
1.78(2H,m)、1.87(2H,m)、1.99(2H,quint)、2.15(2H,
m)、2.52(2H,t)、2.76(2H,m)、3.44(1H,m)、4.16(2H,
t)、5.55(1H,s)、6.90〜7.86(11H,m) 、8.49(1H,br d)
、8.60(1H,br s) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-3- ピリジルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。

【０２３５】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例32(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２３６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
2.07(6H,m)、2.10〜2.30(2H,m)、2.51(2H,br t) 、2.76
(2H,m)、2.95(3H,s)、3.48(1H,m)、4.09(2H,t)、5.55(1
H,s)、6.87〜7.67(11H,m) 、8.50(1H,br d) 、8.60(1H,
s) 実施例３５ 4-（フェニル-4- ピリジルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造

【０２３７】

【化４１】

【０２３８】(a) 4-（フェニル-4- ピリジルメトキシ）
ピペリジンと1-クロロ-3- （2-ニトロフェノキシ）プロ
パンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で油状の4-
（フェニル-4- ピリジルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０２３９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
2.08(6H,m)、2.15(2H,m)、2.53(2H,t)、2.76(2H,m)、3.
43(1H,m)、4.16(2H,t)、5.47(1H,s)、6.95〜7.56(10H,
m) 、7.81(1H,dd) 、8.53(2H,d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-4- ピリジルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。

【０２４０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例32(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２４１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
2.06(6H,m)、2.23(2H,m)、2.52(2H,br t) 、2.77(2H,
m)、2.95(3H,s)、3.47(1H,m)、4.09(2H,t)、5.47(1H,
s)、6.85〜7.55(11H,m) 、8.54(2H,d) 実施例３６ 4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造

【０２４２】

【化４２】

【０２４３】(a) フェニル-2- チエニルメチルクロリド
5.0 ｇ、4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジン8.1 ｇおよびトリエチルアミン7.
3 ｇをメチルイソブチルケトン50mlに溶解し、撹拌下、
３時間加熱還流した。冷後、反応液を水で洗浄し、減圧
下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロ
ロメタン（１：１：１）で溶出して4-（フェニル-2- チ
エニルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジン塩酸塩8.46ｇをえた。

【０２４４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.80〜
2.07(2H,m)、2.11〜2.44(4H,m)、2.80〜3.20(6H,m)、3.
77(1H,m)、4.25(2H,t)、5.68(1H,s)、6.72〜7.59(11H,
m) 、7.85(1H,dd) 上記でえれらた塩酸塩1.0 ｇを５％炭酸ナトリウム水溶
液20mlに懸濁し、酢酸エチル抽出を行ない、有機層を水
洗した。減圧下に溶媒を留去して、油状の4-（フェニル
-2- チエニルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジン0.83ｇをえた。

【０２４５】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.59〜
2.07(6H,m)、2.08〜2.30(2H,m)、2.54(2H,t)、2.78(2H,
m)、3.51(1H,m)、4.16(2H,t)、5.72(1H,s)、6.71〜7.55
(11H,m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- チエニルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。

【０２４６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.57〜
2.37(8H,m)、2.54(2H,t)、2.66〜2.88(2H,m)、3.52(1H,
m)3.81(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.72(1H,s)、6.59〜7.
47(12H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で反応を行い、えられた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
- エタノール- ジクロロメタン（５：１：３）で溶出し
て標題化合物をえた。

【０２４７】融点：102 〜104.5 ℃（酢酸エチル-n- ヘ
キサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜2.05(6H,m)、
2.11〜2.31(2H,m)、2.50(2H,t)、2.75(2H,m)、2.94(3H,
s)、3.52(1H,m)、4.09(2H,t)、5.72(1H,s)、6.72〜7.56
(12H,m) 上記でえられた標題化合物とフマル酸を用いて、実施例
３と同様の方法で標題化合物のフマル酸塩をえた。

【０２４８】融点：165 〜168 ℃（イソプロピルアルコ
ールから再結晶） 上記でえられた標題化合物とシュウ酸を用いて、実施例
３と同様の方法で標題化合物のシュウ酸塩をえた。

【０２４９】融点：186 〜189 ℃（メタノールから再結
晶） 実施例３７ 4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）-1- メチルプロピル］
ピペリジンの製造

【０２５０】

【化４３】

【０２５１】(a) フェニル-2- チエニルメチルクロリド
と4-ヒドロキシ-1- ［1-メチル-3- （2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同
様の方法で油状の4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）
-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）-1- メチルプロピル］
ピペリジンをえた。

