KR20120116082A - 광학 활성 피페리딘 화합물의 신규 제조방법 - Google Patents

광학 활성 피페리딘 화합물의 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (R)-[4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올 화합물을 방향족 또는 지방족의 설포닐클로라이드(III)를 반응시켜서 O-지방족 또는 방향족 설포닐메탄올 화합물(IV)을 제조하고, 이 화합물을 구조식 (V)의 피페리딘 화합물과 반응시키면, 반응시에 (R) 체가 (S)체로 전환되어 구조식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.

Description

광학 활성 피페리딘 화합물의 신규 제조방법{A new improved preparation method of optically active piperidine compound}
본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산(일반명 : 베포타스틴)의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산(일반명 : 베포타스틴)의 제조를 위한 중간체 물질 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산(일반명 : 베포타스틴)의 안정한 신규 산부가염을 제공하는 것이다.
일본 특허공개평 2-25465호 공보에는 하기 화학식 II로 표시되는 피페리딘 화합물(II) 또는 그의 염은 종래의 항히스타민제의 경우에 종종 나타나는 중추 신경에 대한 자극 또는 억압이라는 이차적 효과가 최소한으로 억제된다는 특징을 가지고 있으며, 발진, 습진, 피부염 등의 알레르기성 피부 질환, 알레르기성 비염, 감기 등의 기도 염증에 의한 재채기, 콧물, 기침 및 기관지 천식의 치료, 및 처리용 의약품으로서 기대되고 있다.
Figure pat00001
화학식 II
식 중, A는 저급 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 페닐기 또는 저급 알킬 치환 페닐기를 나타낸다.
그러나 이 문헌에는 그 광학활성 화합물의 분할에 관하여서는 기재한 바 없다.
국제 공개번호 WO 1998/29409호에는 다음 구조식 이 피페리딘 화합물(II)을 S-에난티오머의 벤젠설폰산염 및 벤조산염이 더욱 우수한 효능을 가진 것으로 의약품으로 더욱 바람직하다고 기재하고 있다. 또한 다음 구조식 (IV)로 표시되는 신규의 중간화합물 및 이 중간화합물 (IV)에 다음 구조식 V로 표시되는 화합물을 반응시켜서 구조식(I)의 베포타스틴 및 이 베포타스틴의 벤조산 염 및 벤제설폰산염에 대하여 기재하고 있다.
화합물 (III)의 S-에난티오머의 광학적 분할은 상기 화합물 (III)에 통상의 광학 분할제, 예를 들면 N-메틸-D-글루카곤 등으로 광학분할 하거나, 또는 바람직한 광학 활성체로 효율적으로 제조하기 위해서는 중간체를 광학 분할하고, 이를 원료로서 제조된 화학식 I로 표시되는 S-에난티오머의 벤젠설폰산염을 개시하고 있다.
Figure pat00002
화학식 I
식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
베포스타틴의 제조를 위하여서는 광학활성인 중간화합물 IV에 화학식 V의 화합물을 반응시켜서 구조식 I의 베포타스틴 및 산부가염을 제조하고 있다.
Figure pat00003

상기의 구조식 IV의 광학활성 물질을 제조하기 위하여서는 다음의 구조식 III의 화합물을 광학 분할제를 사용하여 광학분할하여 제조하였다. 그러나 이러한 광학분할 방법으로 광학분할하면, 고가의 4-하이드록시피페리딘의 1/2의 양을 버려야 하는 문제점이 있고 따라서 그 제조코스트가 상승하는 문제점이 있다.
Figure pat00004

또한 상기 문헌에 의하면 구조식 I의 S-에난티오머의 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등은 흡습성이 있어서 안정성이 떨어져서 의약의 용도로 사용하기에는 부적합하며, 의약용도로서는 상기 화학식 I의 화합물의 벤젠설폰산염 및 벤조산이 결정이며 흡습성이 아닌 것으로 의약용으로 사용될 수 있다고 기재하고 있으며 이 화합물 I의 S-에난티오머의 벤젠설폰산 및 벤조산의 산부가염을 청구하고 있다. 그러나 이들 염도 안정성에 문제가 있었다.
따라서, (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 간단하며, 지금까지 사용되지 않고 폐기되어 왔던 (R)-[4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올 화합물을 사용하여 간단한 방법으로 베포타스틴을 제조하는 방법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 다음의 구조식 (II)로 표시되는 (R)-[4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올 화합물을 방향족 또는 지방족의 설포닐클로라이드(III)를 반응시켜서 O-지방족 또는 방향족 설포닐메탄올 화합물(IV)을 제조하고, 이 화합물을 구조식 (V)의 피페리딘 화합물과 반응시키면, 반응시에 (R) 체가 (S)체로 전환되어 구조식 (I)의 화합물을 제조할 수 있는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 그 화학적 반응식은 다음과 같다.
Figure pat00005

상기식에서 R1은 메틸, 에틸, 페닐 또는 톨릴기, R2는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 또는 -(CH2)n-COOR3이며, R3는 수소, 알칼리금속 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.
또한 구조식 I의 화합물은 가수분해시켜서 구조식 I'의 화합물을 제조할 수도 있다.
Figure pat00006

