CN106146462A

CN106146462A - 4-[(s)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法

Info

Publication number: CN106146462A
Application number: CN201510161071.4A
Authority: CN
Inventors: 张波; 赵舟; 吴举斌; 邹长忠
Original assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date: 2015-04-07
Filing date: 2015-04-07
Publication date: 2016-11-23

Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法。该方法以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯。本发明提供的方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物原料易得，条件相对简单温和，合成方法稳定，收率高，该反应也不需要特殊的装置，仅需一步反应，操作简单，便于进行放大制备，适用于医药工业生产杂质标准品制备，对于控制产品的安全性、有效性和降低产品成本提升产品质量具有十分重要的意义。

Description

4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的新合成方法。

背景技术

苯磺贝他斯汀，其化学名称为(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸苯磺酸盐，分子式为C₂₁H₂₅ClN₂O₃·C₆H₆O₃S，其结构式如式Ⅰ所示，苯磺贝他斯汀是第二代非镇静性抗组胺类药物，是由宇部兴产研发和田边三菱制药株式会社共同开发，2000年首次在日本上市，商品名为Talion。苯磺贝他斯汀是组胺H₁受体拮抗剂，主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和皮肤疾病引起的瘙痒(湿疹，皮炎，痒疹，皮肤瘙痒症)适应症。2010年5月SFDA批准进口田边三菱制药株式会社生产的苯磺贝他斯汀片。

4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯(如式Ⅱ所示)是苯磺贝他斯汀的关键杂质。

杂质研究是控制药品质量的一个重要指标，对于药品的质量评价，药品本身的疗效及安全性均有重要影响，对于该杂质的研究属于非常有意义的工作。

作为4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的类似物的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯，其合成方法已有相关文献报导，如在文献EP335586，(1989)中报道了由(S)-2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶合成苯磺贝他斯汀的方法，其合成方法是利用式Ⅴ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶与式Ⅵ所示的4-溴丁酸乙酯在碳酸钾作用下经缩合、水解、成盐3步反应合成了苯磺贝他斯汀的消旋体；其中，式Ⅴ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶与式Ⅵ所示的4-溴丁酸乙酯经缩合得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯为合成苯磺贝他斯汀的关键中间体，反应式如下所示。

目前，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成仍未见相关文献报道。同时，由于4-溴丁酸异丙酯，制备方法复杂，成本较高，不易得，因此按照上述类似方法合成4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯变得不易实现；所以，开发其新的实用合成方法，简单快捷合成高纯度的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯，将是十分有医药工业价值的工作，对于产品质量控制和保证药品消费者的用药安全意义重大。

发明内容

为了解决上述问题，发明人在研究过程中预料不到的发现，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，能够合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯，该方法使用的原料易得，反应条件相对简单，操作相对简便，不需特殊的仪器装置，仅需一步反应，易于用于大规模生产，基于上述发现，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的在于提供一种4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的新合成方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯。

本发明所述的合成方法，式Ⅲ所示的起始原料可以是消旋体或单一构型的光学异构体；当采用消旋体为起始原料时，产物为消旋体(S与R异构体各50％)；当采用S-构型的光学异构体为起始原料时，产物为主要含有S-构型的光学异构体或消旋体；当采用R-构型的光学异构体为起始原料时，产物为主要含有R-构型的光学异构体或消旋体。另外，为了制备高光学纯度的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯，可以采用高光学纯度的(S)-构型的式Ⅵ的原料，然后再将所得产物通过精制提高光学纯度，得到合格产品。

优选的，上述的方法中，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在惰性有机溶剂介质中进行反应，所述的惰性有机溶剂可以选择任意的对原料具有可溶性的惰性有机溶剂，也可以是该类溶剂的混合物。

优选的，所述惰性有机溶剂为乙二酸二甲酯(DMA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

更优选的，所述惰性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲基亚砜(DMSO)。

本发明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，优选式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在催化剂的作用下进行反应，所述的催化剂为任意的能够改变式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物进行反应的反应速率的物质。

优选的，所述催化剂为碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾和氟化钾中的一种或多种，优选氟化钾。

本发明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，所述式Ⅲ与式Ⅳ所示的化合物的摩尔比为0.5-10，优选式Ⅲ与式Ⅳ所示的化合物的摩尔比为1.0-2.0。

本发明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，反应温度为0-100℃。

优选的，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，反应温度为20-30℃。

本发明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，当采用惰性有机溶剂介质反应时，所述惰性有机溶剂介质与式Ⅲ化合物质量之比大于1，且小于或等于30，优选的，所述惰性有机溶剂介质与式Ⅲ化合物质量之比3-6。

本发明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，当反应时添加催化剂，所述催化剂与与式Ⅲ化合物质量之比为0.1-10，优选的，所述催化剂与底物的质量比为1.0-2.0。

本发明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，一般反应5-6小时左右可以达到90％以上的转化率；所述反应结束后，除去惰性有机溶剂介质，经乙酸乙酯和/或水萃取，干燥，过滤，浓缩至无水得产品；如停止反应后减压蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相再用水萃取洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至断流得到产品。