【０２５２】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：0.98(3
H,d)、1.50〜2.07(6H,m)、2.07〜2.23(1H,m)、2.28〜2.
45(1H,m)、2.58〜2.97(3H,m)、3.43(1H,m)4.06〜4.28(2
H,m)、5.73(1H,s)、6.71〜7.55(11H,m) 、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- チエニルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）-1- メチルプロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０２５３】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.00(3
H,d)、1.55〜2.09(6H,m)、2.12〜2.28(1H,m)、2.30〜2.
46(1H,m)、2.63〜2.97(3H,m)、3.46(1H,m)3.82(2H,br
s) 、3.93〜4.18(2H,m)、5.73(1H,s)、6.62〜6.96(6H,
m)、7.20〜7.47(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２５４】融点：100 〜102.5 ℃¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.00(3H,d)、1.55〜
2.07(6H,m)、2.12〜2.28(1H,m)、2.34〜2.50(1H,m)、2.
61〜2.93(3H,m)、2.94(3H,s)、3.47(1H,m)、4.00〜4.20
(2H,m)、5.73(1H,s)、6.72〜7.57(12H,m) 実施例３８ 4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）-3- メチルプロピル］
ピペリジンの製造

【０２５５】

【化４４】

【０２５６】(a) フェニル-2- チエニルメチルクロリド
と4-ヒドロキシ-1- ［3-メチル-3- （2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同
様の方法で油状の4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）
-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）-3- メチルプロピル］
ピペリジンをえた。

【０２５７】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.35(3
H,d)、1.55〜2.29(8H,m)、2.44(2H,m)、2.60〜2.84(2H,
m)、3.48(1H,m)、4.63(1H,m)、5.72(1H,s)、6.72〜7.52
(11H,m) 、7.74(1H,d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- チエニルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）-3- メチルプロピ
ル］ピペリジンをえた。

【０２５８】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２５９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.31(3
H,d)、1.62〜2.04(6H,m)、2.23(2H,m)、2.34〜2.58(2H,
m)、2.75(2H,m)、2.95(3H,s)、3.52(1H,m)、4.50(1H,
m)、5.71(1H,s)、6.72〜7.55(12H,m) 実施例３９ 4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）-1- ［4-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）-2(E)-ブテニル］ピペ
リジンの製造

【０２６０】

【化４５】

【０２６１】(a) フェニル-2- チエニルメチルクロリド
2.09ｇ、4-ヒドロキシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキシ）
-2(E)-ブテニル］ピペリジン3.50ｇおよびN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン1.94ｇをメチルイソブチルケトン20
mlに溶解し、撹拌下、２時間加熱還流した。冷後、反応
液を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エタノール
- クロロホルム（１：50）で溶出して油状の4-（フェニ
ル-2- チエニルメトキシ）-1- ［4-（2-ニトロフェノキ
シ）-2(E)-ブテニル］ピペリジン3.06ｇをえた。

【０２６２】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.61〜
2.32(6H,m)、2.72(2H,m)、3.02(2H,d)、3.50(1H,m)、4.
67(2H,d)、5.71(1H,s)、5.75〜6.01(2H,m)、6.70〜7.54
(11H,m) 、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- チエニルメトキ
シ）-1- ［4-（2-アミノフェノキシ）-2(E)-ブテニル］
ピペリジンをえた。

【０２６３】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２６４】融点：114 〜117 ℃¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜2.00(4H,m)、
2.10〜2.30(2H,m)、2.73(2H,m)、2.94(3H,s)、3.03(2H,
d)、3.51(1H,m)、4.58(2H,d)、5.72(1H,s)、5.75〜5.97
(2H,m)、6.73〜7.58(12H,m) 実施例４０ 4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）-1- ［4-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］ピペ
リジンの製造

【０２６５】

【化４６】

【０２６６】(a) フェニル-2- チエニルメチルクロリド
と4-ヒドロキシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキシ）-2(Z)-
ブテニル］ピペリジンを用いて、実施例39(a) と同様の
方法で油状の4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）-1-
［4-（2-ニトロフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］ピペリジ
ンをえた。

【０２６７】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
2.00(4H,m)、2.05〜2.34(2H,m)、2.74(2H,m)、3.06(2H,
d)、3.52(1H,m)、4.76(2H,d)、5.72(1H,s)、5.73〜5.92
(2H,m)、6.70〜7.57(11H,m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- チエニルメトキ
シ）-1- ［4-（2-アミノフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］
ピペリジンをえた。

【０２６８】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２６９】融点：99〜103 ℃¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜2.03(4H,m)、
2.12〜2.37(2H,m)、2.73(2H,m)、2.93(3H,s)、3.05(2H,
d)、3.53(1H,m)、4.66(2H,d)、5.72(1H,s)、5.73〜5.93
(2H,m)、6.68〜7.62(12H,m) 実施例４１ 4-（フェニル-3- チエニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造

【０２７０】

【化４７】

【０２７１】(a) フェニル-3- チエニルメチルクロリド
と4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同様の方法で
4-（フェニル-3- チエニルメトキシ）-1- ［3-（2-ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペリジン塩酸塩をえた。