얻어진 구조식 I'의 화합물은 톨루익 산, 나프탈렌설폰산, 톨루엔 설폰산과 반응시켜서 그 비흡습성 염을 제조할 수 있다. 본 발명에서 나프탈렌 설폰산염은 1-나프탈렌설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 1,2-디나프탈렌설폰산염, 1,3-디나프탈렌설폰산염, 1,4-디나프탈렌설폰산염, 1,5-디나프탈렌설폰산염, 1,6-디나프탈렌설폰산염, 1,7-디나프탈렌설폰산염, 1,8-디나프탈렌설폰산염에서 선택된 나프탈렌설폰산염이다.
지금까지 폐기되어 왔던 (R)-[(4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올을 재활용하여 간단하고 저렴한 방법으로 구조식 I의 베포타스틴 및 그 산부가염을 제조할 수 있으며, 또한 본 발명의 발명으로 제조된 베포타스텐의 염은 흡습성이 없으며, 대단히 안정하다.
실시예 1
(R)-O-톨릴설포닐-[(4-클로로페닐 )-2-피리딜]메탄올의 제조
피리딘에 (R)-]4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올21.95g(0.1몰)을 용해시키고, 여기에 당량의 톨루엔설포닐클로라이드를 반응시키고, 워크압하여 (R)-O-톨릴설포닐-[(4-클로로페닐 )-2-피리딜]메탄올을 얻는다.
실시예 2
4-하이드록시피리딘을 피리딘중에 용해시키고, 당량의 포타슘을 가하여 천천히 교반한다. 수소의 발생이 끝난 다음, 여과하고, 여기에 실시예 1에서 얻어딘 (R)-O-톨릴설포닐-[(4-클로로페닐 )-2-피리딜]메탄올을 피리딘에 용해시킨 용액을 가하고 반응시킨다. 반응이 끝난 다음 워크압하여 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 얻는다.
실시예 3
(S)-4-[[4-(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸에스테르의 합성
피리딘에 에틸 4-(4-하이드록시피페리디닐)-부타노에이트 21.95g(0.1몰)을 용해시키고, 용해시키고, 여기에 당량의 칼륨급속을 가하고 환류하에 4시간 반응시킨다. 여기에 실시예에서 얻어진 (R)-O-톨릴설포닐-[(4-클로로페닐 )-2-피리딜]메탄올 0.1몰을 가하고 환류하에 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸 36.2g을 얻었다. (수율 90%, 광학순도 99.3%, e.e.).
1H NMR (CDCl3) : d 1.0-1.3 (3H), 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8
(4 H ) , 3. 5 ( 1 H), 4.0 ( 2 H) , 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H),
7.2 - 7.6 ( 4H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실사예 4
(S)-4-[ [4-(4-클로로페닐 )-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 합성
실시예 3에서 얻어진 (S)-4-[4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸에스터 36.2g(0.1몰)을 에탄올 220ml에 용해시킨 후 5N 수산화나트륨 용액 34.7ml를 하룻밤 방치한 다음, 당량의 5N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출된 염화나트륨을 여과하여 제거한 후 반응 혼합물을 감압농축하고 잔류물을 디클로로메탄 170ml에 용해시키고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과하고, 여액을 농축하여 호박색 시럽(33.6g)을 얻었다.
[a]D25 +3.4˚(c=5, MeOH).
1H NMR (CDCl3) : d 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 - 2.8 (4 H ),
3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H),
7.2 - 7.6 ( 4H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실시예 5
에틸 4-하이드록시피페리디닐 부티레이트 합성
4-하이드록시피페리딘 18g, 메틸이소부틸케톤 450ml, 에틸 4- 브로모 부티레이트 30ml, 탄산칼륨 49g, 촉매량의 요오드 칼륨을 가하고 가열한다. 24 시간 동안 환류한후 실온으로 냉각하고 냉수 100ml을 가한다. 초산 에틸 100ml로 추출하여 층 분리를 하여 망초로 건조한후 감압에 의해 용매를 제거하여 상기 목적화합물 을 유상으로 28.5g ( 74.5%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : d 1.2 (3H), 1.8-2.2 (4 H), 2.3 - 2.6 ( 6 H),
2.4 _ 2.8 ( 4 H ), 3. 4 ( 1 H), 4.0 ( 2 H)
실시예 6
(S)-베포타스틴 벤젠 설폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 260ml 에 가해 용해한후 벤젠설폰산2 수화물 2g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시감암에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 상기 목적 화합물 3.g 을 얻는다.
녹는점 : 159-163℃
1H NMR (CDCl3) : d 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8 (4 H ),
3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H),
7.2 - 7.6 ( 9H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실시예 7.
(S)-베포타스틴 나프탈렌 설폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 260ml 에 가해 용해한후 a-나프탈렌설폰산 1 수화물 3.7g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 4.7g 을 얻는다.
녹는점 : 238-242 ℃
1H NMR (CDCl3) : d 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8 (4 H ),
3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (6H),
7.2 - 7.6 ( 7H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실시예 8
(S)-베포타스틴 나프탈렌 - 1.5-디설폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 260ml 에 가해 용해한후 나프탈렌 1.5 -디설폰산 3.7g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.0g 을 얻는다.
녹는점 : 150-155 ℃
1H NMR (CDCl3) : d 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8
(4 H ) , 3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (6H),
7.2 - 7.6 ( 6H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),

Claims (2)

  1. 다음 구조식(II)의 (R)-[(4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올을 다음구조식 (II)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 다음 구조식(III)의 화합물을 구조식 (V)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pat00007

    상기식에서 R1은 메틸, 에틸, 페닐 또는 톨릴기, R2는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 또는 -(CH2)n-COOR3이며, R3는 수소, 알칼리금속 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.
  2. 구조식 (IV)의 화합물.
    Figure pat00008

    상기식에서 R1은 메틸, 에틸, 페닐 또는 톨릴기이다.


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