本发明的有益效果在于：本发明提供的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的新合成方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物原料易得，不需经过特殊的合成步骤来制备，该方法所得产品可以是包括消旋体或单一构型的光学异构体；本发明提供的方法，条件相对简单温和，合成方法稳定，收率高，该反应也不需要特殊的装置，仅需一步反应，操作简单，便于进行放大制备。因此该方法十分适用于医药工业生产，对于控制产品的安全性、有效性和降低产品成本具有十分重要的意义。

附图说明

图1为实施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的HPLC含量测定结果；

图2为实施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的一级质谱分析结果；

图3为实施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的二级质谱分析结果。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

以下实施例中，所用到的相关仪器与检测条件如下：

高效液相色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C8，规格150×4.6mm，5μm；

HPLC分析的色谱条件：

检测波长：260nm；

流速：1.0ml/min；

柱温：30度；

进样量：20ul；

稀释剂：乙腈：水＝30：70；

流动相：乙腈-磷酸盐缓冲溶液(30:70)(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml使溶解，每700ml缓冲盐中加入戊烷磺酸钠1.0g，用磷酸调节pH至3.0)。

实施例1

在1L三口反应瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在搅拌条件下，加入60mL DMF，3.0g无水KF，7.1g碘代异丙烷，20℃反应5小时，

后处理：停止反应，减压蒸出DMF，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有机相再分别用100mL水萃取洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至断流得到10.5g，收率95％。

HPLC分析，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯含量：99.4％；(详见表1和附图1)。

质谱分析：ESI显示[M+1]＝431.3，与其理论分子量相符(见附图2及附图3，一级质谱和二级质谱)；

1H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ＝1.214(d,6H)，δ＝1.666-1.892(m,6H)，δ＝2.041-2.130(m,2H)，δ＝2.252-2.351(m,4H)，δ＝2.723-2.739(m,2H)，δ＝4.945-5.028(m,1H)，δ＝7.264(d,2H)，δ＝7.355(d,2H)，δ＝7.527(d,1H)， δ＝7.647-7.703(m,1H)，δ＝8.488-8.507(m,1H)。

表1 实施例1的HPLC含量测定结果

实施例2

在1L三口反应瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋体10g，然后在搅拌条件下，加入30mL DMSO，4.7g碘代异丙烷，分次加入3.0g无水KF，30℃反应6小时，

后处理：停止反应，减压蒸出DMF，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有机相用100mL水再萃取洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至断流得到10g，收率90％。

实施例3

在1L三口反应瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋体10g，然后在搅拌条件下，加入60mL DMA，1.5g无水KF，9.5g碘代异丙烷，30℃反应6小时

参照实施例1的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体7.8g，收率70％。

实施例4

在1L三口反应瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在搅拌条件下，加入40mL DMF，12.6g碳酸铯，5.7g碘代异丙烷，80℃反应6小时

参照实施例1的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体4.2g，收率38％。

实施例5

在1L三口反应瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋体10g，然后在搅拌条件下，加入50mL DMF，5.7g无水碳酸钾，5.2g碘代异丙烷，50℃反应6小时

参照实施例1的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体2.2g，收率20％。

实施例6

在1L三口反应瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在搅拌条件下，加入50mL DMF，2.9g氢氧化钾，9.5g碘代异丙烷，20℃反应6小时

参照实施例1的方法处理得到得到淡黄色粘稠液体10.1g，收率91％。

实施例7

在1L三口反应瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在搅拌条件下，加入10mL DMF和10mL DMSO，3.0g无水KF，7.1g碘代异丙烷，20℃反应5小时，

后处理：停止反应，减压蒸出DMF和DMSO，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有机相再分别用100mL水萃取洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至断流得到10.1g，收率91％。

实施例8

在1L三口反应瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在搅拌条件下，加入15mL DMA和15mL DMSO，2.9g氢氧化钾，7.1g碘代异丙烷，100℃反应5小时，

后处理：停止反应，减压蒸出DMA和DMSO，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有机相再分别用100mL水萃取洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至断流得到9.5g，收率87％。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯。

。

2.根据权利要求1所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在惰性有机溶剂介质中进行反应，所述惰性有机溶剂为乙二酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，所述惰性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。

4.根据权利要求1或2所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在催化剂的作用下进行反应，所述催化剂为碳酸铯、碳酸钾、氟化钾中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，所述式Ⅲ与式Ⅳ所示的化合物的摩尔比为0.5-10。

6.根据权利要求1所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，反应温度为0-100℃。

7.根据权利要求6所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应，反应温度为20-30℃。

8.根据权利要求2所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，所述惰性有机溶剂介质与式Ⅲ化合物质量之比大于1，且小于或等于30。

9.根据权利要求4所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，所述催化剂式Ⅲ化合物质量之比为0.1-10。

10.根据权利要求2所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法，其特征在于，所述反应结束后，除去惰性有机溶剂介质，经乙酸乙酯和/或水萃取，干燥，过滤，浓缩至无水得产品。