【０２７２】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.82〜
2.07(2H,m)、2.13〜2.48(4H,m)、2.83〜3.23(6H,m)、3.
74(1H,m)、4.25(2H,t)、5.53(1H,s)、6.90〜7.61(11H,
m) 、7.85(1H,dd) 上記でえられた塩酸塩を実施例36の(a) と同様に５％炭
酸ナトリウム水溶液にて処理して、油状の4-（フェニル
-3- チエニルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０２７３】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.62〜
2.10(6H,m)、2.22(2H,m)、2.56(2H,t)、2.80(2H,m)、3.
46(1H,m)、4.17(2H,t)、5.57(1H,s)、6.94〜7.56(11H,
m) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-（フェニル-3- チエニルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。

【０２７４】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物の塩酸塩を
えた。

【０２７５】融点：175.5 〜178 ℃（エタノール-n- ヘ
キサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.80〜2.55(6H,m)、
3.03(3H,s)、3.18(2H,m)、3.31(2H,t)、3.46(2H,m)、3.
81(1H,m)、4.13(2H,t)、5.49(1H,s)、6.81〜7.49(12H,
m) 、7.74(1H,br s) 上記でえられた塩酸塩を５％炭酸ナトリウム水溶液にて
処理して、標題化合物をえた。

【０２７６】融点：79.5〜82℃（ジクロロメタン-n- ヘ
キサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜2.05(6H,m)、
2.19(2H,m)、2.49(2H,t)、2.77(2H,m)、2.94(3H,s)、3.
46(1H,m)、4.08(2H,t)、5.57(1H,s)、6.89〜7.41(11H,
m) 、7.51(1H,dd) 実施例４２ 4-ジ（2-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホ
ニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造

【０２７７】

【化４８】

【０２７８】(a) ジ（2-チエニル）メチルクロリドと4-
ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同様の方法で油状
の4-ジ（2-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-ニトロフェ
ノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０２７９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.62〜
1.83(2H,m)、1.88(2H,m)、2.01(2H,quint)、2.22(2H,
m)、2.55(2H,t)、2.78(2H,m)、3.58(1H,m)、4.17(2H,
t)、5.98(1H,s)、6.83〜7.57(9H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジ（2-チエニル）メトキシ-1-
［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえ
た。

【０２８０】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.67〜
1.84(2H,m)、1.85〜2.09(4H,m)、2.28(2H,m)、2.56(2H,
t)、2.79(2H,m)、3.60(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2
H,t)、5.97(1H,s)、6.63〜7.00(8H,m)、7.28(2H,dd) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で反応を行い、えられた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
- エタノール- ジクロロメタン（５：１：３）で溶出し
て標題化合物をえた。

【０２８１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.68〜
2.10(6H,m)、2.32(2H,m)、2.55(2H,t)、2.78(2H,m)、2.
95(3H,s)、3.62(1H,m)、4.10(2H,t)、5.97(1H,s)、6.86
〜7.35(9H,m)、7.52(1H,dd) 実施例４３ 4-［（2-チエニル）-3- チエニルメトキシ］-1- ［3-
（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンの製造

【０２８２】

【化４９】

【０２８３】(a) （2-チエニル）-3- チエニルメチルク
ロリド4.29ｇ、4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペリジン6.72ｇおよびN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン3.88ｇを1,2-ジクロロエタン50mlに
溶解し、撹拌下、48時間加熱還流した。冷後、反応液を
水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル- エ
タノール- ジクロロメタン（１：１：１）で溶出して4-
［（2-チエニル）-3- チエニルメトキシ］-1- ［3-（2-
ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン塩酸塩5.51ｇ
をえた。

【０２８４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.96(2
H,m)、2.18〜2.48(4H,m)、2.97〜3.23(6H,m)、3.81(1H,
m)、4.26(2H,t)、5.78(1H,s)、6.82〜7.60(9H,m)、7.84
(1H,d) 上記でえられた塩酸塩を５％炭酸ナトリウム水溶液にて
処理して、油状の4-［（2-チエニル）-3- チエニルメト
キシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペ
リジンをえた。

【０２８５】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
1.80(2H,m)、1.81〜2.28(6H,m)、2.53(2H,t)、2.77(2H,
m)、3.51(1H,m)、4.16(2H,t)、5.81(1H,s)、6.83〜7.56
(9H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（2-チエニル）-3- チエニルメ
トキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンをえた。

【０２８６】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０２８７】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
2.16(6H,m)、2.20〜2.48(2H,m)、2.60(2H,m)、2.81(2H,
m)、2.97(3H,s)、3.59(1H,m)、4.11(2H,t)、5.80(1H,
s)、6.80〜7.33(9H,m)、7.51(1H,dd) 実施例４４ 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホ
ニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造

