CN103360391A - 阿哌沙班新晶型及其制备方法 - Google Patents

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本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿哌沙班的新的晶型β，并公开了制备该晶体形式的方法，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。

Description

阿哌沙班新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿哌沙班新的晶体形式，并公开了制备该晶体形式的方法。
背景技术
阿哌沙班（Apixaban），其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，具有式I所示的化学结构，是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的新一代口服的选择性活化X因子抑制剂。在众多凝血因子Xa的抑制剂中，阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班（Razaxaban），主要适用于治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞在内的静脉血栓。2011年5月，阿哌沙班被批准在欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件；2012年12月美国FDA批准该药物用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。
Figure BDA00003626554000011
式I
目前报道的文献中，WO2003026652及其中国同族CN1578660A公开了阿哌沙班的化合物、其制备方法及其在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。专利文献US2009076069公开了阿哌沙班的多个氘代化合物；WO03049681、CN101967145A、CN102675314A相继公开了制备阿哌沙班的方法；US20060160841首先公开了阿哌沙班的非溶剂（non-solvate）晶型N-1和二水合物（dihydrate）晶型H2-2，并在专利文献WO2007001385及其中国同族CN101065379A公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特征峰位置、SSNMR（固体核磁共振）位移等晶体表征参数；WO2012168364则详细公开了阿哌沙班的晶型α及其表征；对于其他溶剂合物，US20070203178则公开了阿哌沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物的晶型DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2。
发明内容
发明人经过大量的试验研究，令人惊奇的发现了阿哌沙班新的晶体形式，本发明基于此发现而完成。
本发明提供一种阿哌沙班的晶型β，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.5±0.2°，11.0±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°处有特征峰；
进一步地，所述晶体β使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.5±0.2°，8.4±0.2°，11.0±0.2°，12.7±0.2°，13.9±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，16.8±0.2°，17.7±0.2°，18.8±0.2°，19.4±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°，24.9±0.2°处有特征峰；
更进一步地，所述晶型β，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.5±0.2°，8.4±0.2°，11.0±0.2°，12.7±0.2°，13.9±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，16.8±0.2°，17.7±0.2°，18.8±0.2°，19.4±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°，24.9±0.2°25.7±0.2°，26.7±0.2°，27.6±0.2°，28.0±0.2°，29.7±0.2°，30.9±0.2°，31.2±0.2°，36.5±0.2°处有特征峰。
在一个具体实施例中，所述晶型β，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如图1所示的图谱。
本发明所述的的阿哌沙班晶型β经差示扫描量热分析（DSC），检测结果显示在134-181℃和229-249℃范围内吸热峰；更具体地，所述的阿哌沙班晶型β的差示扫描量热分析（DSC）检测在162±2℃具有平缓的吸收峰，且在239±2℃处有尖锐的吸热峰；在一个实施例中，所述的阿哌沙班晶型β具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
本发明另一方面提供一种制备上述阿哌沙班晶型β的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将阿哌沙班加入到二甲基亚砜和其他溶剂的混合液中，加热溶解；
（2）将步骤（1）所得有机溶剂溶液降温至析晶温度，搅拌析晶；
（3）过滤，干燥，得阿哌沙班晶型β；
其中，所述其他溶剂包括C1-5的饱和直链或支链醇、酯、酮、醚及C4-6的环醚中的一种或多种溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或多种，更优选乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；二甲基亚砜与其他的体积比为1:0.1-10，优选1:0.5-2，更优选1:1-1.5；析晶温度为-5-20℃，优选0-10℃，更优选0-5℃；析晶时间为0.5-4h，优选1-2h；
上述步骤（1）中加热溶解的温度为能使固体溶解的温度，优选60℃至回流温度，更优选80-回流温度，最优选100℃至回流温度；在一个实施例中加热溶解的温度为回流温度。
本发明再一方面提供本发明所述阿哌沙班晶型β在制备高纯度阿哌沙班中的用途，该用途可以通过如下方法实现：将5g阿哌沙班晶型β加热溶于50ml甲醇-乙醇溶液(V甲醇：V乙醇=1:1)，降温析晶，干燥，得到高纯度的阿哌沙班；其中，所述“高纯度”是指其HPLC纯度在99.9以上。
本发明提供的阿哌沙班晶型β具有较高的纯度和较好的收率，其纯度在99.3%以上，且其方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此适合工业化生产。
本发明中，阿哌沙班粗品参照专利文献CN1639147A公开的方法制备得到；在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰中，“±0.2°”表示特征峰位置所允许的合理测量误差范围。
附图说明
图1阿哌沙班晶型β的粉末X-射线衍射图谱；
图2阿哌沙班晶型β的DSC图谱；
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都本领域的常规试剂和常规的操作方法。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的，实施例所用阿哌沙班粗品为制备例1制备得到或与其相同的方法制备得到。
本发明所用的检查仪器：
（1）X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°（2θ），扫描速度4°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
（2）TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
制备例1：阿哌沙班的制备
（a）1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：
Figure BDA00003626554000041
在0-5℃及氮气保护条件下，将100g3-吗啉-4-基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮、86.2g氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯和56.7g三乙胺加入到1000ml甲苯中，60-80℃下搅拌反应3h，反应结束后，降温至室温，减压蒸出甲苯得到浓缩物，将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，纯化水洗涤3次，所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，向所得的乙酸乙酯溶液中加入使用4.0mol/L的盐酸调节所得乙酸乙酯滤液的pH在3-4之间，然后室温下搅拌2h，抽滤，即得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯，收率60%，HPLC纯度95%。
（b）阿哌沙班粗品的制备
Figure BDA00003626554000042
在室温下，将80g1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯和368g甲酰胺加入到400ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后滴加40g甲醇钠的甲醇溶液（400ml），维持反应体系在0-5℃反应30分钟，然后维持在40-50℃下反应，HPLC检测至反应结束，然后向反应体系中加入适量纯化水，抽滤，所得滤饼真空干燥即得阿哌沙班60.19g，收率80%，HPLC纯度98%。
实施例1
将5.0g阿哌沙班粗品加入到50ml二甲基亚砜和50ml丙酮中，加热溶解，降温至-5℃析晶2h，抽滤，60℃真空干燥，得到4.1g白色阿哌沙班晶型β，收率约82%，HLPC纯度99.8%；经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图1所示，其DSC图谱如图2所示。
实施例2
将5.0g阿哌沙班粗品加入到60ml二甲基亚砜和75ml丙酮中，加热至溶解，降温至0-5℃析晶1h，抽滤，40℃真空干燥，得3.6g白色阿哌沙班晶型β，收率72%，HLPC纯度99.6%；经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例3
将5.0g阿哌沙班粗品加入到50ml二甲基亚砜和50ml丙酮及25ml乙醇的混合溶剂中，加热溶解，降温至5℃析晶2h，抽滤，60℃真空干燥，得3.8g白色阿哌沙班晶型β，收率76%，HLPC纯度99.7%；经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例4
将5.0g阿哌沙班粗品加入到50ml二甲基亚砜和25ml乙醇中，加热至回流溶解，降温至0℃析晶1.5h，抽滤，60℃真空干燥，得3.8g白色阿哌沙班晶型β，收率76%，HLPC纯度99.8%；经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例5
将5.0g阿哌沙班粗品加入到25ml二甲基亚砜和50ml乙酸乙酯中，加热溶解，降温至15℃析晶1h，抽滤，60℃真空干燥，得3.4g白色阿哌沙班晶型β，收率68%，HLPC纯度99.6%；经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例6
将5.0g阿哌沙班粗品加入到50ml二甲基亚砜和40ml四氢呋喃中，加热溶解，降温至5-10℃析晶0.5h，抽滤，60℃真空干燥，得3.1g白色阿哌沙班晶型β，收率62%，HLPC纯度99.8%；经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例7
将1kg阿哌沙班粗品加入到8L二甲基亚砜和10L丙酮中，加热至回流溶解，降温至0-5℃析晶1h，抽滤，60℃真空干燥，得0.843kg白色阿哌沙班晶型β，收率84.3%，HLPC纯度99.7%；经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例8
将实施例2制备得到的5g阿哌沙班晶型β加热溶于50ml甲醇-乙醇溶液(V甲醇：V乙醇=1:1)，降温析晶，过滤、干燥，得到阿哌沙班，HLPC纯度为99.9%。实施例9
将实施例2制备得到的5g阿哌沙班晶型β加热溶于60ml甲醇-乙醇溶液(V甲醇：V乙醇=1:1)，自然降温析晶，过滤、干燥，得到阿哌沙班，HLPC纯度为100.0%。
稳定性试验：
为考察阿哌沙班晶型β的稳定，对其在不同条件的稳定性进行考察，试验结果见表1；
取实施例1、实施例2制备的阿哌沙班晶型β各一份，放置在40℃/75%R.H.条件下30天，考察其稳定性，结果见表1。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法；晶型的检测同实施例的方法。
表1阿哌沙班晶型β的稳定性试验
Figure BDA00003626554000061
Figure BDA00003626554000071
以上数据表明，本发明得到阿哌沙班晶型β在通常条件下其纯度和晶型均具有良好的稳定性。

