CN104356132A - 阿哌沙班重结晶的方法 - Google Patents

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姚胜宇
张智红
陈荣
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JIANGSU BAOZONG BAODA PHARMACEUTICAL CO Ltd
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JIANGSU BAOZONG BAODA PHARMACEUTICAL CO Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种阿哌沙班重结晶的方法。其特征在于包括以下步骤：将阿哌沙班粗品加入DMF中，加热至完全溶解后，加入活性炭，保温脱色0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水，滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤烘干得产品阿哌沙班；所述的DMF为阿哌沙班的重量比的4~6倍；水的用量为0.5~1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。

Description

阿哌沙班重结晶的方法
技术领域
本发明涉及一种阿哌沙班重结晶的方法。
背景技术
阿哌沙班（Apixaban ,ELIQUIS)是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。Eliquis能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过髋部或膝部置换手术患者的血栓预防。
欧洲药品监管局已经批准阿哌沙班在欧洲上市，现阶段，在美国市场上还看不到新药血管稀释剂eliquis的身影，辉瑞和百时美施贵宝计划今年晚些时候向FDA提交上市申请，他们正争取将该药用于预防中风，主要用于有心脏病的患者。但审批被FDA推迟了3个月，FDA将在今年6月28日对该药物进行裁决，2012年12月FDA批准了该药在美国上市。
    现有的的重结晶方法：将阿哌沙班粗品 加入DMF和水的混合液中，加热完全溶解后，加活性炭 脱色 ，再过滤，母液自然降温 结晶，得产品阿哌沙班。 
现有方法的缺点，在活性炭脱色后过滤的过程中容易有产品析出负在活性炭上，致使后面的产品收率偏低，现有方法产品收率 在60%~65%之间。
发明内容
本专利的发明目的是：提供一种阿哌沙班重结晶的方法，以提高产品的收率，降低产品的单位成本，使产品的收率控制在73%~80%之间。
为完成上述发明目的，本发明是这样实现的：一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于包括以下步骤：将阿哌沙班粗品加入DMF中，加热至完全溶解后，加入活性炭，保温脱色 0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水，滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤 烘干 得产品阿哌沙班；所述的DMF 为阿哌沙班的重量比的4~6倍；水的用量为0.5~1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
    对上述技术方案作进一步的改进，所述的溶解温度为80度左右。所述的洗涤液为乙酸乙酯。所述的DMF 为阿哌沙班的重量比的5倍。
所述加入活性炭的重量为阿哌沙班粗品重量的0.1倍。所述母液中加滴水的用量为阿哌沙班粗品重量的1倍。
采用上述技术方案的优点是提搞产出品率，将原来的60%，提高至80%；从而大大提高了产出率。
具体实施方式
将阿哌沙班粗品加入DMF中 ，其中 DMF 为阿哌沙班的重量比的4~6倍重量比，优选5倍重量比；加热至完全溶解后，该处所指的溶解温度为80度左右；加入活性炭；活性炭的加入量为阿哌沙班粗品重量的0.1倍；保温脱色 0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水；此处的水的用量为0.5~1.5倍阿哌沙班粗品的重量比，优选1倍重量比；滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤 烘干 得产品阿哌沙班，所述的洗涤液 为乙酸乙酯。 
实施例1
在250ml的四口烧瓶中加入20g阿哌沙班粗品，80gDMF,加热至完全溶解后再加入2g活性炭，保温脱色0.5小时，脱色完毕后，趁热过滤，过滤完，保温，向母液中滴加10g水，，滴加完毕后，保温30分钟，自然降温至常温，析出产品， 再过滤洗涤，烘干得产品阿哌沙班14.8g ，收率为74% 。
实施例2
  在250ml的四口烧瓶中加入20g阿哌沙班粗品，100gDMF,加热至完全溶解后再加入2g活性炭，保温脱色0.5小时，脱色完毕后，趁热过滤，过滤完，保温，向母液中滴加20g水，，滴加完毕后，保温30分钟，自然降温至常温，析出产品， 再过滤洗涤，烘干得产品阿哌沙班15g ，收率为75% ，当滴加完毕后，保温25-26分钟，时率可至80%。
实施例3
在250ml的四口烧瓶中加入20g阿哌沙班粗品，120gDMF,加热至完全溶解后再加入2g活性炭，保温脱色0.5小时，脱色完毕后，趁热过滤，过滤完，保温，向母液中滴加25g水，，滴加完毕后，保温30分钟，自然降温至常温，析出产品， 再过滤洗涤，烘干得产品阿哌沙班14.8g ，收率为74% 。

Claims (6)

1.一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于包括以下步骤：将阿哌沙班粗品加入DMF中，加热至完全溶解后，加入活性炭，保温脱色 0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水，滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤 烘干 得产品阿哌沙班；所述的DMF 为阿哌沙班的重量比的4~6倍；水的用量为0.5~1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于：所述的溶解温度为80度左右。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于：所述的洗涤液为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于：所述的DMF 为阿哌沙班的重量比的5倍。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于：所述加入活性炭的重量为阿哌沙班粗品重量的0.1倍。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于：所述母液中加滴水的用量为阿哌沙班粗品重量的1倍。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108864090A (zh) * 2018-08-03 2018-11-23 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种阿哌沙班n-1晶体的制备方法

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US20070203178A1 (en) * 2004-09-28 2007-08-30 Malley Mary F Crystalline solvates of apixaban
CN103360391A (zh) * 2013-08-06 2013-10-23 齐鲁制药有限公司 阿哌沙班新晶型及其制备方法

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