【０２８８】

【化５０】

【０２８９】(a) ジ（3-チエニル）メチルクロリドと4-
ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同様の方法で4-ジ
（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジン塩酸塩をえたのち、塩酸塩を
５％炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、油状の4-ジ（3-
チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プ
ロピル］ピペリジンをえた。

【０２９０】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.61〜
1.80(2H,m)、1.81〜1.97(2H,m)、2.02(2H,quint)、2.21
(2H,m)、2.56(2H,t)、2.79(2H,m)、3.46(1H,m)、4.17(2
H,t)、5.65(1H,s)、6.95〜7.57(9H,m)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) のニトロ体の塩酸塩を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1-
［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン塩酸
塩をえた。

【０２９１】融点：179.5 〜180 ℃（エタノール-n- ヘ
キサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.95(2H,br d) 、2.3
5〜2.55(4H,m)、3.09(2H,br t) 、3.28(2H,m)、3.48(2
H,br d) 、3.87(1H,m)、4.11(2H,t)、5.58(1H,s)、6.68
〜7.35(10H,m) 上記でえられた塩酸塩を５％炭酸ナトリウム水溶液にて
処理して、4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-ア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。

【０２９２】融点：80〜82℃（酢酸エチル-n- ヘキサン
から再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.77(2H,m)、1.87〜
2.18(4H,m)、2.37(2H,m)、2.64(2H,t)、2.84(2H,m)、3.
52(1H,m)、3.80(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.64(1H,s)、
6.62〜7.35(10H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物の塩酸塩をえた。

【０２９３】融点：188.5 〜190.5 ℃（エタノール-n-
ヘキサンから再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.84〜2.06(2H,m)、
2.15〜2.52(4H,m)、3.03(3H,s)、3.05〜3.38(6H,m)、3.
76(1H,m)、4.13(2H,t)、5.59(1H,s)、6.82〜7.51(10H,
m) 上記でえられた塩酸塩を５％炭酸ナトリウム水溶液にて
処理して、標題化合物をえた。

【０２９４】融点：92〜94℃（酢酸エチル-n- ヘキサン
から再結晶）¹ Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜1.80(2H,m)、
1.83〜2.07(4H,m)、2.22(2H,m)、2.51(2H,t)、2.77(2H,
m)、2.95(3H,s)、3.48(1H,m)、4.09(2H,t)、5.65(1H,
s)、6.90〜7.33(9H,m)、7.52(1H,dd) 上記でえられた標題化合物とフマル酸を用いて、実施例
３と同様の方法で標題化合物のフマル酸塩をえた。

【０２９５】融点：118.5 〜120.5 ℃（ジクロロメタン
- 酢酸エチルから再結晶） 上記でえられた標題化合物とシュウ酸を用いて、実施例
３と同様の方法で標題化合物のシュウ酸塩をえた。

【０２９６】融点：168.5 〜171 ℃（ジクロロメタン-
エタノールから再結晶） 実施例４５ 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホ
ニルアミノフェノキシ）-1- メチルプロピル］ピペリジ
ンの製造

【０２９７】

【化５１】

【０２９８】(a) ジ（3-チエニル）メチルクロリドと4-
ヒドロキシ-1- ［1-メチル-3- （2-ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同様の
方法で油状の4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［1-メチ
ル-3- （2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンを
えた。

【０２９９】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例１(b) と同様の方法で4-ジ（3-チエニル）メ
トキシ-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）-1- メチルプロ
ピル］ピペリジンをえた。

【０３００】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０３０１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.02(3
H,d)、1.56〜2.13(6H,m)、2.25(1H,m)、2.45(1H,br t)
、2.62〜2.98(3H,m)、2.95(3H,s)、3.44(1H,m)、4.00
〜4.21(2H,m)、5.65(1H,s)、6.89〜7.33(9H,m)7.51(1H,
dd) 実施例４６ 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［4-（2-メタンスルホ
ニルアミノフェノキシ）-2(E)-ブテニル］ピペリジンの
製造

【０３０２】

【化５２】

【０３０３】(a) ジ（3-チエニル）メチルクロリドと4-
ヒドロキシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキシ）-2(E)-ブテ
ニル］ピペリジンを用いて、実施例39(a) と同様の方法
で油状の4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［4-（2-ニト
ロフェノキシ）-2(E)-ブテニル］ピペリジンをえた。

【０３０４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.59〜
1.79(2H,m)、1.79〜1.96(2H,m)、2.14(2H,m)、2.72(2H,
m)、3.01(2H,d)、3.44(1H,m)、4.67(2H,d)、5.64(1H,
s)、5.74〜6.02(2H,m)、6.92〜7.57(9H,m)、7.82(1H,d
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1-
［4-（2-アミノフェノキシ）-2(E)-ブテニル］ピペリジ
ンをえた。