Claims (10)

1.一种新的阿哌沙班晶型β，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.5±0.2°，11.0±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班晶型β，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.5±0.2°，8.4±0.2°，11.0±0.2°，12.7±0.2°，13.9±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，16.8±0.2°，17.7±0.2°，18.8±0.2°，19.4±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°，24.9±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班晶型β，其特征在于，阿哌沙班晶型β，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.5±0.2°，8.4±0.2°，11.0±0.2°，12.7±0.2°，13.9±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，16.8±0.2°，17.7±0.2°，18.8±0.2°，19.4±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°，24.9±0.2°25.7±0.2°，26.7±0.2°，27.6±0.2°，28.0±0.2°，29.7±0.2°，30.9±0.2°，31.2±0.2°，36.5±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求1-3任一项所述的阿哌沙班晶型β，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如图1所示的图谱。
5.根据权利要求1-3任一项所述的阿哌沙班晶型β，其特征在于，所述阿哌沙班晶型β的差示扫描量热分析（DSC）检测结果显示在134-181℃和229-249℃范围内吸热峰；优选地，所述阿哌沙班晶型β的差示扫描量热分析（DSC）检测在162±2℃具有平缓的吸收峰，且在239±2℃处有尖锐的吸热峰；在一个实施例中，所述阿哌沙班晶型β具有如图2所示的差示扫描量热分析（DSC）图谱。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述阿哌沙班晶型β的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将阿哌沙班加入到二甲基亚砜和其他溶剂的混合液中，加热溶解；
（2）将步骤（1）所得有机溶剂溶液降温至析晶温度，搅拌析晶；
（3）过滤，干燥，得晶体形式的阿哌沙班晶型β。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述其他溶剂选自C1-5的饱和直链或支链醇、酯、酮、醚及C4-6的环醚中的一种或多种；优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或多种；更优选乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，二甲基亚砜与其他的体积比为1:0.1-10，优选1:0.5-2，更优选1:1-1.5。
9.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特在在于，所述析晶温度为-5-20℃，优选0-10℃，更优选0-5℃；析晶时间为0.5-10h，优选1-2h。
10.权利要求1-5所述阿哌沙班晶型β在制备高纯度阿哌沙班的用途，所述“高纯度”是指HPLC纯度在99.9%以上。
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