【０３０５】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.58〜
2.00(4H,m)、2.17(2H,m)、2.71(2H,m)、3.00(2H,d)、3.
46(1H,m)、4.52(2H,d)、5.63(1H,s)、5.72〜5.97(2H,
m)、6.72〜7.34(10H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０３０６】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
1.98(4H,m)、2.23(2H,m)、2.75(2H,m)、2.95(3H,s)、3.
06(2H,d)、3.48(1H,m)、4.58(2H,d)、5.64(1H,s)、5.74
〜5.99(2H,m)、6.83〜7.33(9H,m)、7.52(1H,dd) 実施例４７ 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［4-（2-メタンスルホ
ニルアミノフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］ピペリジンの
製造

【０３０７】

【化５３】

【０３０８】(a) ジ（3-チエニル）メチルクロリドと4-
ヒドロキシ-1- ［4-（2-ニトロフェノキシ）-2(Z)-ブテ
ニル］ピペリジンを用いて、実施例39(a) と同様の方法
で油状の4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［4-（2-ニト
ロフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］ピペリジンをえた。

【０３０９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
1.98(4H,m)、2.24(2H,m)、2.76(2H,m)、3.11(2H,br d)
、3.48(1H,m)、4.76(2H,d)、5.64(1H,s)、5.71〜5.93
(2H,m)、6.92〜7.57(9H,m)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1-
［4-（2-アミノフェノキシ）-2(Z)-ブテニル］ピペリジ
ンをえた。

【０３１０】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物の塩酸塩を
えた。

【０３１１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.73〜
1.93(2H,m)、2.09(2H,m)、2.64(2H,m)、2.89(2H,m)、2.
98(3H,s)、3.32(2H,d)、3.62(1H,m)、4.70(2H,d)、5.62
(1H,s)、5.82〜6.04(2H,m)、6.85〜7.34(9H,m)、7.51(1
H,dd) 上記でえられた塩酸塩を５％炭酸ナトリウム水溶液にて
処理して、標題化合物をえた。

【０３１２】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.65〜
1.82(2H,m)、1.83〜1.97(2H,m)、2.24(2H,m)、2.75(2H,
m)、2.94(3H,s)、3.08(2H,br d) 、3.49(1H,m)、4.66(2
H,d)、5.64(1H,s)、5.82(2H,m)、6.87〜7.33(9H,m)、7.
53(1H,dd) 実施例４８ 4-［（3-ピリジル）-2- チエニルメトキシ］-1- ［3-
（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンの製造

【０３１３】

【化５４】

【０３１４】(a) 4-［（3-ピリジル）-2- チエニルメト
キシ］ピペリジンと1-クロロ-3- （2-ニトロフェノキ
シ）プロパンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で油
状の4-［（3-ピリジル）-2- チエニルメトキシ］-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえ
た。

【０３１５】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.72(2
H,m)、1.82〜2.11(4H,m)、2.30(2H,m)、2.60(2H,t)、2.
78(2H,m)、3.51(1H,m)、4.17(2H,t)、5.78(1H,s)、6.77
〜7.34(6H,m)、7.50(1H,td) 、7.72(1H,br d) 、7.82(1
H,dd) 、8.55(1H,m)、8.61(1H,br s) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（3-ピリジル）-2- チエニルメ
トキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンをえた。

【０３１６】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例１(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０３１７】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.67〜
1.87(2H,m)、1.88〜2.10(4H,m)、2.34(2H,m)、2.57(2H,
t)、2.70〜2.89(2H,m)、2.96(3H,s)、3.58(1H,m)、4.09
(2H,t)、5.77(1H,s)、6.80〜7.34(7H,m)、7.51(1H,dd)
、7.73(1H,dt) 、8.55(1H,d)、8.65(1H,d) 実施例４９ 4-［（3-ピリジル）-3- チエニルメトキシ］-1- ［3-
（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンの製造

【０３１８】

【化５５】

【０３１９】(a) 4-［（3-ピリジル）-3- チエニルメト
キシ］ピペリジンと1-クロロ-3- （2-ニトロフェノキ
シ）プロパンを用いて、実施例24(a) と同様の方法で油
状の4-［（3-ピリジル）-3- チエニルメトキシ］-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえ
た。

【０３２０】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.72(2
H,m)、1.90(2H,m)、2.02(2H,quint)、2.22(2H,m)、2.56
(2H,t)、2.79(2H,m)、3.46(1H,m)、4.16(2H,t)、5.62(1
H,s)、6.93〜7.35(6H,m)、7.51(1H,td) 、7.68(1H,dt)
、7.81(1H,dd) 、8.52(1H,dd) 、8.61(1H,d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-［（3-ピリジル）-3- チエニルメ
トキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンをえた。

【０３２１】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.76(2
H,m)、1.84〜2.11(4H,m)、2.28(2H,m)、2.58(2H,t)、2.
80(2H,m)、3.49(1H,m)、4.03(2H,t)、5.61(1H,s)、6.63
〜6.83(4H,m)、6.97(1H,dd) 、7.14(1H,d)、7.22〜7.33
(2H,m)、7.67(1H,dt) 、8.53(1H,d)、8.61(1H,s) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０３２２】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.76(2
H,m)、1.85〜2.12(4H,m)、2.30(2H,m)、2.56(2H,t)、2.
79(2H,m)、2.96(3H,s)、3.50(1H,m)、4.09(2H,t)、5.61
(1H,s)、6.85〜7.35(7H,m)、7.51(1H,dd) 、7.66(1H,
d)、8.54(1H,br s) 、8.62(1H,br s) 実施例５０ 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-N-メチル-N-
メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンの製造

【０３２３】

【化５６】

【０３２４】実施例44(c) でえられた4-ジ（3-チエニ
ル）メトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェ
ノキシ）プロピル］ピペリジンとヨウ化メチルを用いて
実施例８と同様の方法で標題化合物をえた。

【０３２５】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.67〜
1.84(2H,m)、1.90〜2.15(4H,m)、2.37(2H,m)、2.65(2H,
t)、2.85(2H,m)、2.95(3H,s)、3.26(3H,s)、3.53(1H,
m)、4.09(2H,t)、5.64(1H,s)、6.91〜7.37(10H,m) 実施例５１ 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホ
ニルアミノ-4- メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジ
ンの製造

【０３２６】

【化５７】

【０３２７】(a) ジ（3-チエニル）メチルクロリドと4-
ヒドロキシ-1- ［3-（4-メチル-2- ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同様の
方法で油状の4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（4-
メチル-2- ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンを
えた。

【０３２８】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.60〜
1.77(2H,m)、1.79〜2.05(4H,m)、2.14(2H,m)、2.33(3H,
s)、2.51(2H,t)、2.76(2H,m)、3.44(1H,m)、4.12(2H,
t)、5.65(1H,s)、6.92〜7.34(8H,m)、7.62(1H,m) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1-
［3-（2-アミノ-4- メチルフェノキシ）プロピル］ピペ
リジンをえた。

【０３２９】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.61〜
1.80(2H,m)、1.81〜2.05(4H,m)、2.16(2H,m)、2.21(3H,
s)、2.51(2H,t)、2.77(2H,m)、3.46(1H,m)、3.77(2H,br
s) 、3.99(2H,t)、5.65(1H,s)、6.45〜6.57(2H,m)、6.
68(1H,d)、6.99〜7.32(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０３３０】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.63〜
1.79(2H,m)、1.81〜2.03(4H,m)、2.17(2H,m)、2.29(3H,
s)、2.48(2H,t)、2.75(2H,m)、2.94(3H,s)、3.46(1H,
m)、4.05(2H,t)、5.65(1H,s)、6.78〜7.36(9H,m) 実施例５２ 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-（2-メタンスルホ
ニルアミノフェノキシ）-2- メチルプロピル］ピペリジ
ンの製造

【０３３１】

【化５８】

【０３３２】(a) ジ（3-チエニル）メチルクロリドと4-
ヒドロキシ-1- ［2-メチル-3- （2-ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジンを用いて、実施例36(a) と同様の
方法で油状の4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［2-メチ
ル-3- （2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンを
えた。

【０３３３】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.06(3
H,d)、1.55〜1.75(2H,m)、1.77〜1.92(2H,m)、1.94〜2.
26(4H,m)、2.30〜2.46(1H,m)、2.67(1H,m)、2.80(1H,
m)、3.41(1H,m)、3.89〜3.99(1H,m)、4.08〜4.18(1H,
m)、5.65(1H,s)、6.92〜7.55(9H,m)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例１
(b) と同様の方法で4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1-
［3-（2-アミノフェノキシ）-2- メチルプロピル］ピペ
リジンをえた。

【０３３４】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.05(3
H,d)、1.55〜1.75(2H,m)、1.77〜1.92(2H,m)、1.98〜2.
24(4H,m)、2.31〜2.45(1H,m)、2.61〜2.83(2H,m)、3.43
(1H,m)、3.68〜3.91(3H,m)、3.92〜4.01(1H,m)、5.65(1
H,s)、6.64〜7.31(10H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例１
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。

【０３３５】¹Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ値：1.02(3
H,d)、1.59〜1.78(2H,m)、1.84(2H,m)、2.03〜2.28(4H,
m)、2.29〜2.43(1H,m)、2.67(1H,m)、2.78(1H,m)、2.94
(3H,s)、3.45(1H,m)、3.80〜3.90(1H,m)、3.99〜4.08(1
H,m)、5.65(1H,s)、6.90〜7.31(9H,m)、7.52(1H,dd) つぎに本発明のピペリジン誘導体がすぐれたヒスタミン
遊離抑制作用、抗ヒスタミン作用および狭心症や心筋梗
塞などの虚血性心疾患の治療作用を有することについて
試験例をあげて説明する。

【０３３６】試験例１（ヒスタミン遊離抑制試験） 抗ＤＮＰ- 卵白アルブミン血清で感作した体重450 ｇ前
後の雄性ハートレー系モルモットをチオペントバルビタ
ール麻酔下に放血致死させ、肺動脈よりタイロード液に
て肺を灌流した後、肺を摘出し肺切片を調製した。肺切
片100mg を１mlのタイロード液に浮遊させ、実施例化合
物をタイロード液に溶解または懸濁し、それを10μｌを
加えて37℃、10分間プレインキュベートしたのち、抗原
（ＤＮＰ- 卵白アルブミン）（最終濃度0.3 μｇ／ml）
を加えた。15分後氷浸して反応を停止し、遠心分離後上
清中のヒスタミン量をショアー(Shore) らの方法に従い
o-フタルアルデヒドによる蛍光定量法により測定した。

【０３３７】この結果から、阻害率を次式により算出
し、25％抑制濃度を求めた。

【０３３８】

【数１】

【０３３９】Ａ：本発明の化合物の存在下で抗原により
遊離されるヒスタミン量 Ｂ：自発的に遊離されるヒスタミン量 Ｃ：抗原により遊離されるヒスタミン量 その結果を表３に示す。

【０３４０】試験例２（抗ヒスタミン作用） 雄性ハートレー系モルモット（体重500 〜600 ｇ）を用
いた。常法により作成した摘出気管平滑筋標本を浴温37
℃で５％ＣＯ₂ を含む酸素を通気したタイロード液を満
たしたマグヌス管中に500mg の負荷をかけて懸垂し、ヒ
スタミンを累積的に作用して生じる気管平滑筋の収縮を
等張トランスデューサー（日本光電工業株式会社製）を
介してサーボコーダー（株式会社グラフテック製）に記
録した。効果の判定は被検化合物液添加５分後に前記と
同様にヒスタミンによる収縮を記録し、競合的拮抗作用
の強度をｐＡ₂ として求め表わした。

【０３４１】その結果を表３に示す。

【０３４２】

【表１６】

【０３４３】試験例１および２において、対照薬剤とし
て、ヒスタミン遊離抑制作用を有するアンレキサノック
ス、ヒスタミン遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を
有するオキサトミド、抗ヒスタミン作用を有する塩酸ジ
フェンヒドラミンを用い、比較した。

【０３４４】以上の結果より、本発明の化合物は、すぐ
れたヒスタミン遊離抑制作用ならびに抗ヒスタミン作用
を併せ有することが確認された。

【０３４５】試験例３ ９−10週齢の雄性std;Wistar系ラット（体重200 〜300
ｇ）から心臓を摘出し、８ml／分の流速でランゲンドル
フ装置にて灌流した。灌流液には11mMグルコースを含む
クレブス・ヘンゼライト・バイカーボネイト液（37℃、
ｐＨ7.4 ）を95％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ 混合ガスで酸素化し
て用いた。心臓は灌流圧100mmHg 、収縮力は２ｇ以上、
拍動数は200 〜300 ／min を用いた。30〜60分安定化さ
せた後、10％ＤＭＳＯに溶解させた薬液0.1ml （薬物濃
度0.1 、1.0 、10および100 μｇ／heart ）を加え心機
能（灌流圧、心拍数、収縮力）の変化をひずみ圧用プリ
アンプ（型名ＲＰ−５、日本光電工業株式会社製）を用
いて記録した。

【０３４６】この結果から、変化率を次式により算出し
た。

【０３４７】

【数２】

【０３４８】その結果を表４に示す。

【０３４９】

【表１７】

【０３５０】実施例における化合物は、塩酸ジルチアゼ
ムに比較し、収縮力や拍動数を変化させない用量におい
て灌流圧を低下させた。塩化ジルチアゼムが10μｇ／he
artにおいて著明な収縮力、拍動数の低下を示すのに対
し、実施例の化合物は10μｇ／heart では変化がなく安
全域が広いと考えられる。

【０３５１】以上の結果より、本発明の化合物は、狭心
症、心筋梗塞の予防ないし治療に有効であることがわか
る。

【０３５２】毒性試験例 実施例１、34、37、40、44の化合物のＬＤ₅₀はｄｄｙ系
マウス（雄性）、５週令（22〜27ｇ）において、経口投
与で500mg ／kg以上であった。

【０３５３】つぎに本発明の化合物の製剤例を示すが、
処方はこれに限定されるものではない。

【０３５４】製剤例１ 下記の処方にしたがって１錠当り有効成分10mgを含有す
る錠剤を調製した。

【０３５５】 製剤例２ 下記の処方にしたがって有効成分10mgを含有する100mg
の混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製し
た。

【０３５６】

【０３５７】

【発明の効果】前記のように本発明の一般式(I) で示さ
れる新規なピペリジン誘導体は、化学伝達物質遊離抑制
作用および抗ヒスタミン作用などを有したすぐれた抗ア
レルギー作用を示し、各種アレルギー性疾患に対して、
治療および予防効果を示す毒性の少ないすぐれた抗アレ
ルギー剤である。さらに、狭心症、心筋梗塞の予防ない
し治療にも有効な化合物である。

【０３５８】また一般式(II)および(III) で示される新
規ピペリジン誘導体は、一般式(I)で示される化合物の
中間体として有用であり、また狭心症や心筋梗塞などの
虚血性心疾患の治療にも有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１１ 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 6701−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 6701−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/12 211:00 9165−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/14 211:00 9165−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/14 211:00 9165−4Ｃ 213:00 6701−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (72)発明者 小山 俊浩 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 中村 勉 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 小川 勝 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 綿貫 充 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 岡本 平 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 堀 敏光 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(I) ： 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なり、(i) ハ
   ロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_{1 〜5} アルキル
   基またはＣ_{1 〜5} アルコキシ基で置換されていてもよい
   フェニル基、(ii)Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル基、(iii) ピ
   リジル基または(iv)チエニル基であり、Ｒ³ は、(i) 水
   素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii) Ｃ_{1 〜 4} アルキル基
   または(iv)Ｃ_{1 〜4} アルコキシ基であり、Ｒ⁴ は、(i)
   水素原子または(ii)Ｃ_{1 〜4} アルキル基であり、Ｒ
   ⁵ は、(i) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
   _{1 〜5} アルキル基、(ii)フェニル基または(iii) チエニ
   ル基であり、Ｚは、(i) Ｃ_{1 〜6} アルキレン基、(ii)Ｃ
   _{2 〜6} アルケニレン基または(iii) Ｃ_{3 〜6} アルキニレ
   ン基を表わす）で示されるピペリジン誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式(II)： 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なり、(i) ハ
   ロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_{1 〜5} アルキル
   基またはＣ_{1 〜5} アルコキシ基で置換されていてもよい
   フェニル基、(ii)Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル基、(iii) ピ
   リジル基または(iv)チエニル基であり、Ｒ³ は、(i) 水
   素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii) Ｃ_{1 〜 4} アルキル基
   または(iv)Ｃ_{1 〜4} アルコキシ基であり、Ｚは、(i) Ｃ
   _{1 〜6} アルキレン基、(ii)Ｃ_{2 〜6} アルケニレン基また
   は(iii) Ｃ_{3 〜6} アルキニレン基を表わす）で示される
   請求項１記載の一般式(I) で示されるピペリジン誘導体
   の中間体であるピペリジン誘導体。
3. 【請求項３】 一般式(III) ： 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なり、(i) ハ
   ロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_{1 〜5} アルキル
   基またはＣ_{1 〜5} アルコキシ基で置換されていてもよい
   フェニル基、(ii)Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル基、(iii) ピ
   リジル基または(iv)チエニル基であり、Ｒ³ は、(i) 水
   素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii) Ｃ_{1 〜4} アルキル基
   または(iv)Ｃ_{1 〜4} アルコキシ基であり、Ｚは、(i) Ｃ
   _{1 〜6} アルキレン基、(ii)Ｃ_{2 〜6} アルケニレン基また
   は(iii) Ｃ_{3 〜6} アルキニレン基を表わす）で示される
   請求項１記載の一般式(I) で示されるピペリジン誘導体
   の中間体であるピペリジン誘導体。
4. 【請求項４】 4-［（4-クロロフェニル）-2- ピリジル
   メトキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノ
   キシ）プロピル］ピペリジンである請求項１記載のピペ
   リジン誘導体、またはその薬理学的に許容されている
   塩。
5. 【請求項５】 4-（フェニル-2- チエニルメトキシ）-1
   - ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
   ル］ピペリジンである請求項１記載のピペリジン誘導体
   またはその薬理学的に許容されている塩。
6. 【請求項６】 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［3-
   （2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピ
   ペリジンである請求項１記載のピペリジン誘導体または
   その薬理学的に許容されている塩。
7. 【請求項７】 4-ジフェニルメトキシ-1- ［3-（2-メタ
   ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
   である請求項１記載のピペリジン誘導体またはその薬理
   学的に許容されている塩。
8. 【請求項８】 4-ジ（3-チエニル）メトキシ-1- ［4-
   （2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）-2(Z)-ブテニ
   ル］ピペリジンである請求項１記載のピペリジン誘導体
   またはその薬理学的に許容されている塩。
9. 【請求項９】 請求項１記載のピペリジン誘導体または
   その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗アレル
   ギー剤。
10. 【請求項１０】 請求項１記載のピペリジン誘導体また
    はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする虚血性
    心疾患治療剤。